リポソーム化ドキソルビシン

🧠 全体像：リポソーム化ドキソルビシンliposomal doxorubicinリポソーム化ドキソルビシン（liposomal doxorubicin）liposomal doxorubicin（リポソーム化ドキソルビシン）は、ドキソルビシンdoxorubicinドキソルビシン（doxorubicin）doxorubicin（ドキソルビシン）と同じ薬効成分でありながら送達方法だけを変えて別物になった好例である。PEG化リポソームPEGylated liposomePEG化リポソーム（PEGylated liposome）PEGylated liposome（PEG化リポソーム）に封入し細網内皮系reticuloendothelial system (RES)細網内皮系（reticuloendothelial system (RES)）reticuloendothelial system (RES)（細網内皮系）による捕捉を逃れ、血中滞留時間が桁違いに延びる。結果として累積投与量cumulative dose累積投与量（cumulative dose）cumulative dose（累積投与量）依存性の心毒性は軽減される一方、エクリン汗腺eccrine sweat glandエクリン汗腺（eccrine sweat gland）eccrine sweat gland（エクリン汗腺）から漏出し手足症候群hand-foot syndrome手足症候群（hand-foot syndrome）hand-foot syndrome（手足症候群）が新たな用量制限毒性dose-limiting toxicity, DLT用量制限毒性（dose-limiting toxicity, DLT）dose-limiting toxicity, DLT（用量制限毒性）として前面に出る——この毒性の「入れ替わり」が主題である。

薬効群の中での位置づけ

通常製剤のドキソルビシンdoxorubicinドキソルビシン（doxorubicin）doxorubicin（ドキソルビシン）とは機序（DNAインターカレーションDNA intercalationDNAインターカレーション（DNA intercalation）DNA intercalation（DNAインターカレーション）＋トポイソメラーゼIItopoisomerase IIトポイソメラーゼII（topoisomerase II）topoisomerase II（トポイソメラーゼII）阻害＋フリーラジカルfree radicalsフリーラジカル（free radicals）free radicals（フリーラジカル）産生）が同一で、違うのは送達だけである。遊離型は急速に全身分布するが、本剤はPEG化リポソームPEGylated liposomePEG化リポソーム（PEGylated liposome）PEGylated liposome（PEG化リポソーム）に封入され血中滞留が延び腫瘍組織に集積しやすい。

⚠️ ペグ化PEGylatedペグ化（PEGylated）PEGylated（ペグ化）製剤（ドキシル／Caelyx、本ノート）と非ペグ化PEGylatedペグ化（PEGylated）PEGylated（ペグ化）製剤（Myocet、国内未承認）は別物。 後者は乳癌へのシクロホスファミドcyclophosphamideシクロホスファミド（cyclophosphamide）cyclophosphamide（シクロホスファミド）併用が適応で独立している。

機序

flowchart TD
    A["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='PEGylated liposome'>PEG化リポソーム</span>へ封入"] --> B["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='reticuloendothelial system (RES)'>細網内皮系</span>の捕捉を回避<br>血中滞留が大幅に延長"]
    B --> C["腫瘍組織へ集積<br>（<span class='jp-term jp-term-diagram' title='enhanced permeability and retention (EPR) effect'>EPR効果</span>）→ 放出後は通常製剤と同じ機序"]
    B --> D["心筋曝露が緩徐化<br>→ 心毒性は軽減"]
    B --> E["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='eccrine sweat gland'>エクリン汗腺</span>から漏出<br>→ <span class='jp-term jp-term-diagram' title='hand-foot syndrome'>手足症候群</span>（<span class='jp-term jp-term-diagram' title='dose-limiting toxicity, DLT'>用量制限毒性</span>）"]
    A --> F["補体を活性化<br>→ <span class='jp-term jp-term-diagram' title='infusion reaction'>インフュージョンリアクション</span>"]

💡 毒性の入れ替わりは一つの変数variables変数（variables）variables（変数）で説明できる。 遊離型は心筋にも直接到達するが、リポソームliposomeリポソーム（liposome）liposome（リポソーム）に封じ込められている間は曝露が緩やかになる。代わりにエクリン汗腺eccrine sweat glandエクリン汗腺（eccrine sweat gland）eccrine sweat gland（エクリン汗腺）から漏出し、そこが新しい標的臓器になる。

薬物動態

⭐ 分布容積volume of distribution分布容積（volume of distribution）volume of distribution（分布容積）が血漿量plasma volume血漿量（plasma volume）plasma volume（血漿量）に近いのは、大部分がリポソームliposomeリポソーム（liposome）liposome（リポソーム）に封入されたまま循環している証拠である。投与間隔dosing interval投与間隔（dosing interval）dosing interval（投与間隔）が長いのは消失自体が極端に遅いからである。

適応

⚠️ 承認適応authorized indications承認適応（authorized indications）authorized indications（承認適応）は地域差がある。

日本ではドキシルとして卵巣癌・AIDS関連Kaposi肉腫のみ承認される³。

用法・用量

⚠️ 通常製剤と用量を1:1で読み替えてはいけない。 mg/m²も間隔もレジメンごとに独立し、卵巣癌50 mg/m²・4週ごと、Kaposi肉腫20 mg/m²・3週ごと、多発性骨髄腫multiple myeloma, MM多発性骨髄腫（multiple myeloma, MM）multiple myeloma, MM（多発性骨髄腫）はボルテゾミブbortezomibボルテゾミブ（bortezomib）bortezomib（ボルテゾミブ）併用下でサイクル4日目30 mg/m²・3週ごとである¹。初回投与は低速から開始する。

禁忌・注意

• 禁忌：ドキソルビシンdoxorubicinドキソルビシン（doxorubicin）doxorubicin（ドキソルビシン）への重篤な過敏反応（アナフィラキシー含む）の既往
• ⚠️ 「リポソームliposomeリポソーム（liposome）liposome（リポソーム）だから心毒性は無い」ではない。 軽減されるが消失せず、累積cumulative累積（cumulative）cumulative（累積）アントラサイクリンanthracyclineアントラサイクリン（anthracycline）anthracycline（アントラサイクリン）量450〜550 mg/m²でカルジオミオパチーmyopathyミオパチー（myopathy）myopathy（ミオパチー）リスクは約11%とされ、LVEF評価に加え心筋トロポニンcardiac troponin心筋トロポニン（cardiac troponin）cardiac troponin（心筋トロポニン）・ナトリウム利尿ペプチドnatriuretic peptideナトリウム利尿ペプチド（natriuretic peptide）natriuretic peptide（ナトリウム利尿ペプチド）も監視し累積cumulative累積（cumulative）cumulative（累積）量を記録する¹
• ⚠️ インフュージョンリアクションinfusion reactionインフュージョンリアクション（infusion reaction）infusion reaction（インフュージョンリアクション）は補体活性化complement activation補体活性化（complement activation）complement activation（補体活性化）による非IgE性反応が多く初回投与時に集中する。発現時は減速deceleration減速（deceleration）deceleration（減速）・中断し重篤例は再投与しない
• 手足症候群hand-foot syndrome手足症候群（hand-foot syndrome）hand-foot syndrome（手足症候群）はgradeに応じ休薬drug holiday (treatment interruption)休薬（drug holiday (treatment interruption)）drug holiday (treatment interruption)（休薬）・減量し、保湿・摩擦回避・冷却などの予防的スキンケアを行う

副作用

まとめ

• 機序は通常製剤のドキソルビシンdoxorubicinドキソルビシン（doxorubicin）doxorubicin（ドキソルビシン）と同一で、違うのはPEG化リポソームPEGylated liposomePEG化リポソーム（PEGylated liposome）PEGylated liposome（PEG化リポソーム）による送達だけである。
• 血中滞留時間の延長（半減期約55時間、分布容積volume of distribution分布容積（volume of distribution）volume of distribution（分布容積）約2.7 L/m²）が投与間隔dosing interval投与間隔（dosing interval）dosing interval（投与間隔）の違いを生む。
• 心毒性は軽減されるが消失せず用量制限毒性dose-limiting toxicity, DLT用量制限毒性（dose-limiting toxicity, DLT）dose-limiting toxicity, DLT（用量制限毒性）は手足症候群hand-foot syndrome手足症候群（hand-foot syndrome）hand-foot syndrome（手足症候群）に転換する。初回投与時のインフュージョンリアクションinfusion reactionインフュージョンリアクション（infusion reaction）infusion reaction（インフュージョンリアクション）にも注意。
• 適応は卵巣癌・AIDS関連Kaposi肉腫・多発性骨髄腫multiple myeloma, MM多発性骨髄腫（multiple myeloma, MM）multiple myeloma, MM（多発性骨髄腫）が中心で乳癌は地域差がある。通常製剤・Myocetとは1:1で読み替えられない。