代謝とオートファジーの調節におけるAMPKの役割

🧠 AMPKAMPK（AMP-activated protein kinase）は「細胞のエネルギー残量計」であり、AMP:ATP比の上昇（＝エネルギー欠乏）を感知するとただちに異化 catabolism 異化（catabolism） catabolism（異化） を促進しATP消費を止める。 そして46-integrating-role-of-mtor-and-its-effects-on-translationで見たmTORC1とは常にシーソーの関係にある——栄養がある時はmTORC1がON・AMPKがOFFでオートファジーは抑制され、飢餓starvation 飢餓（starvation）starvation（飢餓） 時はAMPKがON・mTORC1がOFFに反転しオートファジー複合体（Ulk1/2-Atg13-Atg101-Fip200）が組み立てられる。1つのタンパク質複合体を、正反対の2つのキナーゼが奪い合うようにリン酸化することで、細胞は「今作るべきか、今分解して食いつなぐべきか」を一瞬で切り替えている。

AMPキナーゼとは

AMPキナーゼ（5′アデノシン一リン酸活性化プロテインキナーゼ protein kinaseプロテインキナーゼ（protein kinase） protein kinase（プロテインキナーゼ）、AMPK）は、細胞のエネルギー恒常性において役割を果たす酵素である。真核細胞eukaryote 真核細胞（eukaryote）eukaryote（真核細胞） において、ATP産生とATP消費のバランスを維持する。

生理的状態でATP:ADP比が高い場合、反応はアデニル酸キナーゼ adenylate kinase アデニル酸キナーゼ（adenylate kinase） adenylate kinase（アデニル酸キナーゼ） により触媒され、ADP合成の方向へ傾く。これによりAMP:ATP比が低くなる→AMPキナーゼは不活性である。

代謝ストレスやATP消費過程（例：低酸素、グルコース欠乏）が生じている場合、AMP:ATP比は増加する。これがAMPキナーゼを活性化し、異化catabolism 異化（catabolism）catabolism（異化） （分子の分解）を促進しATP消費を阻害することでエネルギー恒常性を回復させる。

💡 グルコース欠乏にはAMP/ADPを介さない、もう一系統のセンサーがある。 解糖系glycolysis 解糖系（glycolysis）glycolysis（解糖系） 中間体フルクトース fructose フルクトース（fructose） fructose（フルクトース） 1,6-ビスリン酸 bisphosphate ビスリン酸（bisphosphate） bisphosphate（ビスリン酸） （FBP）がアルドラーゼ aldolase アルドラーゼ（aldolase） aldolase（アルドラーゼ） から外れると、アルドラーゼaldolase アルドラーゼ（aldolase）aldolase（アルドラーゼ） がv-ATPase・Ragulator・アキシン・LKB1・AMPKを含むリソソーム上の複合体形成を促し、AMPKが活性化される。急性のグルコース飢餓 starvation 飢餓（starvation） starvation（飢餓） ではAMP/ATP比もADP/ATP比も変化しない細胞種があり、AMP結合部位を壊してもこの経路では活性化が起こる¹。アルドラーゼaldolase アルドラーゼ（aldolase）aldolase（アルドラーゼ） は解糖系 glycolysis 解糖系（glycolysis） glycolysis（解糖系） 酵素であると同時にグルコース残量のセンサーでもある——mTORC1がアミノ酸をリソソーム表面で感知するのと同じ舞台を、AMPKも使っている。

AMPキナーゼの構造と活性化

AMPキナーゼはセリン/スレオニンthreonine スレオニン（threonine）threonine（スレオニン） プロテインキナーゼ protein kinase プロテインキナーゼ（protein kinase） protein kinase（プロテインキナーゼ） であり、通常核と細胞質の両方に見出される。三量体タンパク質であり、1つの触媒サブユニット catalytic subunit 触媒サブユニット（catalytic subunit） catalytic subunit（触媒サブユニット） （αサブユニット）と2つの調節サブユニット（βサブユニット、γサブユニット）からなる。

AMPキナーゼを活性化するには：

1. α-サブユニットのスレオニンthreonine スレオニン（threonine）threonine（スレオニン） 172がリン酸化される必要がある
2. γ-サブユニットがアロステリック allosteric アロステリック（allosteric） allosteric（アロステリック） に活性化される必要がある——AMPが結合することによって

ATPの役割

• α-サブユニットのThr172のリン酸化は、γ-サブユニットにATPが結合している場合には阻害される
• 逆にAMPがγ-サブユニットに結合すると、Thr172の脱リン酸化dephosphorylation 脱リン酸化（dephosphorylation）dephosphorylation（脱リン酸化） が妨げられて活性が持続する。ATPは脱リン酸化 dephosphorylation 脱リン酸化（dephosphorylation） dephosphorylation（脱リン酸化） を促進する²
• すでにα-サブユニットがリン酸化されている場合には、AMPがAMPキナーゼの活性化をアロステリック allosteric アロステリック（allosteric） allosteric（アロステリック） に増強する

→ 高いAMPレベルと低いATPレベルが必要！

💡 AMPだけでなくADPもセンサーの入力である。 ADPはAMPと同じくγ-サブユニットのヌクレオチド結合部位1と3に結合してThr172のリン酸化を促し脱リン酸化 dephosphorylation 脱リン酸化（dephosphorylation） dephosphorylation（脱リン酸化） から守るが、AMPと違ってリン酸化済みのAMPKをアロステリック allosteric アロステリック（allosteric） allosteric（アロステリック） に活性化する働きは持たない²。したがってAMPKが読んでいるのはAMP/ATP比だけではなく、ADP/ATP比も含めた細胞の「アデニル酸エネルギーチャージ energy chargeエネルギーチャージ（energy charge） energy charge（エネルギーチャージ）」全体である。

AMPキナーゼ活性の調節

⚠️ 「PKA・PKCがThr172を脱リン酸化 dephosphorylation 脱リン酸化（dephosphorylation） dephosphorylation（脱リン酸化） する」と覚えない。 PKAもPKCもキナーゼであり、リン酸基phosphate group リン酸基（phosphate group）phosphate group（リン酸基） を外すことはできない。Thr172を外すのはPP2A・PP2Cというホスファターゼである。（PKAについて機序が最もよく調べられている。）cAMPcAMP（cyclic adenosine monophosphate）を上昇させる薬剤（フォルスコリン等）でAMPKが抑えられるのは、(1) PKAがα1-Ser485/α2-Ser491という別部位をリン酸化する（この修飾はAMPK阻害に必要だが単独では十分でない）、(2) 同時にCaMKKα/βが阻害されてThr172のリン酸化そのものが減る（LKB1は介さない）、という2経路の合わせ技による³。

flowchart TD
  A["代謝ストレス（低酸素・グルコース欠乏）"] --> B["AMP:ATP比の上昇"]
  B --> C["LKB1/CaMKKβ/TAK1がThr172をリン酸化"]
  C --> D["γ-サブユニットへのAMP結合による<span class='jp-term jp-term-diagram' title='allosteric activators'>アロステリック活性化</span>"]
  D --> E["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='AMP-activated protein kinase'>AMPK</span>活性化"]
  E --> F["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='catabolism'>異化</span>促進・ATP消費抑制→エネルギー恒常性回復"]

AMPキナーゼとmTORの関係：オートファジーの調節

オートファジーは細胞内の自己消化 autodigestion 自己消化（autodigestion） autodigestion（自己消化） 機構であり、細胞は欠陥のあるタンパク質や不要になった細胞小器官 organelles 細胞小器官（organelles） organelles（細胞小器官） をその構成要素へ分解する（32-types-mechanism-and-role-of-autophagy参照）。

オートファジーの3種類：

• シャペロン媒介性オートファジーchaperone-mediated autophagy (CMA) シャペロン媒介性オートファジー（chaperone-mediated autophagy (CMA)）chaperone-mediated autophagy (CMA)（シャペロン媒介性オートファジー） ： タンパク質のみを分解する。シャペロンchaperone シャペロン（chaperone）chaperone（シャペロン） タンパク質が損傷したタンパク質を認識・結合し、その複合体がリソソーム受容体へ連結される。タンパク質はその後リソソーム内へ転移され分解される
• ミクロオートファジーmicroautophagy ミクロオートファジー（microautophagy）microautophagy（ミクロオートファジー） ： 細胞質領域や細胞小器官 organelles 細胞小器官（organelles） organelles（細胞小器官） がリソソーム膜 lysosomal membrane リソソーム膜（lysosomal membrane） lysosomal membrane（リソソーム膜） に包まれ、直接取り込まれた後リソソーム膜 lysosomal membrane リソソーム膜（lysosomal membrane） lysosomal membrane（リソソーム膜） 内で分解される
• マクロオートファジーmacroautophagy マクロオートファジー（macroautophagy）macroautophagy（マクロオートファジー） ： 細胞が細胞質の一部の周囲にオートファゴソーム autophagosome オートファゴソーム（autophagosome） autophagosome（オートファゴソーム） を形成し、細胞小器官organelles 細胞小器官（organelles）organelles（細胞小器官） や不要なタンパク質を排除する。オートファゴソームautophagosome オートファゴソーム（autophagosome）autophagosome（オートファゴソーム） はリソソームと融合しオートリソソームを形成する→分解

→ 分解産物（例：アミノ酸）はタンパク質合成、エネルギー産生energy productionエネルギー産生（energy production）energy production（エネルギー産生）、糖新生などに利用されうる。

オートファジーは、Ulk1/2がAtg13・Atg101・Fip200と複合体を形成することで活性化される。

AMPキナーゼとmTORの関係

栄養素が存在する場合：

• mTORC1が活性
• AMPKが不活性

→ オートファジー不活性： 複合体はmTORC1によるUlk1/2とAtg13のリン酸化により阻害される＝複合体の組み立てが起こらない

栄養素が不在の場合：

• mTORC1が不活性
• AMPKが活性（飢餓starvation 飢餓（starvation）starvation（飢餓） ＝高いAMPレベル！）

→ オートファジーが活性化： AMPKがmTORC1を阻害しUlk1/2を活性化する。活性化されたUlk1/2はAtg13とFip200をリン酸化できる＝複合体の組み立てが起こる

💡 「奪い合い」の実体はUlk1上の別々のセリン残基 serine residue セリン残基（serine residue） serine residue（セリン残基） である。 グルコース飢餓 starvation 飢餓（starvation） starvation（飢餓） 下でAMPKはUlk1のSer317とSer777を直接リン酸化して活性化する。一方、栄養充足下では高いmTOR活性がUlk1のSer757をリン酸化し、これがUlk1とAMPKの相互作用そのものを切断してAMPKがUlk1に触れられなくする⁴。つまりmTORC1は単に反対向きにリン酸化するのではなく、AMPKをUlk1から物理的に引き剥がすことで優位に立っている。

flowchart TD
  A["栄養素あり：mTORC1活性・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='AMP-activated protein kinase'>AMPK</span>不活性"] --> B["mTORC1がUlk1/2・Atg13をリン酸化し複合体形成を阻害"]
  B --> C["オートファジー不活性"]
  D["栄養素なし：mTORC1不活性・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='AMP-activated protein kinase'>AMPK</span>活性"] --> E["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='AMP-activated protein kinase'>AMPK</span>がmTORC1を阻害しUlk1/2を活性化"]
  E --> F["Ulk1/2がAtg13・Fip200をリン酸化→複合体組み立て"]
  F --> G["オートファジー活性"]

⭐ AMPKとmTORC1は、同じUlk1/2-Atg13-Atg101-Fip200複合体を標的に、正反対の方向へリン酸化を及ぼす——これが「栄養があれば作る、なければ分解して食いつなぐ」という細胞のエネルギー戦略の切り替えスイッチとなっている。

AMPKが調節する主な過程

AMPKは異化経路 catabolic pathway 異化経路（catabolic pathway） catabolic pathway（異化経路） （オートファジー、脂肪酸酸化fatty acid oxidation脂肪酸酸化（fatty acid oxidation）fatty acid oxidation（脂肪酸酸化）、グルコース取り込み・解糖）を促進する一方、同化anabolic 同化（anabolic）anabolic（同化） 経路（脂肪酸合成、コレステロール合成、タンパク質合成/mTORC1、リボソームRNAribosomal RNA リボソームRNA（ribosomal RNA）ribosomal RNA（リボソームRNA） 転写）を抑制する——エネルギー消費 energy expenditure エネルギー消費（energy expenditure） energy expenditure（エネルギー消費） を伴う成長・合成過程全般にブレーキをかけ、エネルギーを産生する異化 catabolism 異化（catabolism） catabolism（異化） 過程を優先させる。

まとめ

• AMPKはα（触媒）・β・γ（調節）サブユニットからなる三量体Ser/Thrキナーゼであり、Thr172のリン酸化とγサブユニットへのAMP結合という2条件が揃うことで活性化され、高AMP:ATP比（エネルギー欠乏）に応答して異化 catabolism 異化（catabolism） catabolism（異化） を促進しATP消費を抑制する。
• LKB1・CaMKKβ・TAK1が活性化因子、PP2A/PP2C・PKA・PKCが不活性化因子 inactivating factor 不活性化因子（inactivating factor） inactivating factor（不活性化因子） として働く。
• AMPKとmTORC1はUlk1/2-Atg13-Atg101-Fip200複合体を介してオートファジーを相反的に調節し、栄養素充足時はmTORC1がこの複合体を阻害してオートファジーを抑え、飢餓starvation 飢餓（starvation）starvation（飢餓） 時はAMPKがmTORC1を阻害しUlk1/2を活性化してオートファジーを誘導する。