胸膜肺芽腫

🧠 全体像：胸膜肺芽腫 pleuropulmonary blastoma 胸膜肺芽腫（pleuropulmonary blastoma） pleuropulmonary blastoma（胸膜肺芽腫） は、DICER1 の病的バリアント pathogenic variant 病的バリアント（pathogenic variant） pathogenic variant（病的バリアント） を背景に肺と胸膜に生じる小児の胚芽性悪性腫瘍 embryonal malignancy胚芽性悪性腫瘍（embryonal malignancy） embryonal malignancy（胚芽性悪性腫瘍）である。⭐ 幹は「時間とともに嚢胞が充実化していく一本の連続」——I型（純嚢胞性purely cystic純嚢胞性（purely cystic）purely cystic（純嚢胞性）、診断時年齢中央値8か月）→ II型（嚢胞充実性cystic-solid嚢胞充実性（cystic-solid）cystic-solid（嚢胞充実性））→ III型（充実性solid充実性（solid）solid（充実性）、41か月）と進み、5年全生存率5-year overall survival 5年全生存率（5-year overall survival）5-year overall survival（5年全生存率） は91%から53%へ落ちる¹。⚠️ 臨床の核はここにある——I型は「ただの先天性肺嚢胞 pulmonary cyst肺嚢胞（pulmonary cyst） pulmonary cyst（肺嚢胞）」に見える。 先天性肺気道奇形congenital pulmonary airway malformation (CPAM)先天性肺気道奇形（congenital pulmonary airway malformation (CPAM)）congenital pulmonary airway malformation (CPAM)（先天性肺気道奇形）（CPAM）の4型と画像で紛らわしく、経過観察を選んだ数年のあいだに切除可能 resectable 切除可能（resectable） resectable（切除可能） な嚢胞から転移しうる充実性 solid 充実性（solid） solid（充実性） 腫瘍へ変わりうる。**「小児の肺嚢胞 pulmonary cyst 肺嚢胞（pulmonary cyst） pulmonary cyst（肺嚢胞） を見たら DICER1 を思い出す」**が、この疾患を学ぶ最大の実利である。

何が起きているか

DICER1 はマイクロRNA microRNA マイクロRNA（microRNA） microRNA（マイクロRNA） の成熟を担う酵素をコードし、肺・腎・肝といった分岐形態形成branching morphogenesis 分岐形態形成（branching morphogenesis）branching morphogenesis（分岐形態形成） が行われる臓器の発生に必須である¹。その機能が失われると分岐形態形成 branching morphogenesis 分岐形態形成（branching morphogenesis） branching morphogenesis（分岐形態形成） が破綻し、肺には嚢胞が生じる。

⭐ 変異の入り方は「2ヒット」だが、通常の癌抑制遺伝子 tumor suppressor gene 癌抑制遺伝子（tumor suppressor gene） tumor suppressor gene（癌抑制遺伝子） とは形が違う。 多くは、①生殖細胞系列に受け継いだ機能喪失変異loss-of-function variant機能喪失変異（loss-of-function variant）loss-of-function variant（機能喪失変異）と、②後天的に生じた RNase IIIbドメインのホットスポットコドン hotspot codonホットスポットコドン（hotspot codon） hotspot codon（ホットスポットコドン）（E1705・D1709・G1809・D1810・E1813）のミスセンス変異missense mutationミスセンス変異（missense mutation）missense mutation（ミスセンス変異）、の組み合わせで生じる¹。

flowchart TD
    A["DICER1 生殖細胞系列の<span class='jp-term jp-term-diagram' title='loss-of-function variant'>機能喪失変異</span>"] --> B["RNase IIIbドメインの<br>ホットスポットに体細胞<span class='jp-term jp-term-diagram' title='missense mutation'>ミスセンス変異</span>"]
    B --> C["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='microRNA'>マイクロRNA</span>の5p鎖が失われ<br>3p鎖に偏る"]
    C --> D["肺の<span class='jp-term jp-term-diagram' title='branching morphogenesis'>分岐形態形成</span>が破綻し<br>末梢に多嚢胞性病変ができる"]
    D --> E["嚢胞隔壁に<span class='jp-term jp-term-diagram' title='primitive small round cell'>原始的小円形細胞</span>・<br><span class='jp-term jp-term-diagram' title='Rhabdomyoblast'>横紋筋芽細胞</span>が増える（I型）"]
    E --> F["肉眼的な腫瘤を形成（II型）"]
    F --> G["嚢胞成分が消え<span class='jp-term jp-term-diagram' title='solid'>充実性</span>となる（III型）"]
    E --> H["進行せず細胞成分を欠く（Ir型）"]

病的 DICER1 バリアントの一般集団での保有率は約1対10,600と推定されている¹。

病型——同じ腫瘍の異なる時期

💡 II型とIII型を分けるのは「残った嚢胞が見えるかどうか」だけである。 肉眼的腫瘤の有無がI型とII型を分け、微小な嚢胞性成分の残存がII型とIII型を分ける¹。⚠️ 生検では区別できない。 充実部solid component 充実部（solid component）solid component（充実部） だけが採れた検体からはII型かIII型か決められず、切除標本resection specimen 切除標本（resection specimen）resection specimen（切除標本） で初めて判定できる¹。

⚠️ 年齢と予後の対応は「進行する時間があったかどうか」を映している。 型そのものが独立した別の病気なのではなく、放置された時間の長さが型になる。だからI型で見つけて切ることに大きな価値がある。

⚠️ 先天性肺気道奇形との区別が臨床の核

CPAMと胸膜肺芽腫 pleuropulmonary blastoma 胸膜肺芽腫（pleuropulmonary blastoma） pleuropulmonary blastoma（胸膜肺芽腫） は、現在では病態の異なる別個の疾患と考えられている²。それでも臨床的な区別は難しく、⚠️ CPAM 4型（末梢型peripheral type末梢型（peripheral type）peripheral type（末梢型）、薄壁でしばしば多房性 multilocular 多房性（multilocular） multilocular（多房性） の嚢胞）は断層画像で胸膜肺芽腫 pleuropulmonary blastoma 胸膜肺芽腫（pleuropulmonary blastoma） pleuropulmonary blastoma（胸膜肺芽腫） と紛らわしい²。CPAM 4型が退縮した胸膜肺芽腫 pleuropulmonary blastoma 胸膜肺芽腫（pleuropulmonary blastoma） pleuropulmonary blastoma（胸膜肺芽腫） なのか、胸膜肺芽腫pleuropulmonary blastoma 胸膜肺芽腫（pleuropulmonary blastoma）pleuropulmonary blastoma（胸膜肺芽腫） がCPAM 4型の合併症なのかも決着していない³。

⭐ CTCT（computed tomography）では決められない、という実測がある。 病理学的に確定した肺病変のデータベースから嚢胞性胸膜肺芽腫 pleuropulmonary blastoma 胸膜肺芽腫（pleuropulmonary blastoma） pleuropulmonary blastoma（胸膜肺芽腫） と年齢を合わせた先天性肺奇形を選び、9名の小児放射線科医が盲検下で読影 image interpretation 読影（image interpretation） image interpretation（読影） した研究では、感度58%・特異度83%・正診率diagnostic accuracy 正診率（diagnostic accuracy）diagnostic accuracy（正診率） 81%にとどまり、読影者間一致度interobserver agreement 読影者間一致度（interobserver agreement）interobserver agreement（読影者間一致度） も低かった（κ=0.36）⁴。個々の画像所見に両者の有意差は見出されなかった⁴。

⚠️ だから著者らは「出生前診断prenatal diagnosis 出生前診断（prenatal diagnosis）prenatal diagnosis（出生前診断） のない嚢胞性肺病変では、病理診断pathological diagnosis 病理診断（pathological diagnosis）pathological diagnosis（病理診断） を確定するために手術する」と結論 conclusion 結論（conclusion） conclusion（結論） している⁴。⚠️ 「単なる先天性肺嚢胞 pulmonary cyst肺嚢胞（pulmonary cyst） pulmonary cyst（肺嚢胞）」として経過観察に回す判断は、この不確かさの上に立っていることを自覚 awareness (subjective) 自覚（awareness (subjective)） awareness (subjective)（自覚） する。

⭐ もう一つの実務的な結論 conclusion 結論（conclusion） conclusion（結論） は DICER1 検査である。 肺嚢胞pulmonary cyst 肺嚢胞（pulmonary cyst）pulmonary cyst（肺嚢胞） を有する小児全例、とくに隔壁を有する嚢胞・多発性・両側性・乳児期に発見されたもの、および無症候性CPAMを経過観察しようとしている患者に、生殖細胞系列の DICER1 検査が強く推奨されている²。

疫学と臨床像

一般集団での発生率 incidence 発生率（incidence） incidence（発生率） は出生25万人に1例と稀だが、CPAMを有する小児では頻度が4%まで上昇し、死亡率は約20%と報告されている³。

• 乳児期のI型は無症状で、他の理由で撮った画像や出生後の評価で見つかることが多い。
• ⚠️ 気胸の発症は警告所見 warning sign (red flag) 警告所見（warning sign (red flag)） warning sign (red flag)（警告所見） である。 嚢胞の破裂として現れ、「気胸を起こした肺嚢胞 pulmonary cyst肺嚢胞（pulmonary cyst） pulmonary cyst（肺嚢胞）」を良性と決めつけない³。
• II型・III型は呼吸困難・咳嗽・発熱・胸痛で発症し、しばしば肺炎として治療されてから腫瘤が判明する。
• ⚠️ 診断は中央での病理検討を要する。 国際胸膜肺芽腫登録International Pleuropulmonary Blastoma Registry 国際胸膜肺芽腫登録（International Pleuropulmonary Blastoma Registry）International Pleuropulmonary Blastoma Registry（国際胸膜肺芽腫登録） に送られた症例の約20%は胸膜肺芽腫 pleuropulmonary blastoma 胸膜肺芽腫（pleuropulmonary blastoma） pleuropulmonary blastoma（胸膜肺芽腫） ではなく、真の先天性肺嚢胞 pulmonary cyst肺嚢胞（pulmonary cyst） pulmonary cyst（肺嚢胞）・嚢胞性の胸膜肺滑膜肉腫 Synovial Sarcoma滑膜肉腫（Synovial Sarcoma） Synovial Sarcoma（滑膜肉腫）・Ewing肉腫Ewing sarcoma Ewing肉腫（Ewing sarcoma）Ewing sarcoma（Ewing肉腫） などであった¹。

治療

flowchart TD
    A["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='pleuropulmonary blastoma'>胸膜肺芽腫</span>の診断"] --> B{"型はどれか"}
    B -->|"I型・Ir型"| C["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='negative margin'>陰性断端</span>を確保した完全切除<br>通常は肺の広めの<span class='jp-term jp-term-diagram' title='wedge resection'>楔状切除</span>"]
    C --> D{"<span class='jp-term jp-term-diagram' title='tumor spillage'>腫瘍散布</span>・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='incomplete resection'>不完全切除</span>・<br>局所浸潤があったか"}
    D -->|"あり"| E["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='adjuvant chemotherapy'>補助化学療法</span>を追加"]
    D -->|"なし"| F["化学療法は通常行わず経過観察"]
    B -->|"II型・III型"| G{"完全切除が可能か"}
    G -->|"可能"| H["初回手術で完全切除し<br>化学療法を続ける"]
    G -->|"困難ないし10 cm超"| I["生検で診断を確定し<br><span class='jp-term jp-term-diagram' title='neoadjuvant chemotherapy'>術前化学療法</span>を先行"]
    I --> J["腫瘍縮小後に切除"]
    H --> K["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='metastatic workup'>転移検索</span>（脳を優先）と<br>DICER1関連腫瘍の<span class='jp-term jp-term-diagram' title='long-term surveillance'>長期監視</span>"]
    J --> K
    E --> K
    F --> K

⭐ 化学療法感受性は高い。 術前化学療法neoadjuvant chemotherapy 術前化学療法（neoadjuvant chemotherapy）neoadjuvant chemotherapy（術前化学療法） で腫瘍体積 tumor volume 腫瘍体積（tumor volume） tumor volume（腫瘍体積） の40〜90%の縮小がしばしば得られる²。EXPeRTは10 cmを目安とし、これを超える腫瘍では生検先行後に術前化学療法 neoadjuvant chemotherapy 術前化学療法（neoadjuvant chemotherapy） neoadjuvant chemotherapy（術前化学療法） を行う方針を妥当としている²。⚠️ ただし反応は一過性で、急速な再増大がありうる²。

I型に対する試験レジメンは、ビンクリスチンvincristineビンクリスチン（vincristine）vincristine（ビンクリスチン）・ダクチノマイシンdactinomycinダクチノマイシン（dactinomycin）dactinomycin（ダクチノマイシン）・シクロホスファミドcyclophosphamideシクロホスファミド（cyclophosphamide）cyclophosphamide（シクロホスファミド）（VAC）4コースに続くVA 3コースの計22週である²。

DICER1 症候群として診た家族歴と監視

⭐ 胸膜肺芽腫pleuropulmonary blastoma 胸膜肺芽腫（pleuropulmonary blastoma）pleuropulmonary blastoma（胸膜肺芽腫） を診断したら、家族歴の聴取と本人の長期監視 long-term surveillance 長期監視（long-term surveillance） long-term surveillance（長期監視） が始まる。 同じ DICER1 バリアントが多臓器の腫瘍を起こすためである¹。

⚠️ 家族歴では「甲状腺の手術」「若い女性の卵巣腫瘍 ovarian tumor卵巣腫瘍（ovarian tumor） ovarian tumor（卵巣腫瘍）」「小児期の腎腫瘍 kidney tumors腎腫瘍（kidney tumors） kidney tumors（腎腫瘍）」「肺嚢胞pulmonary cyst肺嚢胞（pulmonary cyst）pulmonary cyst（肺嚢胞）」を具体的に聞く。 病名ではなく出来事として尋ねないと拾えない。

国際胸膜肺芽腫登録International Pleuropulmonary Blastoma Registry 国際胸膜肺芽腫登録（International Pleuropulmonary Blastoma Registry）International Pleuropulmonary Blastoma Registry（国際胸膜肺芽腫登録） が推奨する監視は次のとおりである¹。

まとめ

• 胸膜肺芽腫pleuropulmonary blastoma 胸膜肺芽腫（pleuropulmonary blastoma）pleuropulmonary blastoma（胸膜肺芽腫） は DICER1 病的バリアントpathogenic variant 病的バリアント（pathogenic variant）pathogenic variant（病的バリアント） を背景に生じる小児の胚芽性悪性腫瘍 embryonal malignancy 胚芽性悪性腫瘍（embryonal malignancy） embryonal malignancy（胚芽性悪性腫瘍） で、I型（純嚢胞性purely cystic純嚢胞性（purely cystic）purely cystic（純嚢胞性））→ II型（嚢胞充実性cystic-solid嚢胞充実性（cystic-solid）cystic-solid（嚢胞充実性））→ III型（充実性solid充実性（solid）solid（充実性））という一本の進行を辿る。
• 診断時年齢の中央値はI型8か月・III型41か月、5年全生存率5-year overall survival 5年全生存率（5-year overall survival）5-year overall survival（5年全生存率） はI型91%からIII型53%へ落ちる。型は別の病気ではなく、進行に使われた時間を映している。
• 臨床の核はCPAM 4型との区別で、CTの感度58%・特異度83%・読影者間一致度interobserver agreement 読影者間一致度（interobserver agreement）interobserver agreement（読影者間一致度） κ=0.36と、画像だけでは決められない。出生前診断prenatal diagnosis 出生前診断（prenatal diagnosis）prenatal diagnosis（出生前診断） のない嚢胞性肺病変では病理診断 pathological diagnosis 病理診断（pathological diagnosis） pathological diagnosis（病理診断） の確定が推奨される。
• 肺嚢胞pulmonary cyst 肺嚢胞（pulmonary cyst）pulmonary cyst（肺嚢胞） を有する小児、とくに隔壁を伴う・多発性・両側性・乳児期発見の嚢胞と、無症候性CPAMを経過観察しようとする患者には DICER1 生殖細胞系列検査を行う。
• 一般集団では出生25万人に1例と稀だが、CPAMを有する小児では4%まで上昇し、死亡率は約20%と報告されている。
• 治療はI型・Ir型が完全切除のみ（化学療法は原則不要）、II型・III型は肉腫に準じた化学療法と切除の併用。化学療法感受性は高いが反応は一過性である。
• 診断がついたら DICER1 症候群として、甲状腺・卵巣・腎・中枢神経の腫瘍を家族歴と長期監視 long-term surveillance 長期監視（long-term surveillance） long-term surveillance（長期監視） の対象にする。