老化に関わる分子機構（EM学生のみ）

🧠 老化とは「若い頃には有益だった同じ機構（増殖シグナルproliferative signal増殖シグナル（proliferative signal）proliferative signal（増殖シグナル）、細胞老化senescence細胞老化（senescence）senescence（細胞老化））が、年齢を重ねるにつれて逆効果になる」という一貫したパラドックスとして理解できる。 テロメア短縮telomere shortening テロメア短縮（telomere shortening）telomere shortening（テロメア短縮） は複製老化 replicative senescence 複製老化（replicative senescence） replicative senescence（複製老化） （Hayflick限界）の時計であり、細胞老化senescence 細胞老化（senescence）senescence（細胞老化） はそれ自体は若年期には「がん化を防ぐブレーキ」だが老齢期にはSASP（老化関連分泌表現型senescence-associated secretory phenotype (SASP)老化関連分泌表現型（senescence-associated secretory phenotype (SASP)）senescence-associated secretory phenotype (SASP)（老化関連分泌表現型））を通じて炎症とがんを促進する側に転じる。同様に、栄養センシング sensing センシング（sensing） sensing（センシング） 経路（インスリン-mTORC1 vs FOXO/AMPKAMPK（AMP-activated protein kinase））も若年期には「成長優先」が適応的 adaptive 適応的（adaptive） adaptive（適応的） だが、生涯を通じて成長シグナルを維持し続けることがFOXOによる自己維持機構を抑え込み、老化を加速させる——つまり老化は単一の破壊プロセス process プロセス（process） process（プロセス） ではなく、「成長と維持のトレードオフ trade-offトレードオフ（trade-off） trade-off（トレードオフ）」がライフステージ Stage ステージ（Stage） Stage（ステージ） に応じて逆転しないことの結果である。

老化とは

老化とは、生物の機能性の進行性の低下である：

• 刺激に対して変化する、あるいは適切に応答する能力の低下
• 加齢に伴う死亡率の増加
• 生殖能fertility 生殖能（fertility）fertility（生殖能） 力の低下
• 様々な構造的エラー/損傷の蓄積

帰結： 老化過程は大部分の疾患の主要な危険因子であり、自己維持機構の不全（臓器不全）をもたらし、最悪の場合は死に至る。

老化の9つの特徴

老化過程に寄与すると考えられ、合わせて老化表現型を決定する9つの「特徴」あるいは過程がある：

• ゲノム不安定性Genomic instabilityゲノム不安定性（Genomic instability）Genomic instability（ゲノム不安定性）
• テロメア短縮telomere shorteningテロメア短縮（telomere shortening）telomere shortening（テロメア短縮）
• エピジェネティックepigenetic エピジェネティック（epigenetic）epigenetic（エピジェネティック） な変化
• 蛋白質恒常性の喪失（loss of proteostasis）
• 栄養素センシング sensing センシング（sensing） sensing（センシング） の調節異常
• ミトコンドリア機能不全mitochondrial dysfunctionミトコンドリア機能不全（mitochondrial dysfunction）mitochondrial dysfunction（ミトコンドリア機能不全）
• 細胞老化senescence細胞老化（senescence）senescence（細胞老化）
• 幹細胞の枯渇
• 細胞間コミュニケーション communication コミュニケーション（communication） communication（コミュニケーション） の変化

⚠️ 数え直すこと。 上は9項目である。この枠組みはLópez-Otínらが2013年にCell誌で提唱したもので、9番目にあたる蛋白質恒常性の喪失（シャペロンchaperone シャペロン（chaperone）chaperone（シャペロン） 機能の低下、オートファジー・プロテアソームによる分解系の破綻）を落とすと8つになってしまう¹。

💡 この「9つ」は2023年に「12」へ改訂されている（9つを覚え直す必要はなく、3つ足すだけでよい）。 同じ著者らがCell誌の続報「Hallmarks of aging: An expanding universe」で、次の3項目を追加した²。

つまり2023年版の12項目は、2013年の9項目を置き換えたのではなく、そのうち2つ（蛋白質恒常性、細胞間コミュニケーション communicationコミュニケーション（communication） communication（コミュニケーション））から下位 lower 下位（lower） lower（下位） 機構を独立させ、新たにディスバイオーシスを加えた拡張である。試験では「9つ」で問われうるので9つを軸に覚え、12への拡張を上乗せ add-on (incremental benefit) 上乗せ（add-on (incremental benefit)） add-on (incremental benefit)（上乗せ） で知っておくのがよい。

⚠️ 「特徴」に数えるための3要件は、2023年版が新しく設けたものではない。 2013年版が既に「各『特徴』は理想的には次の要件を満たすべきである——(1) 正常な加齢の過程で現れる (2) 実験的に増悪させると老化が加速する (3) 実験的に改善させると正常な老化が遅れ、健康寿命が延びる」と明文で掲げている¹。2023年版が広げたのは(3)で、「遅らせる」だけでなく「治療的therapeutic 治療的（therapeutic）therapeutic（治療的） 介入によって老化を減速 deceleration減速（deceleration） deceleration（減速）・停止・逆転できる」という、逆転まで含む言い方になった²。

💡 単に「加齢とともに増える現象」は(1)しか満たさない。 (2)(3)を実験で示せるかどうかが、特徴に採るかどうかの分かれ目になる。⚠️ ただし2013年版自身が、この理想的要件の満たされ方は項目ごとに程度が違い、(3)が最も達成しにくいと断っている¹——どの項目も同じ強さで「老化の原因」と証明されているわけではない。

複製老化

多くの細胞は限られた回数しか分裂せず、その後停止し永続的な細胞周期停止 cell cycle arrest 細胞周期停止（cell cycle arrest） cell cycle arrest（細胞周期停止） に入る。複製老化replicative senescence 複製老化（replicative senescence）replicative senescence（複製老化） ＝増殖が減速 deceleration 減速（deceleration） deceleration（減速） しやがて完全に停止し、細胞は決して回復することのない非分裂状態に入る。これはHayflickとMoorheadが培養ヒト二倍体 diploid 二倍体（diploid） diploid（二倍体） 線維芽細胞で見出したもので、連続継代 passage 継代（passage） passage（継代） を重ねると一定回数——40〜60回の集団倍加 population doubling集団倍加（population doubling） population doubling（集団倍加）——のあとで分裂を止める。これがHayflick限界である³。

⚠️ 単位は継代 passage 継代（passage） passage（継代） 回数ではなく集団倍加である。 集団倍加は培養中の細胞数が2倍になる回数を数えたもので、1回の継代 passage 継代（passage） passage（継代） には通常数回の倍加が含まれる。継代passage 継代（passage）passage（継代） 回数と読み替えると複製寿命を大きく過大評価する（→ 細胞培養cell culture 細胞培養（cell culture）cell culture（細胞培養） の手法）。

💡 「一定回数で一斉に止まる」という像も、そのままではない。 クローン解析などの定量的な研究から、細胞の複製能 replication competence 複製能（replication competence） replication competence（複製能） は培養開始（外植）の時点からすでに確率的 stochastic (vs. deterministic) 確率的（stochastic (vs. deterministic)） stochastic (vs. deterministic)（確率的） に低下していて、その半減期は約8倍加しかないことが古くから知られている。集団として見える約50倍加という限界は、最後まで生き残ったクローンが増え広がった結果を見ているにすぎない⁴。

細胞老化

前述の通り、細胞が分裂できる回数には限りがある。これはテロメア（染色体の末端）の短縮によって引き起こされる。テロメア配列は複製のたびに短縮し、DNADNA（deoxyribonucleic acid）が複製されるたびに重要な遺伝情報を失う。これはテロメラーゼtelomeraseテロメラーゼ（telomerase）telomerase（テロメラーゼ）により防がれる：

• テロメラーゼtelomerase テロメラーゼ（telomerase）telomerase（テロメラーゼ） はタンパク質キャップの形成を促進する→染色体末端 chromosome terminal 染色体末端（chromosome terminal） chromosome terminal（染色体末端） を保護するテロメアループ telomere loop, t-loop テロメアループ（telomere loop, t-loop） telomere loop, t-loop（テロメアループ） （T-ループ）の形成を助ける
• テロメラーゼtelomerase テロメラーゼ（telomerase）telomerase（テロメラーゼ） 酵素は逆転写酵素である（自身のRNARNA（ribonucleic acid）鋳型を持つ）——胚性細胞と原始生殖系列細胞では発現するが、哺乳類mammal 哺乳類（mammal）mammal（哺乳類） の体細胞の大部分は発現しない。テロメアの保護配列が複製のたびに失われていくのはこのためである¹
  • ⚠️ 「体細胞では一切発現しない」と覚えない。 正常組織でも卵巣・精巣は陽性であり⁵、造血幹細胞や活性化リンパ球のように増殖を続け続ける正常細胞でも働く（07-telomeric-repeat-sequences-replication-of-the-telomeric-regions-of-eukaryotic参照）
  • ⭐ ヒトでテロメラーゼ telomerase テロメラーゼ（telomerase） telomerase（テロメラーゼ） が足りない側の表現型も知っておく。 2013年の総説は、ヒトのテロメラーゼ telomerase テロメラーゼ（telomerase） telomerase（テロメラーゼ） 欠損が肺線維症pulmonary fibrosis肺線維症（pulmonary fibrosis）pulmonary fibrosis（肺線維症）・先天性角化異常症dyskeratosis congenita先天性角化異常症（dyskeratosis congenita）dyskeratosis congenita（先天性角化異常症）・再生不良性貧血aplastic anemia, AA再生不良性貧血（aplastic anemia, AA）aplastic anemia, AA（再生不良性貧血）——いずれも組織の再生能 regenerative capacity 再生能（regenerative capacity） regenerative capacity（再生能） の喪失を伴う疾患——の早期発症と結びつくとしている¹
  • がんではほぼ常に活性化されている——不死のがん細胞が存在する理由を説明する。実測では不死化 immortalization 不死化（immortalization） immortalization（不死化） 細胞株 cell line 細胞株（cell line） cell line（細胞株） 100株中98株、ヒト腫瘍生検101検体中90検体がテロメラーゼ telomerase テロメラーゼ（telomerase） telomerase（テロメラーゼ） 陽性である一方、正常体細胞組織50検体はすべて陰性であった（卵巣・精巣は陽性）⁵

（テロメアと複製の詳細は07-telomeric-repeat-sequences-replication-of-the-telomeric-regions-of-eukaryotic参照）

細胞老化senescence 細胞老化（senescence）senescence（細胞老化） は、悪性形質転換のリスクがある細胞を永続的に停止させる腫瘍抑制機構である。様々な種類のストレスにより誘発されうる。

老化関連分泌表現型

SASPは老化細胞に関連する表現型（ケモカインchemokineケモカイン（chemokine）chemokine（ケモカイン）、成長因子growth factor成長因子（growth factor）growth factor（成長因子）、リモデリングタンパク質）であり、若年者と高齢者で異なる効果を持つ：

細胞老化の役割

• 若年期： ゲノム損傷により誘発される組織立った応答によって、増殖中の細胞における悪性形質転換を防ぐ——腫瘍抑制遺伝子 tumor suppressor genes 腫瘍抑制遺伝子（tumor suppressor genes） tumor suppressor genes（腫瘍抑制遺伝子） （p53、p16、p21）の活性化により媒介され、不可逆的なG1停止をもたらす
• 老齢期： SASPが炎症と腫瘍形成 tumorigenesis 腫瘍形成（tumorigenesis） tumorigenesis（腫瘍形成） を促進する

⚠️ 同じ細胞老化 senescence 細胞老化（senescence） senescence（細胞老化） という機構が、若年期には「がん化を防ぐブレーキ」として働くのに、老齢期には「炎症とがんを促進する側」に転じる——これは老化の特徴の1つが「本来有益だった機構が年齢とともに逆効果になる」というパラドックスであることを端的に示す例である。

栄養素センシング経路

栄養素センシング sensing センシング（sensing） sensing（センシング） とは、細胞がグルコースなどの燃料基質を認識し応答する能力である。細胞が用いる各種の燃料は、それぞれ異なる利用経路と補助分子を必要とする。資源を節約するため、細胞はその時に必要な分子のみを産生する。

• インスリン受容体insulin receptorインスリン受容体（insulin receptor）insulin receptor（インスリン受容体）は栄養供給に応答するシグナル伝達経路 signal transduction pathway シグナル伝達経路（signal transduction pathway） signal transduction pathway（シグナル伝達経路） の受容体である
• インスリン受容体insulin receptor インスリン受容体（insulin receptor）insulin receptor（インスリン受容体） が栄養素や成長ホルモン growth hormone (GH) 成長ホルモン（growth hormone (GH)） growth hormone (GH)（成長ホルモン） に結合すると、発生・自己維持・ストレス耐性・腫瘍抑制を調節する転写因子FOXOを阻害する
• しかし同時に、細胞成長と増殖に寄与するmTORC1も活性化する（46-integrating-role-of-mtor-and-its-effects-on-translation・45-insulin-signaling参照）
• カロリー制限caloric restrictionカロリー制限（caloric restriction）caloric restriction（カロリー制限）は体脂肪の減少、血圧の低下、代謝効率の向上、ストレス耐性の向上、加齢関連疾患の減少をもたらしうる

→ 若年期には、細胞内で高いインスリンシグナル伝達 insulin signaling インスリンシグナル伝達（insulin signaling） insulin signaling（インスリンシグナル伝達） とmTORC1活性を持つことが良い——細胞成長と増殖につながるためである → 生涯の後期には、インスリンシグナル伝達insulin signaling インスリンシグナル伝達（insulin signaling）insulin signaling（インスリンシグナル伝達） はそれほど高くあるべきではない——そうすればFOXOが活性化され、自己維持＋ストレス耐性に寄与し→寿命の延長につながる → したがって、維持され続ける成長因子 growth factor 成長因子（growth factor） growth factor（成長因子） シグナル伝達は老化に寄与する——自己維持を媒介する転写因子を阻害し続けるためである

⚠️ この図式がどこまで確かめられているかは種で違う。 インスリン/IGF-1シグナル（IIS）経路は進化的に最もよく保存された老化制御経路で、線虫とショウジョウバエ drosophila ショウジョウバエ（drosophila） drosophila（ショウジョウバエ） では寿命に最も効く下流因子がFOXOである。一方マウスにはFOXOが4種類あり、その過剰発現 overexpression 過剰発現（overexpression） overexpression（過剰発現） が寿命に与える効果はまだ決まっていない¹。ヒトでは、GH・IGF-1受容体IGF-1 receptorIGF-1受容体（IGF-1 receptor）IGF-1 receptor（IGF-1受容体）・インスリン受容体insulin receptor インスリン受容体（insulin receptor）insulin receptor（インスリン受容体） やAKT・mTOR・FOXOといった下流因子の機能を下げる多型・変異が長寿と関連づけられている¹。

flowchart TD
  A["栄養素・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='growth hormone (GH)'>成長ホルモン</span>"] --> B["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='insulin receptor'>インスリン受容体</span>活性化"]
  B --> C["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='phosphoinositide 3-kinase'>PI3K</span>→Akt活性化"]
  C --> D["FOXOの阻害"]
  C --> E["mTORC1の活性化"]
  D --> F["自己維持・ストレス耐性・腫瘍抑制の低下"]
  E --> G["細胞成長・増殖（若年期には<span class='jp-term jp-term-diagram' title='adaptive'>適応的</span>）"]
  F --> H["老化の促進（生涯を通じた維持は<span class='jp-term jp-term-diagram' title='maladaptive'>不適応的</span>）"]

💡 AMPK（47-role-of-ampk-in-the-regulation-of-the-metabolism-and-autophagy参照）とSIRT1はFOXOの活性化・mTORの抑制という、インスリン-mTORC1経路とは逆方向の調節を担い、オートファジー・抗酸化酵素antioxidant enzymes抗酸化酵素（antioxidant enzymes）antioxidant enzymes（抗酸化酵素）・DNA修復・細胞老化senescence 細胞老化（senescence）senescence（細胞老化） といった自己維持プログラムを起動する。老化研究でラパマイシンrapamycinラパマイシン（rapamycin）rapamycin（ラパマイシン）（mTOR阻害）とカロリー制限 caloric restriction カロリー制限（caloric restriction） caloric restriction（カロリー制限） が注目されるのは、この「成長優先」から「維持優先」への意図的 intentional 意図的（intentional） intentional（意図的） なシフトを薬理的・食事的に模倣する介入だからである。

⚠️ ただし「寿命延長効果がある」と一括りに書かない——どの種で、いつ始めた介入かで結論 conclusion 結論（conclusion） conclusion（結論） が変わる。

💡 共通しているのは「中年以降に始めても効く」という点である。 ラパマイシンrapamycin ラパマイシン（rapamycin）rapamycin（ラパマイシン） は600日齢 postnatal age in days 日齢（postnatal age in days） postnatal age in days（日齢） という遅い開始でも効き、カロリー制限caloric restriction カロリー制限（caloric restriction）caloric restriction（カロリー制限） は成体開始のほうが若齢開始より良い結果だった。維持側へのシフトは若いうちにしか意味がない介入ではない。

まとめ（老化研究の要点）

• 老化を多因子性 multifactorial (polygenic)多因子性（multifactorial (polygenic)） multifactorial (polygenic)（多因子性）・進行性・全身性の過程として捉え、老化そのものを標的にすれば加齢関連疾患の発生率 incidence 発生率（incidence） incidence（発生率） をまとめて下げられる、というのがこの分野の発想である。⚠️ 「寿命を延ばす」まで示されているのは動物モデル animal models 動物モデル（animal models） animal models（動物モデル） であって、ヒトではない（下の2点を参照）
• 生物の老化は、栄養素センシング経路Nutrient-sensing pathway 栄養素センシング経路（Nutrient-sensing pathway）Nutrient-sensing pathway（栄養素センシング経路） により媒介される、弱まった自己維持/修復と持続的な成長への応答が原因である
• 細胞老化senescence 細胞老化（senescence）senescence（細胞老化） はゲノムの完全性 completeness 完全性（completeness） completeness（完全性） を保護し、悪性形質転換を防ぐ
• テロメラーゼtelomerase テロメラーゼ（telomerase）telomerase（テロメラーゼ） の活性化やラパマイシン rapamycin ラパマイシン（rapamycin） rapamycin（ラパマイシン） （mTORの阻害）は中年期 middle age 中年期（middle age） middle age（中年期） 以降に始めても有効でありうる——ただし示されているのはいずれもマウスでの結果である。ラパマイシンrapamycin ラパマイシン（rapamycin）rapamycin（ラパマイシン） の寿命延長は生後600日から投与したマウス⁶、テロメラーゼtelomerase テロメラーゼ（telomerase）telomerase（テロメラーゼ） 側は成体・老齢の野生型マウスへの薬理的活性化や全身性のウイルスベクター viral vectors ウイルスベクター（viral vectors） viral vectors（ウイルスベクター） 導入で正常な老化が遅れた、という報告である¹

まとめ

• 老化は9つの特徴（ゲノム不安定性Genomic instabilityゲノム不安定性（Genomic instability）Genomic instability（ゲノム不安定性）、テロメア短縮telomere shorteningテロメア短縮（telomere shortening）telomere shortening（テロメア短縮）、エピジェネティック変化epigenetic alterationsエピジェネティック変化（epigenetic alterations）epigenetic alterations（エピジェネティック変化）、蛋白質恒常性の喪失、栄養素センシング sensing センシング（sensing） sensing（センシング） 調節異常、ミトコンドリア機能不全mitochondrial dysfunctionミトコンドリア機能不全（mitochondrial dysfunction）mitochondrial dysfunction（ミトコンドリア機能不全）、細胞老化senescence細胞老化（senescence）senescence（細胞老化）、幹細胞枯渇、細胞間コミュニケーション communication コミュニケーション（communication） communication（コミュニケーション） 変化）に集約される進行性の機能低下である¹。2023年の改訂では、これにマクロオートファジー macroautophagy マクロオートファジー（macroautophagy） macroautophagy（マクロオートファジー） の不全・慢性炎症・ディスバイオーシスが加わって12項目になった²。
• 複製老化replicative senescence 複製老化（replicative senescence）replicative senescence（複製老化） はテロメア短縮 telomere shortening テロメア短縮（telomere shortening） telomere shortening（テロメア短縮） によるHayflick限界（培養ヒト二倍体 diploid 二倍体（diploid） diploid（二倍体） 線維芽細胞で40〜60回の集団倍加。継代passage 継代（passage）passage（継代） 回数ではない）³で説明され、細胞老化senescence 細胞老化（senescence）senescence（細胞老化） は若年期には腫瘍抑制機構として働くが、老齢期にはSASPを介して炎症・腫瘍形成tumorigenesis 腫瘍形成（tumorigenesis）tumorigenesis（腫瘍形成） を促進する側に転じる。
• 栄養素センシング経路Nutrient-sensing pathway 栄養素センシング経路（Nutrient-sensing pathway）Nutrient-sensing pathway（栄養素センシング経路） では、インスリン-mTORC1シグナルが持続することはFOXO（自己維持・ストレス耐性・腫瘍抑制）を抑制し続けることを意味し、生涯を通じた成長優先シグナルの維持が老化を促進する——カロリー制限 caloric restriction カロリー制限（caloric restriction） caloric restriction（カロリー制限） やmTOR阻害（ラパマイシンrapamycinラパマイシン（rapamycin）rapamycin（ラパマイシン））はこのバランスを維持側へ戻す介入として研究されているが、実際に示されているのは、生後600日から投与したマウスでの寿命延長（ラパマイシンrapamycinラパマイシン（rapamycin）rapamycin（ラパマイシン））⁶と、成体で開始したアカゲザル rhesus macaque アカゲザル（rhesus macaque） rhesus macaque（アカゲザル） での生存改善（カロリー制限caloric restrictionカロリー制限（caloric restriction）caloric restriction（カロリー制限））⁷であって、ヒトでの寿命延長ではない。