NFκBおよびTGFβシグナル伝達

🧠 NF-κBは「普段はIκBという鎖につながれ細胞質に閉じ込められている転写因子」であり、その鎖（IκBまたはp100）をユビキチン-プロテアソーム系 ubiquitin-proteasome system ユビキチン-プロテアソーム系（ubiquitin-proteasome system） ubiquitin-proteasome system（ユビキチン-プロテアソーム系） で分解することでのみ解放される——つまりこの経路の本質は「阻害因子の破壊による活性化」という発想の転換にある。 一方TGFβシグナルはSMADタンパク質という直線的な中継リレーで完結し、細胞増殖を止める・分化させる・アポトーシスさせるという「ブレーキ役」の性格を持つ。両者とも最終的にはSer/Thrキナーゼによるリン酸化が引き金だが、NF-κB経路は「分解」を、TGFβ経路は「二量体形成」を転写活性 transcriptional activity 転写活性（transcriptional activity） transcriptional activity（転写活性） 化の決め手にしている点が対照的である。

NF-κBシグナル伝達

NF-κB（Nuclear factor kappa-light-chain-enhancer of activated B cells）は転写因子であり、活性化されると細胞質から核へ転位し、免疫応答・炎症・増殖・アポトーシスに関与する200以上の遺伝子の発現を調節する。

NF-κBはサイトカイン・成長因子growth factor成長因子（growth factor）growth factor（成長因子）・細菌産物・ウイルス・酸化ストレスoxidative stress 酸化ストレス（oxidative stress）oxidative stress（酸化ストレス） により活性化されうる。

⭐ NF-κBの医学的意義：

• 真核細胞eukaryote 真核細胞（eukaryote）eukaryote（真核細胞） は細胞生存・増殖を制御する遺伝子の調節因子としてNF-κBを広く用いる。そのためNF-κBシグナルの調節異常は様々な病態（疾患）につながりうる
• NF-κBは炎症に関与する遺伝子も制御するため、多くの炎症性疾患（喘息、関節炎、敗血症など）で慢性的 chronic 慢性的（chronic） chronic（慢性的） に活性化している
• がんは感染・炎症の部位から生じうる。多くのヒト腫瘍ではNF-κBが調節異常のまま構成的 constitutive 構成的（constitutive） constitutive（構成的） に活性化している——NF-κBをコードする遺伝子自体の変異、またはNF-κB活性を制御する遺伝子の変異による

構造

小さい方（50kDa）と大きい方（65kDa）の2つのサブユニットからなるヘテロ二量体 heterodimer ヘテロ二量体（heterodimer） heterodimer（ヘテロ二量体） ：

• 小サブユニットsmall subunit 小サブユニット（small subunit）small subunit（小サブユニット） 群（p50型）： NF-κB1・NF-κB2という2つの遺伝子の産物。いずれも長い前駆体（それぞれp105・p100）として翻訳され、限定的プロセシングを受けてp50（NF-κB1由来）・p52（NF-κB2由来）になる。転写活性transcriptional activity 転写活性（transcriptional activity）transcriptional activity（転写活性） 化ドメインは持たない
• 大サブユニット群（Rel型）： RelA（＝p65）、RelB、c-Rel。転写活性transcriptional activity 転写活性（transcriptional activity）transcriptional activity（転写活性） 化ドメインを持つのはこちらである

⚠️ p50とp52は別物であり、「p50がNF-κB1とNF-κB2からなる」のではない。 p50はNF-κB1遺伝子の前駆体p105から作られ、p105はユビキチン結合とプロテアソームを要するATP依存性プロセシングでC末端側が分解され、N末端のp50ドメインだけが残る¹。一方p52はNF-κB2遺伝子の前駆体p100のN末端半分に相当し、残るp100は一部のNF-κB/Rel複合体を細胞質に留める阻害因子（IκB様）として働く²。最も典型的なNF-κB二量体はp50＋RelA（p65）の組み合わせで、非正準経路noncanonical pathway 非正準経路（noncanonical pathway）noncanonical pathway（非正準経路） で生じるのはp52を含む二量体である（後述）。

刺激がない状態では、NF-κBは不活性でIκB（Inhibitor of κB）により細胞質に留め置かれている。IκBはNF-κBタンパク質の核局在化シグナル nuclear localization signal (NLS) 核局在化シグナル（nuclear localization signal (NLS)） nuclear localization signal (NLS)（核局在化シグナル） を覆い隠している。

NF-κB経路の構成要素

正準経路によるNF-κB活性化

flowchart TD
  A["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='inflammatory mediator'>炎症性メディエーター</span>（<span class='jp-term jp-term-diagram' title='tumour necrosis factor'>TNF</span>α・IL-1β・LPS）が特異的受容体に結合"] --> B["アダプター＋<span class='jp-term jp-term-diagram' title='ubiquitin ligase'>ユビキチンリガーゼ</span>が<span class='jp-term jp-term-diagram' title='scaffold'>足場</span>タンパク質を細胞質から動員"]
  B --> C["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='ubiquitin ligase'>ユビキチンリガーゼ</span>が<span class='jp-term jp-term-diagram' title='scaffold'>足場</span>タンパク質を<span class='jp-term jp-term-diagram' title='polyubiquitination'>ポリユビキチン化</span>"]
  C --> D["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='polyubiquitination'>ポリユビキチン化</span><span class='jp-term jp-term-diagram' title='scaffold'>足場</span>タンパク質がTAK1＋IKK複合体（IKKα+IKKβ）を動員"]
  D --> E["TAK1がIKKβをリン酸化・活性化"]
  E --> F["IKKβがIκBをリン酸化"]
  F --> G["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='ubiquitin ligase'>ユビキチンリガーゼ</span>がリン酸化IκBを認識し<span class='jp-term jp-term-diagram' title='polyubiquitination'>ポリユビキチン化</span>"]
  G --> H["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='polyubiquitination'>ポリユビキチン化</span>IκBが26Sプロテアソームで分解される"]
  H --> I["IκBが消失→解放されたNF-κBが核へ転位し転写を活性化"]

1. 炎症性メディエーターinflammatory mediator 炎症性メディエーター（inflammatory mediator）inflammatory mediator（炎症性メディエーター） （TNFTNF（tumour necrosis factor）α＝腫瘍壊死因子 tumor necrosis factor, TNF腫瘍壊死因子（tumor necrosis factor, TNF） tumor necrosis factor, TNF（腫瘍壊死因子）、IL-1β＝インターロイキン interleukin インターロイキン（interleukin） interleukin（インターロイキン） 1ベータ、LPS＝リポ多糖 lipopolysaccharide (LPS)リポ多糖（lipopolysaccharide (LPS)） lipopolysaccharide (LPS)（リポ多糖））が特異的受容体に結合し、アダプターとともに細胞質から足場 scaffold 足場（scaffold） scaffold（足場） タンパク質とユビキチンリガーゼ ubiquitin ligase ユビキチンリガーゼ（ubiquitin ligase） ubiquitin ligase（ユビキチンリガーゼ） を動員する
2. ユビキチンリガーゼubiquitin ligase ユビキチンリガーゼ（ubiquitin ligase）ubiquitin ligase（ユビキチンリガーゼ） が足場 scaffold 足場（scaffold） scaffold（足場） タンパク質をポリユビキチン化 polyubiquitination ポリユビキチン化（polyubiquitination） polyubiquitination（ポリユビキチン化） する
3. ポリユビキチン化polyubiquitination ポリユビキチン化（polyubiquitination）polyubiquitination（ポリユビキチン化） された足場 scaffold 足場（scaffold） scaffold（足場） タンパク質がキナーゼTAK1（IKKβを活性化する）とIKK複合体（IκBキナーゼ複合体）[IKKα+IKKβ]を動員する
4. キナーゼTAK1がIKKβをリン酸化・活性化する
5. IKKβがIκBをリン酸化する
6. リン酸化されたIκBがユビキチンリガーゼ ubiquitin ligase ユビキチンリガーゼ（ubiquitin ligase） ubiquitin ligase（ユビキチンリガーゼ） により認識されポリユビキチン化 polyubiquitination ポリユビキチン化（polyubiquitination） polyubiquitination（ポリユビキチン化） される
7. ポリユビキチン化polyubiquitination ポリユビキチン化（polyubiquitination）polyubiquitination（ポリユビキチン化） されたIκBが26Sプロテアソームで分解される（31-structure-and-function-of-the-proteasome-role-of-immune-proteasome-and-tap参照）
8. IκBが消失し、解放されたNF-κB TFが核へ転位し転写を活性化する

非正準経路によるNF-κB活性化

1. 刺激がない状態では、アダプターとユビキチンリガーゼ ubiquitin ligase ユビキチンリガーゼ（ubiquitin ligase） ubiquitin ligase（ユビキチンリガーゼ） の複合体がNIKキナーゼをポリユビキチン化 polyubiquitination ポリユビキチン化（polyubiquitination） polyubiquitination（ポリユビキチン化） する。NIKは継続的にプロテアソームで分解される
2. 他の炎症性メディエーター inflammatory mediator 炎症性メディエーター（inflammatory mediator） inflammatory mediator（炎症性メディエーター） （LTβ＝リンフォトキシン lymphotoxin リンフォトキシン（lymphotoxin） lymphotoxin（リンフォトキシン） β、BAFF＝B細胞活性化因子）が受容体に結合する。受容体は複合体を動員し、これが自己ポリユビキチン化 polyubiquitination ポリユビキチン化（polyubiquitination） polyubiquitination（ポリユビキチン化） されて分解される。NIKキナーゼが蓄積し自己活性化する
3. 活性化NIKがIKKαをリン酸化・活性化する。IKKαの基質であるp100はNF-κBの前駆体であり、IκB様ドメインを持ちRelを細胞質に留めている
4. IKKαがp100をリン酸化し、これがユビキチンリガーゼ ubiquitin ligase ユビキチンリガーゼ（ubiquitin ligase） ubiquitin ligase（ユビキチンリガーゼ） によりポリユビキチン化 polyubiquitination ポリユビキチン化（polyubiquitination） polyubiquitination（ポリユビキチン化） される。ユビキチン化ubiquitination ユビキチン化（ubiquitination）ubiquitination（ユビキチン化） されたp100は限定的タンパク質分解 proteolysis タンパク質分解（proteolysis） proteolysis（タンパク質分解） を受ける：IκB様ドメインが失われるが、残りのp52（＝成熟NF-κB2）がRelとともに核へ転位する

→ IκB遺伝子の誘導がNF-κBをOFFにするスイッチとして働く。

💡 グルココルチコイドによる抑制： グルココルチコイドの存在下では、NF-κB応答遺伝子の転写が阻害される。例えば炎症が起きている場合、グルココルチコイド受容体glucocorticoid receptor (GR) グルココルチコイド受容体（glucocorticoid receptor (GR)）glucocorticoid receptor (GR)（グルココルチコイド受容体） が共活性化因子 co-activator 共活性化因子（co-activator） co-activator（共活性化因子） への結合をめぐりNF-κBと競合し、NF-κBが必要な遺伝子の転写を開始できなくなる——グルココルチコイドの抗炎症作用の分子基盤の一つである。

TGFβシグナル伝達

TGFβ（transforming growth factor β）は第一メッセンジャーであり、25kDaのポリペプチドで二量体を形成する。その重要な効果は細胞増殖の阻害、免疫抑制、細胞外マトリックスextracellular matrix (ECM) 細胞外マトリックス（extracellular matrix (ECM)）extracellular matrix (ECM)（細胞外マトリックス） 合成の調節、アポトーシスの誘導である。

TGFβスーパーファミリーは40種の異なるサイトカインからなり、2つの主要グループに分けられる：

1. 骨形成タンパク質bone morphogenetic protein (BMP) 骨形成タンパク質（bone morphogenetic protein (BMP)）bone morphogenetic protein (BMP)（骨形成タンパク質） ： 骨・軟骨の形成を誘導する。全身の組織構築 architecture 組織構築（architecture） architecture（組織構築） において重要な役割を果たす
2. TGFβ／アクチビンactivin アクチビン（activin）activin（アクチビン） タンパク質： TGFβは内因性の増殖抑制タンパク質を含み免疫抑制機能を持つ。アクチビンactivin アクチビン（activin）activin（アクチビン） はFSHFSH（follicle-stimulating hormone）生合成 biosynthesis生合成（biosynthesis） biosynthesis（生合成）・分泌を促進し月経周期 menstrual cycle 月経周期（menstrual cycle） menstrual cycle（月経周期） を調節する。創傷治癒・免疫応答・代謝などにも役割を持つ

TGFβ受容体

TGFβ受容体には2つの型がある：TGFβ受容体IとTGFβ受容体II——いずれも形質膜 plasma membrane 形質膜（plasma membrane） plasma membrane（形質膜） の細胞質側にSer/Thrキナーゼ活性を持つ単一膜貫通型 transmembrane 膜貫通型（transmembrane） transmembrane（膜貫通型） の酵素共役受容体である（40-activation-mechanisms-of-serine-threonine-protein-kinases-with-examples参照）。TGFβ受容体Iは5残基がリン酸化されうるGSドメインを持つ。

SMADタンパク質

SMADタンパク質はTGFβ経路の主要なシグナル伝達因子となるタンパク質ファミリーである。3つの型がある：

TGFβによるシグナル伝達

flowchart TD
  A["TGFβが細胞表面に到達しtype II受容体に結合"] --> B["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='heterodimer'>ヘテロ二量体</span>化→活性化受容体複合体（type I+II受容体+TGFβ）形成"]
  B --> C["type II受容体がtype I受容体のGSドメインをリン酸化・活性化"]
  C --> D["SARAがR-SMADを受容体へ提示→type I受容体がR-SMADをリン酸化"]
  D --> E["リン酸化R-SMADが細胞質でco-SMADと出会い二量体を形成"]
  E --> F["二量体が核へ転位"]
  F --> G["遺伝子発現を活性化：<span class='jp-term jp-term-diagram' title='cell division'>細胞分裂</span>周期を抑制するタンパク質（p15, p21）を発現"]

1. TGFβが細胞表面に到達しtype II受容体に結合する→最終的にヘテロ二量体 heterodimer ヘテロ二量体（heterodimer） heterodimer（ヘテロ二量体） 化を引き起こす→活性化受容体複合体（type I・II受容体＋TGFβ）
2. type II受容体がtype I受容体のGSドメインをリン酸化する→type I受容体を活性化する
3. SARA（SMAD anchor for receptor activation）がR-SMAD（受容体調節性 regulated 調節性（regulated） regulated（調節性） SMAD）を捕まえて活性化受容体複合体へ差し出し、type I受容体のSer/ThrキナーゼがR-SMADをリン酸化する——SARA自身はキナーゼではなく、R-SMADの細胞内局在を制御して受容体へ提示する足場 scaffold 足場（scaffold） scaffold（足場） である³
4. リン酸化されたR-SMADはSARAから解離し、細胞質でco-SMAD（共通SMAD）と出会い二量体を形成し、これが核へ転位する³
5. 遺伝子発現を活性化し、細胞分裂cell division 細胞分裂（cell division）cell division（細胞分裂） 周期を抑制するタンパク質（p15、p21）を発現しうる

TGFβシグナル伝達は細胞増殖を阻害し、分化を引き起こすかアポトーシスを誘導する。その喪失は増殖を加速させ、脱分化dedifferentiation 脱分化（dedifferentiation）dedifferentiation（脱分化） を助ける→がんにつながる。

まとめ

• NF-κBはp50型サブユニット（NF-κB1由来のp50・NF-κB2由来のp52。前駆体p105・p100のプロセシングで生じる）とRel型サブユニット（RelA＝p65・RelB・c-Rel、転写活性transcriptional activity 転写活性（transcriptional activity）transcriptional activity（転写活性） 化ドメインを持つ）のヘテロ二量体 heterodimer ヘテロ二量体（heterodimer） heterodimer（ヘテロ二量体） で、通常IκBに結合し細胞質に留められている転写因子であり、正準経路canonical route 正準経路（canonical route）canonical route（正準経路） （TAK1→IKKβ→IκBリン酸化→ユビキチン化 ubiquitination ユビキチン化（ubiquitination） ubiquitination（ユビキチン化） →プロテアソーム分解 proteasomal degradationプロテアソーム分解（proteasomal degradation） proteasomal degradation（プロテアソーム分解））または非正準経路 noncanonical pathway 非正準経路（noncanonical pathway） noncanonical pathway（非正準経路） （NIK→IKKα→p100の限定分解 limited proteolysis 限定分解（limited proteolysis） limited proteolysis（限定分解） →p52成熟）を介して解放され核へ転位し炎症・免疫・増殖・アポトーシス関連遺伝子の転写を活性化する。
• NF-κBの調節異常は炎症性疾患や多くのヒト腫瘍の構成的活性化 constitutive activation 構成的活性化（constitutive activation） constitutive activation（構成的活性化） に関与し、グルココルチコイドは共活性化因子 co-activator 共活性化因子（co-activator） co-activator（共活性化因子） をめぐる競合によりNF-κB活性を抑制する。
• TGFβはtype I/II受容体（Ser/Thrキナーゼ活性を持つ酵素共役受容体）に結合し、SARAが差し出したR-SMADのtype I受容体によるリン酸化とco-SMAD（Smad4）との二量体形成を経て核内で細胞分裂 cell division 細胞分裂（cell division） cell division（細胞分裂） 周期抑制遺伝子の転写を活性化し、細胞増殖阻害・分化・アポトーシス誘導apoptosis induction アポトーシス誘導（apoptosis induction）apoptosis induction（アポトーシス誘導） をもたらす。