ブリンシドフォビル

🧠 全体像：ブリンシドフォビル brincidofovir ブリンシドフォビル（brincidofovir） brincidofovir（ブリンシドフォビル） はシドフォビルcidofovirシドフォビル（cidofovir）cidofovir（シドフォビル）に長鎖脂質を付けたプロドラッグ prodrugs プロドラッグ（prodrugs） prodrugs（プロドラッグ） である。⭐ リゾホスファチジルコリンlysophosphatidylcholine リゾホスファチジルコリン（lysophosphatidylcholine）lysophosphatidylcholine（リゾホスファチジルコリン） に似せた脂質として細胞の内因性脂質取り込み経路に乗り、細胞の中で初めてシドフォビル cidofovir シドフォビル（cidofovir） cidofovir（シドフォビル） が切り出される¹——血中を遊離のシドフォビル cidofovir シドフォビル（cidofovir） cidofovir（シドフォビル） として流れないので、母体薬の代名詞だった近位尿細管proximal tubule 近位尿細管（proximal tubule）proximal tubule（近位尿細管） への取り込みと腎毒性が問題にならない。⚠️ ところが毒性は消えたのではなく、場所を変えただけである。 経口投与oral 経口投与（oral）oral（経口投与） された脂質プロドラッグ prodrugs プロドラッグ（prodrugs） prodrugs（プロドラッグ） は消化管上皮と肝に負荷をかけ、下痢を中心とする消化管毒性とトランスアミナーゼ transaminasesトランスアミナーゼ（transaminases） transaminases（トランスアミナーゼ）・ビリルビン上昇bilirubin elevationビリルビン上昇（bilirubin elevation）bilirubin elevation（ビリルビン上昇）が前面に出る¹。⚠️⚠️ 枠組み警告boxed warning 枠組み警告（boxed warning）boxed warning（枠組み警告） も「腎障害」ではなく「長期に使うと死亡が増える」という異例の内容で、だから天然痘 smallpox 天然痘（smallpox） smallpox（天然痘） の用法は週1回×2回だけという短さになっている。

薬効群の中での位置づけ

⭐ 同じ活性代謝物 active metabolite 活性代謝物（active metabolite） active metabolite（活性代謝物） を作るのに、毒性プロファイルが正反対になる。 ⚠️ 軽度〜重度の腎機能障害 renal impairment 腎機能障害（renal impairment） renal impairment（腎機能障害） でも、透析中の末期腎不全 end-stage renal failure 末期腎不全（end-stage renal failure） end-stage renal failure（末期腎不全） でも、ブリンシドフォビルbrincidofovir ブリンシドフォビル（brincidofovir）brincidofovir（ブリンシドフォビル） の用量調節 dose titration 用量調節（dose titration） dose titration（用量調節） は不要である¹——シドフォビル cidofovir シドフォビル（cidofovir） cidofovir（シドフォビル） がクレアチニンクリアランス creatinine clearance (CrCl) クレアチニンクリアランス（creatinine clearance (CrCl)） creatinine clearance (CrCl)（クレアチニンクリアランス） 55 mL/分以下で禁忌であることと対比して覚える。

⭐ テコビリマットtecovirimat テコビリマット（tecovirimat）tecovirimat（テコビリマット） との交差耐性 cross resistance 交差耐性（cross resistance） cross resistance（交差耐性） は想定されない。 標的が違う（DNADNA（deoxyribonucleic acid）ポリメラーゼ対VP37）ため、テコビリマットtecovirimat テコビリマット（tecovirimat）tecovirimat（テコビリマット） 耐性のオルソポックスウイルス orthopoxvirus オルソポックスウイルス（orthopoxvirus） orthopoxvirus（オルソポックスウイルス） 分離株 isolate 分離株（isolate） isolate（分離株） がブリンシドフォビル brincidofovirブリンシドフォビル（brincidofovir） brincidofovir（ブリンシドフォビル）・シドフォビルcidofovir シドフォビル（cidofovir）cidofovir（シドフォビル） に耐性であった例は確認されていない¹。

機序

flowchart TD
    A["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='brincidofovir'>ブリンシドフォビル</span><br>（<span class='jp-term jp-term-diagram' title='cidofovir'>シドフォビル</span>＋長鎖脂質）"] --> B["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='lysophosphatidylcholine'>リゾホスファチジルコリン</span>を模した脂質として<br>内因性の脂質取り込み経路で細胞内へ"]
    B --> C["細胞内で<span class='jp-term jp-term-diagram' title='ester bond'>エステル結合</span>が切断され<br><span class='jp-term jp-term-diagram' title='cidofovir'>シドフォビル</span>が遊離"]
    C --> D["リン酸化されて<span class='jp-term jp-term-diagram' title='cidofovir'>シドフォビル</span>二リン酸に"]
    D --> E["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='orthopoxvirus'>オルソポックスウイルス</span><span class='jp-term jp-term-diagram' title='deoxyribonucleic acid'>DNA</span>ポリメラーゼを選択的に阻害"]
    E --> F["ウイルス<span class='jp-term jp-term-diagram' title='deoxyribonucleic acid'>DNA</span>合成の速度が低下する"]
    B --> G["血中に遊離<span class='jp-term jp-term-diagram' title='cidofovir'>シドフォビル</span>がほとんど出ない"]
    G --> H["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='proximal tubule'>近位尿細管</span>への能動的取り込みが起きない"]

💡 腎毒性を避ける仕掛けが、そのまま消化管毒性の原因になる。 脂質取り込み経路を使うということは、経口投与oral 経口投与（oral）oral（経口投与） で最初に高濃度に曝されるのが消化管上皮だということでもある。下痢・悪心・嘔吐・腹痛が用量規定毒性 dose-limiting toxicity (DLT) 用量規定毒性（dose-limiting toxicity (DLT)） dose-limiting toxicity (DLT)（用量規定毒性） として並ぶのはこのためで、実際に静注製剤では肝毒性・消化管毒性が示されていない²。

適応

⚠️ 添付文書は「天然痘smallpox 天然痘（smallpox）smallpox（天然痘） 以外の疾患には適応がない」と明示している¹。以下はいずれも適応外使用off-label適応外使用（off-label）off-label（適応外使用）である。

• エムポックスmpoxエムポックス（mpox）mpox（エムポックス）：⚠️ 適応外である。 添付文書は「TEMBEXAはヒト痘そう smallpox 痘そう（smallpox） smallpox（痘そう） 以外の疾患の治療には適応がない」と明記している¹。
• ヒトアデノウイルスhuman adenovirusヒトアデノウイルス（human adenovirus）human adenovirus（ヒトアデノウイルス）感染症：⚠️ 経口ブリンシドフォビル brincidofovir ブリンシドフォビル（brincidofovir） brincidofovir（ブリンシドフォビル） のアデノウイルス Adenovirus アデノウイルス（Adenovirus） Adenovirus（アデノウイルス） に対する開発は、有意な消化管毒性のため中止された²。現在は静注製剤の開発に切り替わっており、静注ブリンシドフォビル brincidofovir ブリンシドフォビル（brincidofovir） brincidofovir（ブリンシドフォビル） と静注シドフォビル cidofovir シドフォビル（cidofovir） cidofovir（シドフォビル） を比較する第3相試験が進行中である²。⭐ 「アデノウイルスAdenovirus アデノウイルス（Adenovirus）Adenovirus（アデノウイルス） にブリンシドフォビル brincidofovirブリンシドフォビル（brincidofovir） brincidofovir（ブリンシドフォビル）」という記憶だけを持たない——経口では毒性で潰れた歴史があり、承認薬も依然として存在しない。

⚠️ 有効性はヒトで検証されていない。 天然痘smallpox 天然痘（smallpox）smallpox（天然痘） の適応は、ウサギ（ラビットポックスrabbitpoxラビットポックス（rabbitpox）rabbitpox（ラビットポックス））とマウス（マウスポックスmousepoxマウスポックス（mousepox）mousepox（マウスポックス））の動物有効性試験 animal efficacy study (Animal Rule) 動物有効性試験（animal efficacy study (Animal Rule)） animal efficacy study (Animal Rule)（動物有効性試験） に基づいて与えられている¹。

用法・用量

週1回、合計2回だけ投与する（Day 1とDay 8）¹。

• 投与開始前に肝機能検査と妊娠検査を行う¹。
• 錠剤tablet 錠剤（tablet）tablet（錠剤） は空腹時または低脂肪食 low-fat meal 低脂肪食（low-fat meal） low-fat meal（低脂肪食） とともに、丸ごと服用する。⚠️ 砕いたり割ったりしない（発癌性carcinogenicity 発癌性（carcinogenicity）carcinogenicity（発癌性） の懸念があるため）。経口懸濁液oral suspension 経口懸濁液（oral suspension）oral suspension（経口懸濁液） は空腹時に服用する¹。
• ⚠️ 割れた錠剤 tablet 錠剤（tablet） tablet（錠剤） や懸濁液 suspension 懸濁液（suspension） suspension（懸濁液） に直接触れない。 皮膚・粘膜に付いたら石鹸と水でよく洗い、眼は水で十分に洗う¹。

禁忌・注意

⚠️⚠️ 枠組み警告boxed warning 枠組み警告（boxed warning）boxed warning（枠組み警告） ：長期投与で死亡リスクが増加する¹。

• 根拠となった試験は天然痘 smallpox 天然痘（smallpox） smallpox（天然痘） ではない。 CMVCMV（cytomegalovirus）感染予防を目的としたStudy 301（CMX001-301）で、303例が100 mgを週2回・最長14週間投与され、149例がプラセボ placebo プラセボ（placebo） placebo（プラセボ） を受けた。24週時点の全死因死亡 all-cause mortality 全死因死亡（all-cause mortality） all-cause mortality（全死因死亡） 率はブリンシドフォビル brincidofovir ブリンシドフォビル（brincidofovir） brincidofovir（ブリンシドフォビル） 群16%、プラセボ群10%であった¹。⭐ 「Day 1とDay 8の2回だけ」という短い用法は、この所見から逆算 back-calculate 逆算（back-calculate） back-calculate（逆算） されたものである。
• 禁忌：なし（添付文書上）¹。⚠️ 禁忌欄が空であることを「安全」と読み替えない。
• ⚠️ 肝逸脱酵素liver transaminases肝逸脱酵素（liver transaminases）liver transaminases（肝逸脱酵素）・ビリルビンの上昇。 投与開始2週間で、392例中ALTALT（alanine aminotransferase） 3×ULNULN（upper limit of normal）超が7%、総ビリルビンtotal bilirubin 総ビリルビン（total bilirubin）total bilirubin（総ビリルビン） 2×ULN超が2%に生じた。開始前と投与中にASTAST（aspartate aminotransferase）・ALT・ビリルビンを測る¹。
• ⚠️ 下痢その他の消化管有害事象。 投与開始2週間で、全グレード・全原因の下痢が392例中40%（プラセボplacebo プラセボ（placebo）placebo（プラセボ） 208例では25%）に生じ、5%が下痢のため投与を中止した（プラセボplacebo プラセボ（placebo）placebo（プラセボ） 1%）¹。支持療法を行い、必要なら2回目（最終回）の投与を行わない。
• ⚠️ 静注シドフォビルcidofovirシドフォビル（cidofovir）cidofovir（シドフォビル）と併用しない¹。
• ⚠️ 胚・胎児毒性embryo-fetal toxicity胚・胎児毒性（embryo-fetal toxicity）embryo-fetal toxicity（胚・胎児毒性）。 妊娠可能な患者には胎児への危険を説明し、有効な避妊を指示する。動物での精巣毒性から、男性の生殖能 fertility 生殖能（fertility） fertility（生殖能） を不可逆に損ないうる¹。
• 発癌性carcinogenicity発癌性（carcinogenicity）carcinogenicity（発癌性）：ヒトの発癌物質 carcinogen 発癌物質（carcinogen） carcinogen（発癌物質） となりうるものとして扱う¹。
• 相互作用：OATP1B1・1B3阻害薬（シクロスポリンAciclosporinシクロスポリンA（ciclosporin）ciclosporin（シクロスポリンA）、クラリスロマイシンclarithromycinクラリスロマイシン（clarithromycin）clarithromycin（クラリスロマイシン）、エリスロマイシンerythromycinエリスロマイシン（erythromycin）erythromycin（エリスロマイシン）、ゲムフィブロジルgemfibrozilゲムフィブロジル（gemfibrozil）gemfibrozil（ゲムフィブロジル）、HIVHIV（human immunodeficiency virus）・HCVHCV（hepatitis C virus）プロテアーゼ阻害薬 protease inhibitorsプロテアーゼ阻害薬（protease inhibitors） protease inhibitors（プロテアーゼ阻害薬）、リファンピシン単回投与）は本剤の曝露を上げる。可能なら他剤に替え、やむを得ず併用するときは本剤の投与から3時間以上あけて投与する¹。
• 生ワクチン（ワクシニアウイルスvaccinia virusワクシニアウイルス（vaccinia virus）vaccinia virus（ワクシニアウイルス））との同時併用 concurrent administration同時併用（concurrent administration） concurrent administration（同時併用）は、動物でワクチンへの免疫応答を低下させうる¹。
• 腎機能障害renal impairment腎機能障害（renal impairment）renal impairment（腎機能障害）・肝機能障害liver dysfunction 肝機能障害（liver dysfunction）liver dysfunction（肝機能障害） のいずれでも用量調節 dose titration 用量調節（dose titration） dose titration（用量調節） は不要である¹。

副作用

まとめ

• シドフォビルcidofovir シドフォビル（cidofovir）cidofovir（シドフォビル） のリピッド抱合体プロドラッグ prodrugsプロドラッグ（prodrugs） prodrugs（プロドラッグ）。脂質取り込み経路で細胞内に入り、細胞内で切り出されたシドフォビル cidofovir シドフォビル（cidofovir） cidofovir（シドフォビル） が二リン酸体となってオルソポックスウイルス orthopoxvirus オルソポックスウイルス（orthopoxvirus） orthopoxvirus（オルソポックスウイルス） DNAポリメラーゼを阻害する。
• ⭐ 血中を遊離シドフォビル cidofovir シドフォビル（cidofovir） cidofovir（シドフォビル） として流れないため近位尿細管 proximal tubule 近位尿細管（proximal tubule） proximal tubule（近位尿細管） に取り込まれず、母体薬の腎毒性を回避する。 腎機能障害renal impairment 腎機能障害（renal impairment）renal impairment（腎機能障害） でも透析中でも用量調節 dose titration 用量調節（dose titration） dose titration（用量調節） が不要。
• ⚠️ 代わりに消化管毒性（下痢）と肝逸脱酵素 liver transaminases肝逸脱酵素（liver transaminases） liver transaminases（肝逸脱酵素）・ビリルビン上昇bilirubin elevation ビリルビン上昇（bilirubin elevation）bilirubin elevation（ビリルビン上昇） が用量規定毒性 dose-limiting toxicity (DLT) 用量規定毒性（dose-limiting toxicity (DLT)） dose-limiting toxicity (DLT)（用量規定毒性） になる。
• ⚠️ 枠組み警告boxed warning 枠組み警告（boxed warning）boxed warning（枠組み警告） は「長期投与で死亡が増える」。 CMV予防の第3相試験で24週死亡率16%対10%。天然痘smallpox 天然痘（smallpox）smallpox（天然痘） の用法が週1回×2回だけなのはこのため。
• 承認適応authorized indications 承認適応（authorized indications）authorized indications（承認適応） は米国の天然痘 smallpox 天然痘（smallpox） smallpox（天然痘） のみ。エムポックスmpox エムポックス（mpox）mpox（エムポックス） もアデノウイルス Adenovirus アデノウイルス（Adenovirus） Adenovirus（アデノウイルス） 感染症も適応外で、⚠️ 経口剤のアデノウイルス Adenovirus アデノウイルス（Adenovirus） Adenovirus（アデノウイルス） 開発は消化管毒性で中止され、現在は静注製剤の第3相試験が進行中である。
• テコビリマットtecovirimat テコビリマット（tecovirimat）tecovirimat（テコビリマット） とは標的が違うため交差耐性 cross resistance 交差耐性（cross resistance） cross resistance（交差耐性） は想定されない。静注シドフォビル cidofovir シドフォビル（cidofovir） cidofovir（シドフォビル） とは併用しない。