ヒアルロニダーゼ

🧠 全体像：「ヒアルロニダーゼhyaluronidaseヒアルロニダーゼ（hyaluronidase）hyaluronidase（ヒアルロニダーゼ）」はこのコーパスでまったく別の2つを指す。一つはStaphylococcus aureus・Clostridium perfringens・Bacteroides fragilis・Entamoeba histolyticaなどの病原因子virulence factor病原因子（virulence factor）virulence factor（病原因子）——細胞外基質 extracellular matrix 細胞外基質（extracellular matrix） extracellular matrix（細胞外基質） のヒアルロン酸 hyaluronic acid ヒアルロン酸（hyaluronic acid） hyaluronic acid（ヒアルロン酸） を分解し組織浸潤を助ける酵素で、薬剤ではない。もう一つが本ノートの医薬品としてのヒアルロニダーゼ hyaluronidaseヒアルロニダーゼ（hyaluronidase） hyaluronidase（ヒアルロニダーゼ）で、同じ酵素活性を治療目的 therapeutic aim 治療目的（therapeutic aim） therapeutic aim（治療目的） で製剤化したものである（精子先体 acrosome 先体（acrosome） acrosome（先体） のヒアルロニダーゼ hyaluronidase ヒアルロニダーゼ（hyaluronidase） hyaluronidase（ヒアルロニダーゼ） 様酵素による卵冠 corona radiata 卵冠（corona radiata） corona radiata（卵冠） 通過も同じ活性の生理的な現れ）。ヒアルロン酸hyaluronic acid ヒアルロン酸（hyaluronic acid）hyaluronic acid（ヒアルロン酸） を一時的に分解し間質の「拡散の関門」を緩め、皮下・組織内の液体の吸収を速める——この一つの機序が①血管外漏出extravasation 血管外漏出（extravasation）extravasation（血管外漏出） の解毒薬 Antidote解毒薬（Antidote） Antidote（解毒薬）②皮下投与subcutaneous administration 皮下投与（subcutaneous administration）subcutaneous administration（皮下投与） 製剤の分散剤③皮下輸液・局所麻酔local anesthesia 局所麻酔（local anesthesia）local anesthesia（局所麻酔） 補助という3つの顔を生む。

薬効群の中での位置づけ

⚠️ アントラサイクリン系anthracyclines アントラサイクリン系（anthracyclines）anthracyclines（アントラサイクリン系） とは対応が正反対。 冷罨法cold compress 冷罨法（cold compress）cold compress（冷罨法） ＋デクスラゾキサン dexrazoxane デクスラゾキサン（dexrazoxane） dexrazoxane（デクスラゾキサン） で薬剤を局所にとどめるのに対し、ビンカアルカロイド系vinca alkaloids ビンカアルカロイド系（vinca alkaloids）vinca alkaloids（ビンカアルカロイド系） （およびヒアルロニダーゼ hyaluronidase ヒアルロニダーゼ（hyaluronidase） hyaluronidase（ヒアルロニダーゼ） を併用するタキサン系 taxanesタキサン系（taxanes） taxanes（タキサン系））は温罨法warm compress therapy 温罨法（warm compress therapy）warm compress therapy（温罨法） ＋ヒアルロニダーゼ hyaluronidase ヒアルロニダーゼ（hyaluronidase） hyaluronidase（ヒアルロニダーゼ） で逆に拡散・希釈させる。血管収縮薬vasoconstrictor 血管収縮薬（vasoconstrictor）vasoconstrictor（血管収縮薬） の漏出にも使わない——拡散を促す機序は虚血を悪化させるだけで、フェントラミンphentolamine フェントラミン（phentolamine）phentolamine（フェントラミン） による血管拡張が必要になる。

⚠️ タキサン系taxanes タキサン系（taxanes）taxanes（タキサン系） の罨法は「ヒアルロニダーゼhyaluronidase ヒアルロニダーゼ（hyaluronidase）hyaluronidase（ヒアルロニダーゼ） を使うかどうか」で反転する。 ONS/ASCOの公式 official 公式（official） official（公式） アルゴリズムは温罨法 warm compress therapy 温罨法（warm compress therapy） warm compress therapy（温罨法） の対象に「パクリタキセルpaclitaxel パクリタキセル（paclitaxel）paclitaxel（パクリタキセル） （ヒアルロニダーゼhyaluronidase ヒアルロニダーゼ（hyaluronidase）hyaluronidase（ヒアルロニダーゼ） を併用するとき）」「ドセタキセルdocetaxel ドセタキセル（docetaxel）docetaxel（ドセタキセル） （ヒアルロニダーゼhyaluronidase ヒアルロニダーゼ（hyaluronidase）hyaluronidase（ヒアルロニダーゼ） を併用するとき）」を挙げる一方、冷罨法cold compress 冷罨法（cold compress）cold compress（冷罨法） の対象に「タキサン系taxanes タキサン系（taxanes）taxanes（タキサン系） （ヒアルロニダーゼhyaluronidase ヒアルロニダーゼ（hyaluronidase）hyaluronidase（ヒアルロニダーゼ） を使わない場合）」を挙げている¹。「非DNA結合性だから温罨法 warm compress therapy温罨法（warm compress therapy） warm compress therapy（温罨法）」と薬剤群だけで覚えると、解毒薬Antidote 解毒薬（Antidote）Antidote（解毒薬） を使わない症例で逆向きの処置をすることになる。罨法はいずれも1回15〜20分・1日3〜4回・48〜72時間続ける¹。

⚠️ この対応表は国によって成り立たない。 日本がん看護学会・日本臨床腫瘍学会・日本臨床腫瘍薬学会の2024年合同ガイドラインは、ヒアルロニダーゼhyaluronidase ヒアルロニダーゼ（hyaluronidase）hyaluronidase（ヒアルロニダーゼ） もDMSOも国内で血管外漏出 extravasation 血管外漏出（extravasation） extravasation（血管外漏出） に承認されていないため解毒薬 Antidote 解毒薬（Antidote） Antidote（解毒薬） の推奨自体を出せなかったと明記し、罨法についても系統的レビューの結果として「温罨法warm compress therapy 温罨法（warm compress therapy）warm compress therapy（温罨法） とヒアルロニダーゼ hyaluronidase ヒアルロニダーゼ（hyaluronidase） hyaluronidase（ヒアルロニダーゼ） の併用を支持する根拠が得られたのはビンカアルカロイド系 vinca alkaloids ビンカアルカロイド系（vinca alkaloids） vinca alkaloids（ビンカアルカロイド系） だけ」「温罨法warm compress therapy 温罨法（warm compress therapy）warm compress therapy（温罨法） 単独を支持する臨床的根拠は無い」として、温罨法warm compress therapy 温罨法（warm compress therapy）warm compress therapy（温罨法） を行わないことを弱く推奨（冷罨法cold compress 冷罨法（cold compress）cold compress（冷罨法） を弱く推奨）している²。💡 同ガイドラインはDNA結合性／非DNA結合性という分類そのものについても「これを支持する臨床的根拠は見いだせなかった」と述べている——この二分法 dichotomy 二分法（dichotomy） dichotomy（二分法） は薬理学的な機序からの推定であって、臨床試験clinical trial (clinical study) 臨床試験（clinical trial (clinical study)）clinical trial (clinical study)（臨床試験） で検証されたものではない。上の表は解毒薬 Antidote 解毒薬（Antidote） Antidote（解毒薬） が使える国での運用として読む。

機序

flowchart TD
    A["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='hyaluronidase'>ヒアルロニダーゼ</span>を局所・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='subcutaneous administration'>皮下投与</span>"] --> B["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='hyaluronic acid'>ヒアルロン酸</span><br>（<span class='jp-term jp-term-diagram' title='glycosaminoglycan (GAG)'>グリコサミノグリカン</span>）を加水分解"]
    B --> C["間質の<span class='jp-term jp-term-diagram' title='viscosity'>粘性</span>が一時的に低下<br>拡散の関門が緩む"]
    C --> D["注入した薬液・輸液の<br>拡散と吸収が促進"]
    D --> E["漏出薬剤の局所濃度が低下<br>→<span class='jp-term jp-term-diagram' title='tissue injury'>組織傷害</span>が軽減"]
    C --> F["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='locus of infection'>感染巣</span>では病原体の<br>拡散も助けてしまう"]
    F --> G["⚠️感染・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='acute inflammation'>急性炎症</span>部位には注射しない"]

💡 効果は一過性。 分解されたヒアルロン酸 hyaluronic acid ヒアルロン酸（hyaluronic acid） hyaluronic acid（ヒアルロン酸） は数時間〜1日で再合成される。「関門を緩める」という一点が、解毒薬Antidote解毒薬（Antidote）Antidote（解毒薬）・分散剤としての用途にも、感染部位への禁忌にも共通する軸になる。

薬物動態

適応

⚠️ 血管外漏出extravasation 血管外漏出（extravasation）extravasation（血管外漏出） の扱いは、規制Regulation 規制（Regulation）Regulation（規制） 上は3極で違う。 米国の添付文書（Hylenex・Vitrase）は効能として皮下輸液の補助・注射薬剤の分散促進・皮下尿路造影を挙げるだけで、extravasation の語が全文に一度も出てこない——米国では適応外使用 off-label 適応外使用（off-label） off-label（適応外使用） である³⁴。英国SmPCは4.1の効能を「組織中の過剰な体液・血液の吸収を促す」まで広く書いたうえで、4.2の用法に独立した Extravasation の項を置いて用量を定めている⁶。日本ではヒアルロニダーゼhyaluronidase ヒアルロニダーゼ（hyaluronidase）hyaluronidase（ヒアルロニダーゼ） が血管外漏出 extravasation 血管外漏出（extravasation） extravasation（血管外漏出） に承認されておらず、2024年の合同ガイドラインはそれを理由に解毒薬 Antidote 解毒薬（Antidote） Antidote（解毒薬） の推奨を出せなかったと限界に挙げている²。⭐ このノートが血管外漏出 extravasation 血管外漏出（extravasation） extravasation（血管外漏出） を承認適応 authorized indications 承認適応（authorized indications） authorized indications（承認適応） として持っているのは英国SmPCを根拠とする。米国・日本の資料だけを見て「承認された適応がある」とも「どこにも適応が無い」とも読まないこと。

用法・用量

血管外漏出extravasation 血管外漏出（extravasation）extravasation（血管外漏出） では漏出部へ局所注射し、罨法を併用する⁵⁷。⚠️ ただし「漏出部へ局所注射」で止めると手技が決まらない。 資料ごとに規定の細かさが違う。

⭐ 「漏出縁に沿って複数か所へ分割皮下注射する」という手技の出どころはONS/ASCOのアルゴリズム図である。 原文は Administer 1 ml (150 units) divided into five 0.2 ml subcutaneous injections around the perimeter of the extravasation site で、適応も Use for vinca alkaloids and suggested use for paclitaxel or docetaxel と書き分けられている¹。

💡 なぜ漏出部の中心ではなく外周なのか。 目的は漏出した薬液を「散らす」ことなので、漏出腔の内側へまとめて打つのではなく、薬液が広がっていく境界の全周に酵素を配置して、どの方向にも拡散の関門を緩めておく必要がある。1回ごとに針を交換するよう求めているのは、漏出した起壊死性薬 vesicant drug 起壊死性薬（vesicant drug） vesicant drug（起壊死性薬） を針先で周囲の健常組織へ持ち込まないための配慮と考えられる。

⚠️ 用量は資料間で10倍の開きがある。 ONS/ASCOの150単位に対し英国SmPCは1500 IUだが、これは製剤の規格 available strengths 規格（available strengths） available strengths（規格） そのものが違うことによる（米国製剤は150単位/mL、Hyalaseは1アンプル1500 I.U.）。どちらの文書も両者の単位が等価だとは述べていない。手元の製剤の規格 available strengths 規格（available strengths） available strengths（規格） を確かめずに、他国の資料から単位数だけを持ち込まない。

皮下輸液の補助では開始前の皮下注射で1,000 mL以上の輸液吸収を助ける——単位数は製剤ごとに異なり、Hylenexは150単位、Vitraseは200単位である³⁴。注射薬の分散には50〜300単位（多くは150単位）を用いる³⁴。実際の用量・製剤選択は施設のプロトコル・添付文書で確認する。

禁忌・注意

⚠️ 「禁忌」と「警告warnings警告（warnings）warnings（警告）・注意」を取り違えない。 米国の添付文書で 4 CONTRAINDICATIONS に挙がっているのは過敏症だけで、よく一緒に語られる感染部位・角膜はいずれも 5 WARNINGS AND PRECAUTIONS 側に置かれている³⁴。⚠️ ただし節の所在は製剤で揃っていない。 静脈内投与IV dosing 静脈内投与（IV dosing）IV dosing（静脈内投与） を 5.3 として警告 warnings警告（warnings） warnings（警告）・注意に置いているのは Vitrase だけで、Hylenex の 5 は 5.1 と 5.2 の2つしか無く、静脈内投与IV dosing 静脈内投与（IV dosing）IV dosing（静脈内投与） は 2.1 Important Administration Instructions（用法の節）に書かれている³⁴。

• 禁忌（4）：ヒアルロニダーゼ hyaluronidase ヒアルロニダーゼ（hyaluronidase） hyaluronidase（ヒアルロニダーゼ） または製剤中の成分への過敏症が既知の患者。動物由来zoono- 動物由来（zoono-）zoono-（動物由来） 型（Vitrase＝ヒツジ精巣由来）だけでなく遺伝子組換えヒト型（Hylenex）でも同じ書き方で、原文は「由来動物タンパク」に限定していない。感作が生じたら投与を中止する³⁴。⭐ 0.02 mL（3単位）の皮内テスト intradermal test 皮内テスト（intradermal test） intradermal test（皮内テスト） が書かれているのは Hylenex の 4 だけで、Vitrase の 4 は過敏症と感作時の中止の2文だけである³
• ⚠️ 警告warnings警告（warnings）warnings（警告）・注意（5.1）：感染・急性炎症acute inflammation 急性炎症（acute inflammation）acute inflammation（急性炎症） のある部位およびその周囲には注射しない。 局所感染localized infection 局所感染（localized infection）localized infection（局所感染） を拡げる危険があるためで、咬傷・刺傷sting (puncture wound) 刺傷（sting (puncture wound)）sting (puncture wound)（刺傷） の腫脹を軽減する目的にも用いない³⁴。関門を緩める機序そのものが感染巣 locus of infection 感染巣（locus of infection） locus of infection（感染巣） を周囲へ拡大させうる——細菌が同じ酵素活性で組織に浸潤するのと表裏一体である
• ⚠️ 警告warnings警告（warnings）warnings（警告）・注意（5.2）：角膜に直接適用しない（Hylenex は 5.2 Ocular Damage、Vitrase は 5.2 Ocular Cornea Damage）。Hylenex はさらに「外用剤topical preparation 外用剤（topical preparation）topical preparation（外用剤） ではない」（It is not for topical use）と付け加えている³⁴
• ⚠️ 静脈内投与IV dosing 静脈内投与（IV dosing）IV dosing（静脈内投与） はしない（酵素が急速に不活化され、分散・吸収を促す効果が得られないため）。Vitrase はこれを 5.3 Enzyme Inactivation with Intravenous Administration に置き、Hylenex は 2.1 に置いている——ハイライト欄の見出しだけを見ると Hylenex でも警告 warnings警告（warnings） warnings（警告）・注意にあるように読めるが、参照先は 2.1 である³⁴
• ⚠️ ドパミン・α作動薬alpha agonist α作動薬（alpha agonist）alpha agonist（α作動薬） の分散・吸収を促す目的で併用しない（7.2 として、これらは配合不適とされている）³。血管収縮薬vasoconstrictor 血管収縮薬（vasoconstrictor）vasoconstrictor（血管収縮薬） が血管外漏出 extravasation 血管外漏出（extravasation） extravasation（血管外漏出） した場合の解毒薬 Antidote 解毒薬（Antidote） Antidote（解毒薬） としても用いない——拡散を促す作用は虚血を悪化させるだけで、フェントラミンphentolamineフェントラミン（phentolamine）phentolamine（フェントラミン）による血管拡張が適切な対応になる（漏出時の対応の根拠は薬剤の血管外漏出 extravasation血管外漏出（extravasation） extravasation（血管外漏出）のノートに譲る）

⚠️ ここまでは米国の添付文書の話で、英国SmPCの禁忌欄はもっと広い。 Hyalaseの4.3は過敏症に加えて次を禁忌として挙げている⁶。

• 静脈内intravenous 静脈内（intravenous）intravenous（静脈内） 注射に用いない——米国では警告 warnings警告（warnings） warnings（警告）・注意（Vitraseの5.3）または用法の節（Hylenexの2.1）にある内容が、英国では禁忌欄にある
• 咬傷・刺傷sting (puncture wound) 刺傷（sting (puncture wound)）sting (puncture wound)（刺傷） の腫脹を軽減する目的、および感染巣 locus of infection 感染巣（locus of infection） locus of infection（感染巣） または悪性腫瘍のある部位には用いない
• 原因不明の早産では麻酔手技に用いない——⚠️ これは麻酔補助という適応に限った禁忌で、血管外漏出extravasation 血管外漏出（extravasation）extravasation（血管外漏出） の用法には掛からない。適応をまたいで平坦に並べないこと

⭐ 「悪性腫瘍のある部位」は米国の添付文書には一言も出てこない（Hylenex・Vitraseの全文で malignancy・neoplasm はいずれも0回）。腫瘍に接した部位で拡散の関門を緩めることになるので、腫瘍学の現場で使う薬としてはとくに落としたくない項目である。角膜への適用禁止とドパミン・α作動薬alpha agonist α作動薬（alpha agonist）alpha agonist（α作動薬） の分散促進への使用回避は英国では4.4（警告warnings警告（warnings）warnings（警告）・注意）に置かれ、妊娠については4.6が「より安全な代替が無いかぎり妊娠中の使用は避ける」としている⁶。

副作用

まとめ

• 「ヒアルロニダーゼhyaluronidaseヒアルロニダーゼ（hyaluronidase）hyaluronidase（ヒアルロニダーゼ）」は病原体の病原因子 virulence factor 病原因子（virulence factor） virulence factor（病原因子） （酵素）と医薬品としてのヒアルロニダーゼ hyaluronidase ヒアルロニダーゼ（hyaluronidase） hyaluronidase（ヒアルロニダーゼ） という別物を指す。同じ酵素活性を、後者は治療目的 therapeutic aim 治療目的（therapeutic aim） therapeutic aim（治療目的） で利用する。
• 機序は一貫して、ヒアルロン酸hyaluronic acid ヒアルロン酸（hyaluronic acid）hyaluronic acid（ヒアルロン酸） を分解し間質の拡散の関門を一時的に緩めること。効果は一過性で再合成とともに消える。
• 用途は①非DNA結合性起壊死性薬 vesicant drug 起壊死性薬（vesicant drug） vesicant drug（起壊死性薬） の血管外漏出 extravasation 血管外漏出（extravasation） extravasation（血管外漏出） の解毒薬 Antidote 解毒薬（Antidote） Antidote（解毒薬） ②rHuPH20配合の皮下投与 subcutaneous administration 皮下投与（subcutaneous administration） subcutaneous administration（皮下投与） 製剤の分散剤③皮下輸液・局所麻酔local anesthesia 局所麻酔（local anesthesia）local anesthesia（局所麻酔） 補助の3つ。
• ⚠️ アントラサイクリン系anthracyclines アントラサイクリン系（anthracyclines）anthracyclines（アントラサイクリン系） の漏出は冷罨法 cold compress 冷罨法（cold compress） cold compress（冷罨法） ＋デクスラゾキサン dexrazoxane デクスラゾキサン（dexrazoxane） dexrazoxane（デクスラゾキサン） で正反対の対応になる。血管収縮薬vasoconstrictor 血管収縮薬（vasoconstrictor）vasoconstrictor（血管収縮薬） の漏出にも用いず、フェントラミンphentolamine フェントラミン（phentolamine）phentolamine（フェントラミン） を使う。
• ⚠️ タキサン系taxanes タキサン系（taxanes）taxanes（タキサン系） の罨法はヒアルロニダーゼ hyaluronidase ヒアルロニダーゼ（hyaluronidase） hyaluronidase（ヒアルロニダーゼ） を併用するかどうかで反転する（併用するなら温罨法 warm compress therapy温罨法（warm compress therapy） warm compress therapy（温罨法）、しないなら冷罨法 cold compress冷罨法（cold compress） cold compress（冷罨法））。「非DNA結合性だから温罨法 warm compress therapy温罨法（warm compress therapy） warm compress therapy（温罨法）」と薬剤群だけで覚えない。
• 血管外漏出extravasation 血管外漏出（extravasation）extravasation（血管外漏出） での手技は、ONS/ASCOのアルゴリズムが150単位/mLを1 mL、0.2 mLずつ5か所に分けて漏出部の外周へ皮下注射（毎回針を交換、漏出から2〜4時間以内）と定めている。英国SmPCは1500 IUを患部へ浸潤とするだけで分割を規定しない。単位数を国をまたいで持ち込まない。
• ⚠️ 規制Regulation 規制（Regulation）Regulation（規制） 上の位置づけが3極で違う。 米国の添付文書には血管外漏出 extravasation 血管外漏出（extravasation） extravasation（血管外漏出） の記載自体が無く（適応外使用off-label適応外使用（off-label）off-label（適応外使用））、英国SmPCは用法に Extravasation の項を持ち、日本では血管外漏出 extravasation 血管外漏出（extravasation） extravasation（血管外漏出） に承認されていない。
• ⚠️ 米国の添付文書上の禁忌は「ヒアルロニダーゼhyaluronidaseヒアルロニダーゼ（hyaluronidase）hyaluronidase（ヒアルロニダーゼ）・製剤成分への過敏症」だけ。感染・急性炎症acute inflammation 急性炎症（acute inflammation）acute inflammation（急性炎症） 部位への注射と角膜への適用は、禁忌欄ではなく警告warnings警告（warnings）warnings（警告）・注意欄（5.1・5.2）に置かれている——してはいけないことに変わりはないが、欄が違う。静脈内投与IV dosing 静脈内投与（IV dosing）IV dosing（静脈内投与） にいたっては節の所在が製剤で違い、Vitrase は 5.3、Hylenex は用法の 2.1 に置いている。
• ⚠️ 英国SmPCの禁忌欄はこれより広い。 静脈内intravenous 静脈内（intravenous）intravenous（静脈内） 注射・咬傷や刺傷 sting (puncture wound) 刺傷（sting (puncture wound)） sting (puncture wound)（刺傷） の腫脹軽減・感染巣locus of infection 感染巣（locus of infection）locus of infection（感染巣） または悪性腫瘍のある部位が禁忌として並び、悪性腫瘍は米国の添付文書には一度も現れない。