cAMPシグナル伝達経路；cAMPによる遺伝子発現の調節

🧠 cAMP経路は「GPCR→Gs→アデニル酸シクラーゼ adenylyl cyclase, AC アデニル酸シクラーゼ（adenylyl cyclase, AC） adenylyl cyclase, AC（アデニル酸シクラーゼ） →cAMP→PKA」という1本の直線的リレーであり、PKAが行き着く先が細胞質か核かで運命が分かれる。 細胞質にとどまれば代謝酵素 metabolic enzyme (metabolizing enzyme) 代謝酵素（metabolic enzyme (metabolizing enzyme)） metabolic enzyme (metabolizing enzyme)（代謝酵素） をON/OFFする「速い」応答（グリコーゲン代謝glycogen metabolism グリコーゲン代謝（glycogen metabolism）glycogen metabolism（グリコーゲン代謝） の切り替え）、核へ移行すればCREBをリン酸化しCBPを動員して転写を書き換える「遅い」応答——同じPKAという1つの酵素が、行き先次第で代謝制御にも遺伝子発現制御にもなる。原核生物ではこの仕組みが全く別の形（CRPを介したlacオペロンの正の調節）で再利用されている。

cAMPとは

環状アデノシン一リン酸cyclic adenosine monophosphate (cAMP) 環状アデノシン一リン酸（cyclic adenosine monophosphate (cAMP)）cyclic adenosine monophosphate (cAMP)（環状アデノシン一リン酸） は、細胞内シグナル伝達に用いられる第二メッセンジャー second messenger 第二メッセンジャー（second messenger） second messenger（第二メッセンジャー） であり、グルカゴンやアドレナリンのようなホルモンの効果を、形質膜plasma membrane 形質膜（plasma membrane）plasma membrane（形質膜） を通過できない細胞内へと伝える役割を担う。

cAMPは形質膜 plasma membrane 形質膜（plasma membrane） plasma membrane（形質膜） の内側に位置するアデニル酸シクラーゼadenylyl cyclase, ACアデニル酸シクラーゼ（adenylyl cyclase, AC）adenylyl cyclase, AC（アデニル酸シクラーゼ）によりATPから合成される。

過程がどう起こるか

• リガンドが受容体（GPCR、Gタンパク質共役受容体）に結合し、コンフォメーション変化conformational change コンフォメーション変化（conformational change）conformational change（コンフォメーション変化） を引き起こす。この変化がGDPをGTPに置き換えることにより刺激性G-タンパク質（Gs）を活性化する
• Gsはその後アデニル酸シクラーゼ adenylyl cyclase, AC アデニル酸シクラーゼ（adenylyl cyclase, AC） adenylyl cyclase, AC（アデニル酸シクラーゼ） を活性化し、これがATPからのcAMPの産生を触媒する

（GPCRと三量体G-タンパク質の詳細は38-classification-and-function-of-membrane-receptors・39-types-and-functions-of-gtp-binding-proteins-in-signaling参照）

PKA（プロテインキナーゼA）

cAMPは主にプロテインキナーゼAprotein kinase A (PKA)プロテインキナーゼA（protein kinase A (PKA)）protein kinase A (PKA)（プロテインキナーゼA）を活性化することで働き、PKAがcAMPの細胞効果の大部分を媒介する。

💡 cAMPの受け皿はPKAだけではない——Epacという第2の直接標的がある。 cAMPはEpac（exchange protein directly activated by cAMP；Epac1・Epac2）にも直接結合してこれを活性化する。Epacは低分子GTPaseであるRap1・Rap2のグアニンヌクレオチド交換因子 guanine nucleotide exchange factor (GEF) グアニンヌクレオチド交換因子（guanine nucleotide exchange factor (GEF)） guanine nucleotide exchange factor (GEF)（グアニンヌクレオチド交換因子） （GEF）であり、cAMPによるRap1の活性化はPKAを介さずに起こる¹。インスリン分泌insulin secretionインスリン分泌（insulin secretion）insulin secretion（インスリン分泌）・インテグリンintegrin インテグリン（integrin）integrin（インテグリン） を介した細胞接着・細胞間結合の形成などがEpac依存性の効果として知られる²。cAMPの直接標的にはこのほか環状ヌクレオチド依存性イオンチャネル cyclic nucleotide-gated ion channel (CNG channel) 環状ヌクレオチド依存性イオンチャネル（cyclic nucleotide-gated ion channel (CNG channel)） cyclic nucleotide-gated ion channel (CNG channel)（環状ヌクレオチド依存性イオンチャネル） （嗅覚・視覚の感覚細胞）もあるため、「cAMPの効果＝PKAの効果」と単純化しない。なお産生されたcAMPはcAMPホスホジエステラーゼcAMP phosphodiesterasecAMPホスホジエステラーゼ（cAMP phosphodiesterase）cAMP phosphodiesterase（cAMPホスホジエステラーゼ）により5’-AMPへ加水分解され、これがシグナル終息 resolution 終息（resolution） resolution（終息） を担う。

PKAの活性化

• 不活性状態inactive state 不活性状態（inactive state）inactive state（不活性状態） では、PKAは2つの調節サブユニット regulatory subunit 調節サブユニット（regulatory subunit） regulatory subunit（調節サブユニット） と2つの触媒サブユニット catalytic subunit 触媒サブユニット（catalytic subunit） catalytic subunit（触媒サブユニット） の複合体からなり、調節サブユニットregulatory subunit 調節サブユニット（regulatory subunit）regulatory subunit（調節サブユニット） が触媒サブユニット catalytic subunit 触媒サブユニット（catalytic subunit） catalytic subunit（触媒サブユニット） の触媒中心 catalytic center 触媒中心（catalytic center） catalytic center（触媒中心） を塞いでいる
• cAMP分子が調節サブユニット regulatory subunit 調節サブユニット（regulatory subunit） regulatory subunit（調節サブユニット） に結合すると複合体のコンフォメーション conformation コンフォメーション（conformation） conformation（コンフォメーション） が変化し、調節サブユニットregulatory subunit 調節サブユニット（regulatory subunit）regulatory subunit（調節サブユニット） と触媒サブユニット catalytic subunit 触媒サブユニット（catalytic subunit） catalytic subunit（触媒サブユニット） の解離が引き起こされる
• 放出された触媒サブユニット catalytic subunit 触媒サブユニット（catalytic subunit） catalytic subunit（触媒サブユニット） は標的タンパク質をリン酸化できるようになる

（活性化機構activator mechanism 活性化機構（activator mechanism）activator mechanism（活性化機構） の一般原則 general principles 一般原則（general principles） general principles（一般原則） は40-activation-mechanisms-of-serine-threonine-protein-kinases-with-examples参照）

PKAの効果（細胞質）

細胞質において、PKAはタンパク質をリン酸化することで代謝経路や他のシグナル伝達経路 signal transduction pathway シグナル伝達経路（signal transduction pathway） signal transduction pathway（シグナル伝達経路） を変化させ、それらをON/OFFに切り替えられる。例：

• グリコーゲン合成酵素glycogen synthase グリコーゲン合成酵素（glycogen synthase）glycogen synthase（グリコーゲン合成酵素） とピルビン酸キナーゼ pyruvate kinaseピルビン酸キナーゼ（pyruvate kinase） pyruvate kinase（ピルビン酸キナーゼ）のリン酸化→不活性化につながる
• ホスホリラーゼキナーゼphosphorylase kinaseホスホリラーゼキナーゼ（phosphorylase kinase）phosphorylase kinase（ホスホリラーゼキナーゼ）のリン酸化→活性化につながる。活性化されたホスホリラーゼキナーゼ phosphorylase kinase ホスホリラーゼキナーゼ（phosphorylase kinase） phosphorylase kinase（ホスホリラーゼキナーゼ） はさらにグリコーゲンホスホリラーゼglycogen phosphorylaseグリコーゲンホスホリラーゼ（glycogen phosphorylase）glycogen phosphorylase（グリコーゲンホスホリラーゼ）をリン酸化し、その活性化を引き起こす

flowchart TD
  A["リガンドがGPCRに結合"] --> B["Gsが活性化：GDP→GTP交換"]
  B --> C["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='adenylyl cyclase, AC'>アデニル酸シクラーゼ</span>が活性化"]
  C --> D["ATPからcAMPを産生"]
  D --> E["PKA<span class='jp-term jp-term-diagram' title='regulatory subunit'>調節サブユニット</span>にcAMPが結合"]
  E --> F["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='catalytic subunit'>触媒サブユニット</span>が解離し活性化"]
  F --> G["細胞質：<span class='jp-term jp-term-diagram' title='metabolic enzyme (metabolizing enzyme)'>代謝酵素</span>をリン酸化しON/OFF切替"]
  F --> H["核への転位"]
  H --> I["CREBをリン酸化"]
  I --> J["CBP動員→<span class='jp-term jp-term-diagram' title='transcription initiation'>転写開始</span>"]

真核生物：核内での転写調節

真核生物では、PKAは核へも転位でき、そこでCREB（cAMP応答配列結合タンパク質cAMP response element-binding protein (CREB)cAMP応答配列結合タンパク質（cAMP response element-binding protein (CREB)）cAMP response element-binding protein (CREB)（cAMP応答配列結合タンパク質））をリン酸化することで転写調節 transcriptional regulation 転写調節（transcriptional regulation） transcriptional regulation（転写調節） に寄与する。

この過程は転写を開始しうる：

1. PKAがCREBタンパク質をリン酸化・活性化した後、CREBはDNA配列CRE（cAMP応答配列cAMP response element (CRE)cAMP応答配列（cAMP response element (CRE)）cAMP response element (CRE)（cAMP応答配列））に結合する
2. CREBタンパク質はその後CBP（CREB結合タンパク質）を動員する——ヒストンアセチル基転移酵素 histone acetyltransferase (HAT) ヒストンアセチル基転移酵素（histone acetyltransferase (HAT)） histone acetyltransferase (HAT)（ヒストンアセチル基転移酵素） 活性を持つ＝DNAをよりアクセス可能にする
3. CREBタンパク質がCBPとともにCREに結合すると、一般TFとRNAポリメラーゼII RNA polymerase II RNAポリメラーゼII（RNA polymerase II） RNA polymerase II（RNAポリメラーゼII） が動員され、下流遺伝子の転写が開始される

💡 「速い」応答（細胞質での代謝酵素 metabolic enzyme (metabolizing enzyme) 代謝酵素（metabolic enzyme (metabolizing enzyme)） metabolic enzyme (metabolizing enzyme)（代謝酵素） のリン酸化）と「遅い」応答（核でのCREBリン酸化を介した遺伝子発現変化）という2段構えの効果は、同じPKA-cAMP軸が示す38-classification-and-function-of-membrane-receptorsの「既存タンパク質のON/OFF（速い）」と「遺伝子発現調節gene expression regulation 遺伝子発現調節（gene expression regulation）gene expression regulation（遺伝子発現調節） （遅い）」という一般原則 general principles 一般原則（general principles） general principles（一般原則） の具体例である。

原核生物：lacオペロンの正の調節

原核生物では、cAMPは例えばlacオペロンの正の調節に関与する。グルコース濃度が低い環境では、cAMPが蓄積し、転写活性transcriptional activity 転写活性（transcriptional activity）transcriptional activity（転写活性） 化タンパク質であるCRP（cAMP受容体タンパク質cAMP receptor protein (CRP)cAMP受容体タンパク質（cAMP receptor protein (CRP)）cAMP receptor protein (CRP)（cAMP受容体タンパク質））のアロステリック部位 allosteric site アロステリック部位（allosteric site） allosteric site（アロステリック部位） に結合する。このタンパク質は活性型の立体構造 three-dimensional structure (conformation) 立体構造（three-dimensional structure (conformation)） three-dimensional structure (conformation)（立体構造） をとり、lacプロモーターの上流にある特異的部位に結合し、RNAポリメラーゼが隣接するプロモーターに結合しやすくすることでlacオペロンの転写開始 transcription initiation 転写開始（transcription initiation） transcription initiation（転写開始） を助け、lacオペロン転写の速度を増加させる。グルコース濃度が高い場合、cAMP濃度は低下し、CRPはlacオペロンから離脱する。

（lacオペロンの詳細な調節機構 regulatory mechanisms 調節機構（regulatory mechanisms） regulatory mechanisms（調節機構） は13-regulation-of-transcription-in-prokaryotes-definition-of-operon-positive-and参照）

まとめ

• cAMPはGPCR→Gs活性化→アデニル酸シクラーゼ adenylyl cyclase, AC アデニル酸シクラーゼ（adenylyl cyclase, AC） adenylyl cyclase, AC（アデニル酸シクラーゼ） によるATPからの産生という経路を経て生成される第二メッセンジャー second messenger 第二メッセンジャー（second messenger） second messenger（第二メッセンジャー） であり、主にPKAを活性化することでその効果の大部分を媒介する。PKA以外にもEpac1/2（Rap1・Rap2のGEF）と環状ヌクレオチド依存性チャネルという直接標的を持ち、cAMP自身はcAMPホスホジエステラーゼ cAMP phosphodiesterase cAMPホスホジエステラーゼ（cAMP phosphodiesterase） cAMP phosphodiesterase（cAMPホスホジエステラーゼ） による5’-AMPへの分解で消去される。
• PKAは不活性状態 inactive state 不活性状態（inactive state） inactive state（不活性状態） で調節サブユニット regulatory subunit 調節サブユニット（regulatory subunit） regulatory subunit（調節サブユニット） 2つ・触媒サブユニットcatalytic subunit 触媒サブユニット（catalytic subunit）catalytic subunit（触媒サブユニット） 2つの複合体を形成しており、cAMP結合により触媒サブユニット catalytic subunit 触媒サブユニット（catalytic subunit） catalytic subunit（触媒サブユニット） が解離・活性化される。細胞質では代謝酵素 metabolic enzyme (metabolizing enzyme) 代謝酵素（metabolic enzyme (metabolizing enzyme)） metabolic enzyme (metabolizing enzyme)（代謝酵素） （グリコーゲン合成酵素glycogen synthaseグリコーゲン合成酵素（glycogen synthase）glycogen synthase（グリコーゲン合成酵素）、ピルビン酸キナーゼpyruvate kinaseピルビン酸キナーゼ（pyruvate kinase）pyruvate kinase（ピルビン酸キナーゼ）、ホスホリラーゼキナーゼphosphorylase kinaseホスホリラーゼキナーゼ（phosphorylase kinase）phosphorylase kinase（ホスホリラーゼキナーゼ））をリン酸化してON/OFFを切り替える。
• 真核生物ではPKAが核へ転位しCREBをリン酸化、CBP（ヒストンアセチル基転移酵素histone acetyltransferase (HAT)ヒストンアセチル基転移酵素（histone acetyltransferase (HAT)）histone acetyltransferase (HAT)（ヒストンアセチル基転移酵素）、histone acetyltransferase活性）を動員して転写を開始する。原核生物ではcAMPがCRPに結合し、グルコース欠乏時にlacオペロンの転写を正に調節する。