チロシンキナーゼ受容体の構造と機能、Erk1/Erk2 MAPキナーゼカスケード

🧠 RTKは「リガンドが来ると2つの受容体が抱き合い、互いをリン酸化し合う」という自己完結型のスイッチであり、生じたリン酸化チロシン phosphotyrosine, pTyr リン酸化チロシン（phosphotyrosine, pTyr） phosphotyrosine, pTyr（リン酸化チロシン） が下流タンパク質（SH2/PTBドメインを持つ）の「ドッキングdocking ドッキング（docking）docking（ドッキング） ステーション stationステーション（station） station（ステーション）」になる。 そこから先はGrb2-SOSという固定アダプターがRasのGDP→GTP交換を触媒し、Raf→MEK→Erkという3段階のキナーゼカスケードが1段ごとにシグナルを増幅しながら核へリレーする——この「MAP3K→MAP2K→MAPK」という3層構造は名前こそ複雑だが、要は「リン酸化が次のリン酸化を呼ぶ」直列 serial (organ architecture, vs. parallel) 直列（serial (organ architecture, vs. parallel)） serial (organ architecture, vs. parallel)（直列） の増幅器 amplifier 増幅器（amplifier） amplifier（増幅器） である。

チロシンキナーゼ受容体とは

チロシンキナーゼ受容体receptor tyrosine kinase (RTK) チロシンキナーゼ受容体（receptor tyrosine kinase (RTK)）receptor tyrosine kinase (RTK)（チロシンキナーゼ受容体） は膜貫通型 transmembrane 膜貫通型（transmembrane） transmembrane（膜貫通型） 受容体であり、低濃度で存在する成長因子 growth factor 成長因子（growth factor） growth factor（成長因子） （EGF、NGF）や他の局所的に放出されるタンパク質に結合し応答する。これらの受容体は細胞増殖・分化・生存の調節において重要な役割を果たす。

RTKの一般的特徴

• 1つの細胞外リガンド結合ドメイン ligand-binding domainリガンド結合ドメイン（ligand-binding domain） ligand-binding domain（リガンド結合ドメイン）
• 1つの疎水性膜貫通ドメイン transmembrane domain, TMD膜貫通ドメイン（transmembrane domain, TMD） transmembrane domain, TMD（膜貫通ドメイン）
• 細胞内部分：酵素活性を持つチロシンキナーゼドメイン tyrosine kinase domainチロシンキナーゼドメイン（tyrosine kinase domain） tyrosine kinase domain（チロシンキナーゼドメイン）。基質のチロシン側鎖をリン酸化できる。受容体の自己リン酸化 autophosphorylation 自己リン酸化（autophosphorylation） autophosphorylation（自己リン酸化） も触媒しうる
• チロシンを含むC末端

受容体の活性化

• 細胞外シグナルがない状態では、RTKは二量体化 dimerization 二量体化（dimerization） dimerization（二量体化） しておらず単量体 monomer 単量体（monomer） monomer（単量体） として別々に存在する
• 細胞外リガンドが結合すると、2つの単量体 monomer 単量体（monomer） monomer（単量体） が結合し二量体を形成する
• 2つのRTKは互いをリン酸化する（自己リン酸化autophosphorylation自己リン酸化（autophosphorylation）autophosphorylation（自己リン酸化））
• 受容体は活性化される——細胞内側のチロシン残基 tyrosine residue チロシン残基（tyrosine residue） tyrosine residue（チロシン残基） が今やリン酸化されているため
• これらのチロシン残基 tyrosine residue チロシン残基（tyrosine residue） tyrosine residue（チロシン残基） は細胞内タンパク質の「ドッキングdocking ドッキング（docking）docking（ドッキング） 部位」として働き、これによりRTKは複数のシグナル分子に結合し、シグナル伝達カスケードを作り出す

⚠️ 「リガンドが来るまでRTKは単量体 monomer単量体（monomer） monomer（単量体）」は全RTKに当てはまる規則ではない——インスリン受容体 insulin receptor インスリン受容体（insulin receptor） insulin receptor（インスリン受容体） （およびIGF-1受容体 IGF-1 receptorIGF-1受容体（IGF-1 receptor） IGF-1 receptor（IGF-1受容体））は例外である。 RTKによる膜貫通シグナル伝達は一般にリガンド誘導性 inducibility 誘導性（inducibility） inducibility（誘導性） の二量体形成を必要とするが、インスリン受容体insulin receptor インスリン受容体（insulin receptor）insulin receptor（インスリン受容体） ファミリーはリガンドが無くても恒常的に二量体であり、そこでリガンドが担う役割は「二量体を作ること」ではなく、「活性化を妨げる立体構造 conformational 立体構造（conformational） conformational（立体構造） から、キナーゼのリン酸化を許す立体構造 conformational 立体構造（conformational） conformational（立体構造） へ変えること」である¹。実際、インスリン受容体insulin receptor インスリン受容体（insulin receptor）insulin receptor（インスリン受容体） の細胞外領域はジスルフィド結合 disulfide bond ジスルフィド結合（disulfide bond） disulfide bond（ジスルフィド結合） でつながった二量体として結晶化 crystallization 結晶化（crystallization） crystallization（結晶化） され、折れ畳まれた立体構造 conformational 立体構造（conformational） conformational（立体構造） をとることが示されている²（インスリン受容体insulin receptor インスリン受容体（insulin receptor）insulin receptor（インスリン受容体） は2本のα鎖 alpha chain α鎖（alpha chain） alpha chain（α鎖） と2本のβ鎖 beta chain β鎖（beta chain） beta chain（β鎖） からなるα₂β₂構造で、リガンド結合ligand binding リガンド結合（ligand binding）ligand binding（リガンド結合） 後にβ鎖 beta chain β鎖（beta chain） beta chain（β鎖） どうしがトランスに自己リン酸化 autophosphorylation 自己リン酸化（autophosphorylation） autophosphorylation（自己リン酸化） する）。

リン酸化チロシンphosphotyrosine, pTyr リン酸化チロシン（phosphotyrosine, pTyr）phosphotyrosine, pTyr（リン酸化チロシン） に結合する細胞内シグナルタンパク質は異なる構造と機能を持つ。これらのタンパク質はSH2（Src homology 2——リン酸化チロシン phosphotyrosine, pTyr リン酸化チロシン（phosphotyrosine, pTyr） phosphotyrosine, pTyr（リン酸化チロシン） に結合する）ドメインまたはPTB（phosphotyrosine-binding）ドメインのいずれかを持ちうる。SH2ドメインを持つタンパク質は酵素（PLCγまたはPI 3-キナーゼ、42-phosphatidylinositol-signaling-pathways参照）であることも、酵素活性を持たないアダプタータンパク質 adaptor protein アダプタータンパク質（adaptor protein） adaptor protein（アダプタータンパク質） （Grb2——growth factor receptor-bound protein 2）であることもある。

成長因子によるRasの活性化

Rasスーパーファミリーは異なる単量体 monomer 単量体（monomer） monomer（単量体） GTPaseのファミリーからなる（39-types-and-functions-of-gtp-binding-proteins-in-signaling参照）。異なる細胞内シグナルタンパク質と相互作用することで、単一のRasタンパク質が複数の下流シグナル downstream signal 下流シグナル（downstream signal） downstream signal（下流シグナル） 伝達経路にシグナルを広げることができる。不活性型inactive form 不活性型（inactive form）inactive form（不活性型） ではRasはGDP結合型であり、活性型ではGTP結合型である。

• Grb2はSH2ドメインを含むアダプタータンパク質 adaptor protein アダプタータンパク質（adaptor protein） adaptor protein（アダプタータンパク質） であり、リン酸化チロシンphosphotyrosine, pTyr リン酸化チロシン（phosphotyrosine, pTyr）phosphotyrosine, pTyr（リン酸化チロシン） 残基に結合できる。Grb2はまたプロリン proline プロリン（proline） proline（プロリン） リッチモチーフに結合するSH3ドメインも持つ
• Grb2はSH3を介してSOSタンパク質に結合し、このGrb2-SOS複合体がその後（SH2を介して）チロシン残基 tyrosine residue チロシン残基（tyrosine residue） tyrosine residue（チロシン残基） に結合する
• SOSはプロリン proline プロリン（proline） proline（プロリン） リッチなグアニンヌクレオチド交換因子 guanine nucleotide exchange factor (GEF) グアニンヌクレオチド交換因子（guanine nucleotide exchange factor (GEF)） guanine nucleotide exchange factor (GEF)（グアニンヌクレオチド交換因子） であり、GDPをGTPに交換することでRasを活性化する

Rasの効果：（Erk1/2）MAPキナーゼカスケード

細胞を増殖または分化するよう刺激するには、短命なRasシグナル伝達イベントが、シグナルを持続させ核まで下流へ中継できるより長く持続するものへ変換されなければならず、これにより遺伝子発現パターンが変化する。

用いられる主要な機構の1つが、（Erk1/2）MAPキナーゼカスケード（mitogen-activated protein kinase cascade）として知られるタンパク質の系である。

flowchart TD
  A["リガンドがRTKに結合→受容体<span class='jp-term jp-term-diagram' title='dimerization'>二量体化</span>・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='autophosphorylation'>自己リン酸化</span>"] --> B["Grb2-SOS複合体が<span class='jp-term jp-term-diagram' title='phosphotyrosine, pTyr'>リン酸化チロシン</span>へ<span class='jp-term jp-term-diagram' title='docking'>ドッキング</span>"]
  B --> C["SOSがGEFとして働きRasのGDP→GTP交換を触媒"]
  C --> D["GTP結合型RasがRaf（MAP3K）を活性化"]
  D --> E["RafがMEK（MAP2K）をリン酸化"]
  E --> F["MEKがErk1/2（MAPK）をリン酸化・活性化"]
  F --> G["Erk1/2が核へ移動し転写因子をリン酸化"]
  G --> H["遺伝子発現変化→翻訳促進・細胞増殖・細胞周期進行"]

• GTP結合型Rasが、カスケード中の最初のセリン/スレオニンthreonine スレオニン（threonine）threonine（スレオニン） キナーゼであるRaf（MAP3K）を活性化する
• カスケード中の3つのキナーゼはそれぞれ次のキナーゼをリン酸化することで活性化する
• この経路の3つのキナーゼは全て複数の基質をリン酸化するため、初期シグナルは各段階で増幅される（MAP3K → MAP2K → MAPK/Erk）
• 最後に、経路の最終酵素が転写因子をリン酸化し、転写に必要な一群の遺伝子の転写を刺激できるようにする

→ これにより翻訳が加速され、増殖と細胞周期が開始されうる。

⭐ ERK = MAPK であることに注意——Erk1/Erk2はMAPキナーゼカスケードの最終段（MAPK）に位置する酵素であり、Raf（MAP3K）→MEK（MAP2K）→Erk（MAPK）という3層のSer/Thrキナーゼの直列 serial (organ architecture, vs. parallel) 直列（serial (organ architecture, vs. parallel)） serial (organ architecture, vs. parallel)（直列） リレーの最後尾を担う。

MAPキナーゼカスケードの3段階

活性化されたErkはp90 Rskキナーゼをリン酸化して翻訳を加速させる経路と、核内で転写因子を直接リン酸化する経路の両方に分岐する。

まとめ

• RTKはリガンド結合 ligand binding リガンド結合（ligand binding） ligand binding（リガンド結合） による二量体化 dimerization 二量体化（dimerization） dimerization（二量体化） と自己リン酸化 autophosphorylation 自己リン酸化（autophosphorylation） autophosphorylation（自己リン酸化） により活性化される膜貫通型 transmembrane 膜貫通型（transmembrane） transmembrane（膜貫通型） 酵素連結受容体であり、生じたリン酸化チロシン phosphotyrosine, pTyr リン酸化チロシン（phosphotyrosine, pTyr） phosphotyrosine, pTyr（リン酸化チロシン） がSH2/PTBドメインを持つタンパク質のドッキング docking ドッキング（docking） docking（ドッキング） 部位として働く。ただしインスリン受容体 insulin receptorインスリン受容体（insulin receptor） insulin receptor（インスリン受容体）・IGF-1受容体IGF-1 receptor IGF-1受容体（IGF-1 receptor）IGF-1 receptor（IGF-1受容体） はリガンド非存在下でも恒常的な二量体（α₂β₂）で、リガンドは二量体化 dimerization 二量体化（dimerization） dimerization（二量体化） ではなく立体構造 conformational 立体構造（conformational） conformational（立体構造） の切り替えを担う。
• Grb2-SOS複合体はGEFとしてRasのGDP→GTP交換を触媒し、活性化されたRasはRaf（MAP3K）を起点とするMAPキナーゼカスケード（Raf→MEK→Erk1/2）を駆動する。
• 各段階のキナーゼが複数基質をリン酸化することでシグナルは段階的に増幅され、最終的にErk1/2が核内転写因子をリン酸化して遺伝子発現を変化させ、細胞増殖・細胞周期進行・翻訳促進を引き起こす。