ボセンタン

🧠 全体像：ボセンタン bosentan ボセンタン（bosentan） bosentan（ボセンタン） はB7の「その他の血管拡張薬 vasodilator血管拡張薬（vasodilator） vasodilator（血管拡張薬）」に属する薬の中でエンドセリン受容体拮抗薬endothelin receptor antagonistsエンドセリン受容体拮抗薬（endothelin receptor antagonists）endothelin receptor antagonists（エンドセリン受容体拮抗薬）を代表する薬であり、PDE5阻害薬PDE5 inhibitorsPDE5阻害薬（PDE5 inhibitors）PDE5 inhibitors（PDE5阻害薬）・直接動脈拡張薬direct arteriolar vasodilators 直接動脈拡張薬（direct arteriolar vasodilators）direct arteriolar vasodilators（直接動脈拡張薬） とは違って血管収縮だけでなく血管リモデリング vascular remodeling 血管リモデリング（vascular remodeling） vascular remodeling（血管リモデリング） （平滑筋増殖smooth muscle proliferation平滑筋増殖（smooth muscle proliferation）smooth muscle proliferation（平滑筋増殖））そのものを抑えるという機序上の強みを持つ。その代償として用量依存性Dose-related 用量依存性（Dose-related）Dose-related（用量依存性） の肝毒性と催奇形性という重い安全性上の制約 Limitations 制約（Limitations） Limitations（制約） を抱え、開始前・投与中の毎月の肝機能検査が必須になる。

薬効群の中での位置づけ

B7の「その他の血管拡張薬 vasodilator血管拡張薬（vasodilator） vasodilator（血管拡張薬）」は機序が三系統に分かれる。ボセンタンbosentan ボセンタン（bosentan）bosentan（ボセンタン） はそのうちのエンドセリン受容体拮抗薬 endothelin receptor antagonists エンドセリン受容体拮抗薬（endothelin receptor antagonists） endothelin receptor antagonists（エンドセリン受容体拮抗薬） にあたる。

⭐ PAH治療は作用点 target 作用点（target） target（作用点） の異なる薬を組み合わせるのが基本戦略。 エンドセリン受容体拮抗薬endothelin receptor antagonists エンドセリン受容体拮抗薬（endothelin receptor antagonists）endothelin receptor antagonists（エンドセリン受容体拮抗薬） とPDE5阻害薬 PDE5 inhibitors PDE5阻害薬（PDE5 inhibitors） PDE5 inhibitors（PDE5阻害薬） は機序が異なるため、肺動脈性肺高血圧症pulmonary arterial hypertension (PAH)肺動脈性肺高血圧症（pulmonary arterial hypertension (PAH)）pulmonary arterial hypertension (PAH)（肺動脈性肺高血圧症）の低〜中リスク medium risk 中リスク（medium risk） medium risk（中リスク） 例では両者の併用療法が第一選択になることが多い¹。

機序

flowchart TD
    A["血管内皮・肺血管で<span class='jp-term jp-term-diagram' title='endothelin-1'>エンドセリン-1</span>が過剰産生される<br>（PAH・強皮症の血管障害で亢進）"] --> B["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='vascular smooth muscle'>血管平滑筋</span>の<span class='jp-term jp-term-diagram' title='endothelin type A receptor'>ETA受容体</span>に結合→血管収縮・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='smooth muscle proliferation'>平滑筋増殖</span>"]
    A --> C["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='endothelin type B receptor'>ETB受容体</span>に結合→血管収縮<br>（内皮側ETBはNO/<span class='jp-term jp-term-diagram' title='prostacyclin (PGI2)'>プロスタサイクリン</span>放出で拮抗的に働く）"]
    D["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='bosentan'>ボセンタン</span>がETA・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='endothelin type B receptor'>ETB受容体</span>を非選択的に拮抗"] -.->|"遮断"| B
    D -.->|"遮断"| C
    B --> E["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='pulmonary vascular resistance'>肺血管抵抗</span>↑・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='vascular remodeling'>血管リモデリング</span>"]
    D --> F["血管拡張＋<span class='jp-term jp-term-diagram' title='smooth muscle proliferation'>平滑筋増殖</span>の抑制→<span class='jp-term jp-term-diagram' title='pulmonary vascular resistance'>肺血管抵抗</span>↓"]

💡 ボセンタンbosentan ボセンタン（bosentan）bosentan（ボセンタン） がPDE5阻害薬 PDE5 inhibitorsPDE5阻害薬（PDE5 inhibitors） PDE5 inhibitors（PDE5阻害薬）・直接血管拡張薬direct vasodilators 直接血管拡張薬（direct vasodilators）direct vasodilators（直接血管拡張薬） と一線を画すのは「平滑筋増殖smooth muscle proliferation 平滑筋増殖（smooth muscle proliferation）smooth muscle proliferation（平滑筋増殖） を抑える」点。 PAHの病態は単なる血管収縮ではなく血管壁のリモデリング（平滑筋・内膜の増殖性変化）を伴うため、収縮だけを解除する薬より病態そのものに踏み込める。ただしこの増殖抑制作用は肝細胞にも及びうるため、肝毒性という代償を伴う。

薬物動態

⚠️ ボセンタンbosentan ボセンタン（bosentan）bosentan（ボセンタン） は自分自身の代謝酵素 metabolic enzyme (metabolizing enzyme) 代謝酵素（metabolic enzyme (metabolizing enzyme)） metabolic enzyme (metabolizing enzyme)（代謝酵素） を誘導する（自己誘導autoinduction自己誘導（autoinduction）autoinduction（自己誘導））。 反復投与repeated administration 反復投与（repeated administration）repeated administration（反復投与） すると数週かけて血中濃度がやや低下していく。同時に他のCYP3A4・CYP2C9基質（ホルモン避妊薬hormonal contraceptiveホルモン避妊薬（hormonal contraceptive）hormonal contraceptive（ホルモン避妊薬）、ワルファリン、シクロスポリンciclosporinシクロスポリン（ciclosporin）ciclosporin（シクロスポリン）、シルデナフィルsildenafil シルデナフィル（sildenafil）sildenafil（シルデナフィル） など）の血中濃度も下げてしまうため、相互作用の幅が広い。

適応

用法・用量

成人は1回62.5 mgを1日2回、経口投与oral 経口投与（oral）oral（経口投与） から開始し、忍容性tolerability 忍容性（tolerability）tolerability（忍容性） を確認したうえで4週後を目安に1回125 mgへ増量する。投与開始前に肝機能を確認し、投与中は少なくとも月1回の肝機能検査を継続する。² 実際の用量・増量スケジュールは適応・肝機能・添付文書で確認する。

禁忌・注意

• 禁忌：中等度以上の肝機能障害 liver dysfunction 肝機能障害（liver dysfunction） liver dysfunction（肝機能障害） （Child-Pugh分類Child-Pugh classification Child-Pugh分類（Child-Pugh classification）Child-Pugh classification（Child-Pugh分類） B・C）および肝硬変、投与前のアミノトランスフェラーゼ aminotransferase アミノトランスフェラーゼ（aminotransferase） aminotransferase（アミノトランスフェラーゼ） が基準値上限の3倍を超える場合（肝毒性の枠組み警告 boxed warning枠組み警告（boxed warning） boxed warning（枠組み警告））²³
• ⚠️ 妊婦・妊娠可能な女性は禁忌：催奇形性・胎児毒性fetal toxicity 胎児毒性（fetal toxicity）fetal toxicity（胎児毒性） があるため妊娠中は禁忌である。開始前および投与中は毎月の妊娠検査が義務付けられ、米国ではTracleer REMSプログラムREMS (Risk Evaluation and Mitigation Strategy) program REMSプログラム（REMS (Risk Evaluation and Mitigation Strategy) program）REMS (Risk Evaluation and Mitigation Strategy) program（REMSプログラム） 下で限定流通されている³。ボセンタンbosentan ボセンタン（bosentan）bosentan（ボセンタン） 自体のCYP3A4誘導によりホルモン避妊薬 hormonal contraceptive ホルモン避妊薬（hormonal contraceptive） hormonal contraceptive（ホルモン避妊薬） （経口避妊薬など）の効果が減弱するため、ホルモン避妊薬hormonal contraceptive ホルモン避妊薬（hormonal contraceptive）hormonal contraceptive（ホルモン避妊薬） 単独に頼らず、複数の避妊法を併用して確実な避妊を行う³
• シクロスポリンciclosporinシクロスポリン（ciclosporin）ciclosporin（シクロスポリン）との併用は禁忌：CYP3A4代謝および肝取り込み hepatic uptake 肝取り込み（hepatic uptake） hepatic uptake（肝取り込み） トランスポーターOATPの阻害により、ボセンタンbosentan ボセンタン（bosentan）bosentan（ボセンタン） の血中濃度が著明に上昇（約30倍）する一方、シクロスポリンciclosporin シクロスポリン（ciclosporin）ciclosporin（シクロスポリン） の血中濃度は約50%低下するという双方向の相互作用があるため²³
• グリベンクラミドとの併用は禁忌：胆汁酸塩排出ポンプ bile salt export pump (BSEP) 胆汁酸塩排出ポンプ（bile salt export pump (BSEP)） bile salt export pump (BSEP)（胆汁酸塩排出ポンプ） であるBSEPを相加的 additive 相加的（additive） additive（相加的） に阻害し、肝細胞内in the hepatocyte 肝細胞内（in the hepatocyte）in the hepatocyte（肝細胞内） に細胞障害 cell injury 細胞障害（cell injury） cell injury（細胞障害） 性の胆汁酸が蓄積してアミノトランスフェラーゼ aminotransferase アミノトランスフェラーゼ（aminotransferase） aminotransferase（アミノトランスフェラーゼ） 上昇および重篤な肝障害のリスクが著明に増大するため併用禁忌 contraindicated combination 併用禁忌（contraindicated combination） contraindicated combination（併用禁忌） である（米国添付文書ではグリブリド glyburide グリブリド（glyburide） glyburide（グリブリド） 併用禁忌 contraindicated combination併用禁忌（contraindicated combination） contraindicated combination（併用禁忌））²³
• モニタリング：アミノトランスフェラーゼaminotransferase アミノトランスフェラーゼ（aminotransferase）aminotransferase（アミノトランスフェラーゼ） （AST・ALT）を投与前および投与中は毎月測定する。基準値上限の3〜5倍へ上昇した場合は減量または休薬 drug holiday (treatment interruption) 休薬（drug holiday (treatment interruption)） drug holiday (treatment interruption)（休薬） を検討し、5倍を超える場合やビリルビン上昇 bilirubin elevationビリルビン上昇（bilirubin elevation） bilirubin elevation（ビリルビン上昇）・黄疸を伴う場合は直ちに投与を中止し原則として再投与しない³。また投与初期から希釈や造血抑制 suppressed hematopoiesis 造血抑制（suppressed hematopoiesis） suppressed hematopoiesis（造血抑制） による貧血（ヘモグロビン低下）が生じるため、血算の定期確認を行う²

副作用

まとめ

• B7「その他の血管拡張薬 vasodilator血管拡張薬（vasodilator） vasodilator（血管拡張薬）」のうちエンドセリン受容体拮抗薬 endothelin receptor antagonists エンドセリン受容体拮抗薬（endothelin receptor antagonists） endothelin receptor antagonists（エンドセリン受容体拮抗薬） を代表する薬。ETA/ETB受容体endothelin type B receptor ETB受容体（endothelin type B receptor）endothelin type B receptor（ETB受容体） を非選択的に拮抗する。
• 血管収縮の解除に加え平滑筋の増殖（リモデリング）も抑えるという、PDE5阻害薬PDE5 inhibitorsPDE5阻害薬（PDE5 inhibitors）PDE5 inhibitors（PDE5阻害薬）・直接血管拡張薬direct vasodilators 直接血管拡張薬（direct vasodilators）direct vasodilators（直接血管拡張薬） にはない機序上の強みを持つ。
• 適応は肺動脈性肺高血圧症 pulmonary arterial hypertension (PAH) 肺動脈性肺高血圧症（pulmonary arterial hypertension (PAH)） pulmonary arterial hypertension (PAH)（肺動脈性肺高血圧症） と、全身性強皮症systemic sclerosis, SSc 全身性強皮症（systemic sclerosis, SSc）systemic sclerosis, SSc（全身性強皮症） に伴う指尖潰瘍 digital ulcer 指尖潰瘍（digital ulcer） digital ulcer（指尖潰瘍） の新規発生予防（治癒目的ではない）。
• 用量依存性Dose-related 用量依存性（Dose-related）Dose-related（用量依存性） の肝毒性が最大の弱点で、肝硬変・中等度以上の肝機能障害 liver dysfunction 肝機能障害（liver dysfunction） liver dysfunction（肝機能障害） は禁忌、投与中は月1回の肝機能検査が必須（枠組み警告boxed warning枠組み警告（boxed warning）boxed warning（枠組み警告））。
• 催奇形性があり妊娠中は禁忌。CYP3A4誘導によりホルモン避妊薬 hormonal contraceptive ホルモン避妊薬（hormonal contraceptive） hormonal contraceptive（ホルモン避妊薬） の効果を弱めるため避妊法の併用が必須。
• CYP3A4・CYP2C9を介した相互作用が広く、シクロスポリンciclosporin シクロスポリン（ciclosporin）ciclosporin（シクロスポリン） （血中濃度の双方向変化）およびグリベンクラミド（BSEP阻害による肝毒性増大）との併用は禁忌。