Drug Atlas · A6 Centrally acting antihypertensives / 中枢性降圧薬 · 必修
メチルドパ
methyldopa
- 分類
- Centrally acting antihypertensives / 中枢性降圧薬
- 商品名（日本）
- アルドメット
- 商品名（EU）
- Aldomet
- 科目
- Pharmacology
- トピック
- A6: α2-agonists and drugs acting on the imidazoline receptors
- 禁忌疾患
- 肝硬変
- 影響検査値
- 抗核抗体
- 対象疾患
- 妊娠高血圧腎症・子癇・HELLP症候群
- 原因となる疾患
- 後腹膜線維症高プロラクチン血症自己免疫性肝炎薬剤性免疫性溶血性貧血薬剤誘発性ループス扁平苔癬
🧠 全体像：メチルドパ methyldopa メチルドパ（methyldopa） methyldopa（メチルドパ） は薬そのものが効くのではなく、体内でα-メチルノルアドレナリン alpha-methylnoradrenaline α-メチルノルアドレナリン（alpha-methylnoradrenaline） alpha-methylnoradrenaline（α-メチルノルアドレナリン） という「偽の伝達物質」に変換されてから中枢α2受容体を刺激する、変わった中枢性降圧薬 centrally acting antihypertensives 中枢性降圧薬（centrally acting antihypertensives） centrally acting antihypertensives（中枢性降圧薬） である。効果発現も消失も緩やかで切れ味は悪いが、妊娠中の使用実績が数十年分あることが最大の武器になっている。肝毒性と免疫学的な副作用（自己免疫性肝炎autoimmune hepatitis, AIH 自己免疫性肝炎（autoimmune hepatitis, AIH）autoimmune hepatitis, AIH（自己免疫性肝炎） 様反応・溶血）という、他の降圧薬 antihypertensives 降圧薬（antihypertensives） antihypertensives（降圧薬） にはあまり見ない弱点も併せ持つ。
薬効群の中での位置づけ
| 系統 | 代表 | 特徴 | 弱点 |
|---|---|---|---|
| 中枢性α2作動薬central alpha2 agonists 中枢性α2作動薬（central alpha2 agonists）central alpha2 agonists（中枢性α2作動薬） （プロドラッグprodrugs プロドラッグ（prodrugs）prodrugs（プロドラッグ） 型） | メチルドパmethyldopaメチルドパ（methyldopa）methyldopa（メチルドパ） | 妊娠での長期安全性 long-term safety 長期安全性（long-term safety） long-term safety（長期安全性） データが豊富。効果発現が遅い | 肝毒性・免疫介在性immune-mediated 免疫介在性（immune-mediated）immune-mediated（免疫介在性） 副作用 |
| 中枢性α2作動薬central alpha2 agonists 中枢性α2作動薬（central alpha2 agonists）central alpha2 agonists（中枢性α2作動薬） （直接作動agonism 直接作動（agonism）agonism（直接作動） 型） | クロニジンclonidineクロニジン（clonidine）clonidine（クロニジン） | 切れ味が良く離脱症状 withdrawal symptom離脱症状（withdrawal symptom） withdrawal symptom（離脱症状）・ADHDADHD（attention-deficit/hyperactivity disorder）にも使える | 急な中止で反跳性高血圧 rebound hypertension反跳性高血圧（rebound hypertension） rebound hypertension（反跳性高血圧） |
| イミダゾリンimidazoline イミダゾリン（imidazoline）imidazoline（イミダゾリン） I1作動薬 | モキソニジンmoxonidineモキソニジン（moxonidine）moxonidine（モキソニジン）、リルメニジンrilmenidineリルメニジン（rilmenidine）rilmenidine（リルメニジン） | 副作用がやや軽いとされる | 降圧antihypertensive (blood-pressure lowering) 降圧（antihypertensive (blood-pressure lowering)）antihypertensive (blood-pressure lowering)（降圧） 専用。日本未承認 |
⭐ メチルドパmethyldopa メチルドパ（methyldopa）methyldopa（メチルドパ） が今も生き残っている理由は「妊娠高血圧gestational hypertension 妊娠高血圧（gestational hypertension）gestational hypertension（妊娠高血圧） の第一選択薬 First-line drugs第一選択薬（First-line drugs） First-line drugs（第一選択薬）」という一点に尽きる。 より新しい中枢性降圧薬 centrally acting antihypertensives 中枢性降圧薬（centrally acting antihypertensives） centrally acting antihypertensives（中枢性降圧薬） （モキソニジンmoxonidine モキソニジン（moxonidine）moxonidine（モキソニジン） など）は妊娠での安全性データが乏しく、メチルドパmethyldopa メチルドパ（methyldopa）methyldopa（メチルドパ） のポジションを奪えていない。
機序
flowchart TD
A["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='methyldopa'>メチルドパ</span>が中枢神経細胞へ取り込まれる"] --> B["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='aromatic L-amino acid decarboxylase'>芳香族アミノ酸脱炭酸酵素</span>で<br>α-<span class='jp-term jp-term-diagram' title='methyldopa'>メチルドパ</span>ミンへ変換"]
B --> C["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='dopamine beta-hydroxylase'>ドパミンβ水酸化酵素</span>で<br><span class='jp-term jp-term-diagram' title='alpha-methylnoradrenaline'>α-メチルノルアドレナリン</span>へ変換"]
C --> D["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='synaptic vesicle'>シナプス小胞</span>に取り込まれ<br>本物のノルアドレナリンの代わりに貯蔵"]
D --> E["神経終末から放出され<br><span class='jp-term jp-term-diagram' title='presynaptic alpha-2 receptor'>シナプス前α2受容体</span>を刺激（偽の伝達物質）"]
E --> F["ノルアドレナリン放出↓"]
F --> G["中枢からの<span class='jp-term jp-term-diagram' title='sympathetic outflow'>交感神経出力</span>↓ → 血圧↓"]💡 「偽の伝達物質 false neurotransmitter伝達物質（false neurotransmitter） false neurotransmitter（伝達物質）」という表現の意味はここにある。 メチルドパmethyldopa メチルドパ（methyldopa）methyldopa（メチルドパ） 自体には受容体親和性 receptor affinity 受容体親和性（receptor affinity） receptor affinity（受容体親和性） がほとんどなく、代謝されて初めてα2受容体を刺激する活性体になる。代謝から蓄積・放出までに時間がかかるため、降圧antihypertensive (blood-pressure lowering) 降圧（antihypertensive (blood-pressure lowering)）antihypertensive (blood-pressure lowering)（降圧） 効果が出るまで数時間〜数日、消えるまでも同程度かかる——クロニジン clonidine クロニジン（clonidine） clonidine（クロニジン） のような即効性 fast-acting (rapid-onset) 即効性（fast-acting (rapid-onset)） fast-acting (rapid-onset)（即効性） とは対照的である。
薬物動態
| 項目 | 値・特徴 |
|---|---|
| 経口バイオアベイラビリティoral bioavailability経口バイオアベイラビリティ（oral bioavailability）oral bioavailability（経口バイオアベイラビリティ） | 約50%前後（個人差individual variation 個人差（individual variation）individual variation（個人差） が大きい） |
| 分布 | 芳香族アミノ酸aromatic amino acid 芳香族アミノ酸（aromatic amino acid）aromatic amino acid（芳香族アミノ酸） 輸送体を介して血液脳関門を通過 |
| 作用発現 | 遅い（ピーク効果まで4〜6時間、安定するまで2日程度） |
| 排泄 | 主に腎排泄 renal excretion (renal elimination)腎排泄（renal excretion (renal elimination)） renal excretion (renal elimination)（腎排泄）。腎機能低下で用量調整 dose adjustment 用量調整（dose adjustment） dose adjustment（用量調整） が要る |
| 半減期 | 約2時間（血中濃度としては短いが、活性代謝物active metabolite 活性代謝物（active metabolite）active metabolite（活性代謝物） の蓄積のため降圧 antihypertensive (blood-pressure lowering) 降圧（antihypertensive (blood-pressure lowering)） antihypertensive (blood-pressure lowering)（降圧） 効果は持続） |
適応
| 領域 | 使いどころ |
|---|---|
| 産科・循環器 | 妊娠高血圧腎症preeclampsia妊娠高血圧腎症（preeclampsia）preeclampsia（妊娠高血圧腎症）・子癇・HELLPHELLP（haemolysis, elevated liver enzymes, low platelets）症候群を含む妊娠中の高血圧の第一選択薬 First-line drugs 第一選択薬（First-line drugs） First-line drugs（第一選択薬） の一つ（ラベタロールlabetalolラベタロール（labetalol）labetalol（ラベタロール）・ニフェジピンnifedipineニフェジピン（nifedipine）nifedipine（ニフェジピン）と並ぶ） |
| 循環器 | 一般の高血圧（現在は副作用プロファイルの良い薬が優先され、使用は限定的） |
用法・用量
経口1回250 mgを1日2〜3回から開始し、血圧に応じて漸増する（1日最大3 g程度まで報告あるが通常はもっと低用量で管理する）。妊娠高血圧gestational hypertension 妊娠高血圧（gestational hypertension）gestational hypertension（妊娠高血圧） では分娩後も含めて経過をみながら調整する。実際の用量は適応・年齢・体重・腎肝機能・製剤で変わるため、施設のプロトコル・添付文書で確認する。
禁忌・注意
- 禁忌：肝硬変など活動性の肝疾患、メチルドパmethyldopa メチルドパ（methyldopa）methyldopa（メチルドパ） による肝障害の既往（自己免疫性肝炎autoimmune hepatitis, AIH 自己免疫性肝炎（autoimmune hepatitis, AIH）autoimmune hepatitis, AIH（自己免疫性肝炎） 様の肝毒性を再燃 relapse 再燃（relapse） relapse（再燃） させうる）
- MAOMAO（monoamine oxidase）阻害薬との併用：相互作用に注意
- うつ病の既往：中枢抑制作用 central nervous system depression 中枢抑制作用（central nervous system depression） central nervous system depression（中枢抑制作用） により悪化させうる
- 投与開始後は定期的な肝機能検査が望ましい（特に最初の6〜12週間）
副作用
| 頻度 | 内容 |
|---|---|
| 高頻度 | 傾眠、口渇、低血圧（起立性） |
| 注意 | 肝機能検査値の上昇（多くは無症候性で可逆的）、直接クームス試験direct Coombs test 直接クームス試験（direct Coombs test）direct Coombs test（直接クームス試験） 陽性（10〜20%程度、多くは臨床的な溶血を伴わない） |
| 重篤・まれ | 自己免疫性肝炎autoimmune hepatitis, AIH 自己免疫性肝炎（autoimmune hepatitis, AIH）autoimmune hepatitis, AIH（自己免疫性肝炎） 様の肝毒性・肝壊死hepatic necrosis肝壊死（hepatic necrosis）hepatic necrosis（肝壊死）、薬剤誘発性ループスdrug-induced lupus erythematosus, DILE薬剤誘発性ループス（drug-induced lupus erythematosus, DILE）drug-induced lupus erythematosus, DILE（薬剤誘発性ループス）（抗核抗体antinuclear antibody, ANA抗核抗体（antinuclear antibody, ANA）antinuclear antibody, ANA（抗核抗体）陽性）、まれに臨床的な溶血性貧血 |
まとめ
- プロドラッグprodrugsプロドラッグ（prodrugs）prodrugs（プロドラッグ）。中枢神経内でα-メチルノルアドレナリン alpha-methylnoradrenaline α-メチルノルアドレナリン（alpha-methylnoradrenaline） alpha-methylnoradrenaline（α-メチルノルアドレナリン） へ変換され「偽の伝達物質」として貯蔵・放出され、シナプス前α2受容体presynaptic alpha-2 receptor シナプス前α2受容体（presynaptic alpha-2 receptor）presynaptic alpha-2 receptor（シナプス前α2受容体） を刺激する。
- クロニジンclonidine クロニジン（clonidine）clonidine（クロニジン） と同じα2刺激だが、代謝を経るため効果発現・消失とも緩やか。
- 妊娠高血圧gestational hypertension 妊娠高血圧（gestational hypertension）gestational hypertension（妊娠高血圧） の第一選択薬 First-line drugs 第一選択薬（First-line drugs） First-line drugs（第一選択薬） の一つとして今も使われる、数少ない「妊娠での長期安全性 long-term safety 長期安全性（long-term safety） long-term safety（長期安全性） データが豊富な降圧薬 antihypertensives降圧薬（antihypertensives） antihypertensives（降圧薬）」。
- 肝毒性（自己免疫性肝炎autoimmune hepatitis, AIH 自己免疫性肝炎（autoimmune hepatitis, AIH）autoimmune hepatitis, AIH（自己免疫性肝炎） 様）が禁忌の根拠で、活動性肝疾患active liver disease 活動性肝疾患（active liver disease）active liver disease（活動性肝疾患） には使えない。
- 直接クームス試験direct Coombs test 直接クームス試験（direct Coombs test）direct Coombs test（直接クームス試験） 陽性はよく起こるが、臨床的に問題となる溶血はまれ。
- 薬剤誘発性ループスdrug-induced lupus erythematosus, DILE 薬剤誘発性ループス（drug-induced lupus erythematosus, DILE）drug-induced lupus erythematosus, DILE（薬剤誘発性ループス） （抗核抗体antinuclear antibody, ANA 抗核抗体（antinuclear antibody, ANA）antinuclear antibody, ANA（抗核抗体） 陽性）を起こしうる代表薬の一つ。
- 高頻度副作用は傾眠・口渇・起立性低血圧orthostatic hypotension (postural hypotension) 起立性低血圧（orthostatic hypotension (postural hypotension)）orthostatic hypotension (postural hypotension)（起立性低血圧） とクロニジン clonidine クロニジン（clonidine） clonidine（クロニジン） に近い。