シグナル伝達におけるGTP結合タンパク質の種類と機能

🧠 GTP結合タンパク質は「GTPを持てばON、GDPを持てばOFF」という単純な二状態スイッチであり、この1つの原理が三量体G-タンパク質（GPCR直下）と単量体 monomer 単量体（monomer） monomer（単量体） G-タンパク質（Rasファミリー）の両方を貫く。 違いは活性化・不活性化を誰が触媒するか——三量体はGPCR自身がGEFとして働きαサブユニット alpha subunit αサブユニット（alpha subunit） alpha subunit（αサブユニット） が自らGTPを加水分解するが、単量体monomer 単量体（monomer）monomer（単量体） は専用の助っ人（GEFが活性化、GAPが不活性化を促進）を必要とする、という「制御の外部委託」の違いに帰着する。

Gタンパク質とは

GTP結合タンパク質は、細胞内で分子スイッチ molecular switch 分子スイッチ（molecular switch） molecular switch（分子スイッチ） として働くタンパク質のファミリーであり、細胞外の刺激から細胞内部へシグナルを伝達することに関与する。GTP結合タンパク質には2つの主要なクラスがある：単量体monomer 単量体（monomer）monomer（単量体） （低分子）G-タンパク質と三量体（高分子）G-タンパク質である。

G-タンパク質の活性化/不活性化の一般原理

単量体monomer単量体（monomer）monomer（単量体）・三量体いずれのG-タンパク質にも共通する一般概念：

• 活性状態active state 活性状態（active state）active state（活性状態） ： GTPに結合している。標的細胞target cell 標的細胞（target cell）target cell（標的細胞） に影響を与えられる → 活性化： GDPがGTPに交換される
• 不活性状態inactive state 不活性状態（inactive state）inactive state（不活性状態） ： GDPに結合している。標的細胞target cell 標的細胞（target cell）target cell（標的細胞） に影響を与えられない → 不活性化： GTPがGDP+Piに加水分解される

三量体G-タンパク質

• 細胞の形質膜 plasma membrane 形質膜（plasma membrane） plasma membrane（形質膜） に固定されており、7TM型のGタンパク質共役受容体（GPCR、38-classification-and-function-of-membrane-receptors参照）により活性化される
• 3つのサブユニット：α、β、γから構成される
• リガンドが存在しない場合、G-タンパク質は不活性→αサブユニット alpha subunit αサブユニット（alpha subunit） alpha subunit（αサブユニット） にGDPが結合した三量体複合体を形成する
• 細胞外リガンドがGPCRに結合する→G-タンパク質にコンフォメーション変化 conformational change コンフォメーション変化（conformational change） conformational change（コンフォメーション変化） を誘導→GDPの放出→αサブユニット alpha subunit αサブユニット（alpha subunit） alpha subunit（αサブユニット） が三量体複合体から解離しGTPに結合する→α-GTP複合体とβγ二量体が生じる
• α-GTP複合体とβγ二量体はいずれも異なるシグナル伝達カスケードやエフェクタータンパク質を活性化できる。αサブユニットalpha subunit αサブユニット（alpha subunit）alpha subunit（αサブユニット） は内在性 intrinsic / integral (membrane protein) 内在性（intrinsic / integral (membrane protein)） intrinsic / integral (membrane protein)（内在性） GTPase活性を持ち、これが結合したGTPをGDP+Piへ加水分解するまで活性が続く→その後サブユニットが再会合する

異なるG-タンパク質αサブユニットの働き

💡 Gs/Gi/Gq/Gtという4つのαサブユニット alpha subunit αサブユニット（alpha subunit） alpha subunit（αサブユニット） は、同じ「GPCR→三量体G-タンパク質」という枠組みを使いながら、下流にどの酵素（アデニル酸シクラーゼadenylyl cyclase, ACアデニル酸シクラーゼ（adenylyl cyclase, AC）adenylyl cyclase, AC（アデニル酸シクラーゼ）、PLC、ホスホジエステラーゼphosphodiesterase (PDE)ホスホジエステラーゼ（phosphodiesterase (PDE)）phosphodiesterase (PDE)（ホスホジエステラーゼ））を接続するかによって全く異なる細胞応答（cAMP上昇/低下、IP3・DAGDAG（diacylglycerol）産生、cGMP分解）を生み出す——これがGPCRシグナルの多様性の源泉である。

⚠️ 「αサブユニットalpha subunit αサブユニット（alpha subunit）alpha subunit（αサブユニット） の4大ファミリー」はGs・Gi・Gq・Gtではない。 配列と機能に基づく標準的な分類では、三量体G-タンパク質のαサブユニット alpha subunit αサブユニット（alpha subunit） alpha subunit（αサブユニット） はGs・Gi/o・Gq/11・G12/13の4ファミリーに分けられる³。上の表のGt（トランスデューシンtransducinトランスデューシン（transducin）transducin（トランスデューシン））は独立したファミリーではなくGiファミリーの一員であり¹、百日咳毒素pertussis toxin 百日咳毒素（pertussis toxin）pertussis toxin（百日咳毒素） でADPリボシル化 ribosylation リボシル化（ribosylation） ribosylation（リボシル化） を受ける点もGiと共通する。逆に、本来4つ目に入るべきG12/13（→RhoA）が講義の一覧から落ちやすい。「Gt を独立の1ファミリーと数え、G12/13 を落とす」のがこの分野で最も典型的な取りこぼしである。 なお、これらは代表格を並べたものにすぎず、ヒトでαサブユニット alpha subunit αサブユニット（alpha subunit） alpha subunit（αサブユニット） をコードする遺伝子は少なくとも16個、βサブユニットbeta subunit βサブユニット（beta subunit）beta subunit（βサブユニット） は4個ある⁴。また1つの受容体が複数のG-タンパク質サブタイプ Subtype サブタイプ（Subtype） Subtype（サブタイプ） に共役しうるため、「この受容体はGs専用」という対応も厳密ではない³。

単量体G-タンパク質

• 「低分子GTPase（small GTPases）」とも呼ばれ、RasスーパーファミリーGTPaseに属する
• 単一のポリペプチド鎖から構成される
• 三量体G-タンパク質と同様にGTPとGDPに結合し、シグナル伝達に関与する
• GDPからGTPへの交換により活性化され、これはグアニンヌクレオチド交換因子guanine nucleotide exchange factor (GEF)グアニンヌクレオチド交換因子（guanine nucleotide exchange factor (GEF)）guanine nucleotide exchange factor (GEF)（グアニンヌクレオチド交換因子）により媒介される
• 低分子GTPaseは内在性 intrinsic / integral (membrane protein) 内在性（intrinsic / integral (membrane protein)） intrinsic / integral (membrane protein)（内在性） GTPase活性が非常に低いため、GTPase活性化タンパクGTPase-activating protein GTPase活性化タンパク（GTPase-activating protein）GTPase-activating protein（GTPase活性化タンパク） 質によりその活性が増強される——GAPは低分子GTPaseを不活性化する

⚠️ 名称が直感に反する点に注意： GAP（GTPase Activating Protein）は「GTPase活性（＝GTP加水分解）を活性化」することで、結果的にタンパク質そのものは不活性化（GTP→GDP化）する。「活性化因子」という名前と「不活性化を促す」という機能が逆転しているように見えるため、混同しやすい。

Rasは成長因子 growth factor 成長因子（growth factor） growth factor（成長因子） とSOS（GEFの一種）によっても活性化されうる（40-activation-mechanisms-of-serine-threonine-protein-kinases-with-examplesのRafの項参照）。

⚠️ Rafは低分子G-タンパク質ではない。 RafはRasの直下で活性化されるが、その正体はMAP3キナーゼ（Ser/Thrプロテインキナーゼ protein kinaseプロテインキナーゼ（protein kinase） protein kinase（プロテインキナーゼ））であって、GTP/GDPを結合して分子スイッチ molecular switch 分子スイッチ（molecular switch） molecular switch（分子スイッチ） として働くタンパク質ではない。RafはRas結合ドメインを介してGTP結合型Rasに結合する側＝エフェクターであり、その結合によって自己阻害 autoinhibition 自己阻害（autoinhibition） autoinhibition（自己阻害） が外れて活性化する。GTP結合タンパク質なのはRas側だけであって、「Rasに結合するからG-タンパク質の仲間」ではない。

flowchart TD
  A["不活性：GDP結合状態"] -->|"GEFによる交換"| B["活性：GTP結合状態"]
  B -->|"エフェクターを活性化"| C["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='downstream signal'>下流シグナル</span>伝達"]
  B -->|"GAPが促進するGTP加水分解"| A

まとめ

• GTP結合タンパク質は分子スイッチ molecular switch 分子スイッチ（molecular switch） molecular switch（分子スイッチ） であり、GTP結合＝活性状態 active state活性状態（active state） active state（活性状態）、GDP結合＝不活性状態 inactive state 不活性状態（inactive state） inactive state（不活性状態） という共通原理で機能する。
• 三量体G-タンパク質（α・β・γ）はGPCRにより活性化され、Gs（アデニル酸シクラーゼadenylyl cyclase, AC アデニル酸シクラーゼ（adenylyl cyclase, AC）adenylyl cyclase, AC（アデニル酸シクラーゼ） 活性化）、Gi（同抑制）、Gq（PLC活性化）、Gt（光受容体photoreceptor 光受容体（photoreceptor）photoreceptor（光受容体） ホスホジエステラーゼ phosphodiesterase (PDE) ホスホジエステラーゼ（phosphodiesterase (PDE)） phosphodiesterase (PDE)（ホスホジエステラーゼ） 活性化）といったαサブユニット alpha subunit αサブユニット（alpha subunit） alpha subunit（αサブユニット） の違いにより多様な下流シグナル downstream signal 下流シグナル（downstream signal） downstream signal（下流シグナル） を生む。ただし標準分類の4大ファミリーはGs・Gi/o・Gq/11・G12/13（→RhoGEF→RhoA）であり、GtはGiファミリーに属する。ヒトのαサブユニット alpha subunit αサブユニット（alpha subunit） alpha subunit（αサブユニット） 遺伝子は少なくとも16個ある。
• Rafを「低分子G-タンパク質」と誤って括らない——RafはRasのエフェクターであるMAP3キナーゼであり、スイッチとして働くGTP結合タンパク質はRas側である。
• 単量体monomer 単量体（monomer）monomer（単量体） G-タンパク質（Rasスーパーファミリー）はGEFにより活性化されGAPにより不活性化が促進される単一ポリペプチドのGTPaseであり、成長因子growth factor 成長因子（growth factor）growth factor（成長因子） シグナル（Ras-Raf-MAPK経路など）の中核を担う。