原核生物における転写調節、オペロンの定義；正の調節と負の調節（EM学生のみ）

🧠 オペロンは「1つのプロモーターで複数遺伝子を一括制御する」という原核生物特有の経済的な設計であり、その制御は「正（活性化因子がRNARNA（ribonucleic acid）ポリメラーゼを助ける）」と「負（抑制因子repressor 抑制因子（repressor）repressor（抑制因子） がRNAポリメラーゼを妨げる）」という2つの独立した軸で組み合わされる。 lacオペロンは「負＋正」の組み合わせ（グルコース不在→CAP活性化、ラクトース存在→リプレッサー解除）、trpオペロンは「負」のみ（トリプトファンtryptophan トリプトファン（tryptophan）tryptophan（トリプトファン） 過剰→リプレッサー活性化）という対照的な実装を示し、この2つを比較することで正負調節の論理が最もクリアに理解できる。

プロモーター

原核生物における転写調節 transcriptional regulation 転写調節（transcriptional regulation） transcriptional regulation（転写調節） は主にプロモーター領域 promoter region プロモーター領域（promoter region） promoter region（プロモーター領域） 内外のオペレーターoperatorオペレーター（operator）operator（オペレーター）によって行われる。プロモーター領域promoter region プロモーター領域（promoter region）promoter region（プロモーター領域） はオペレーター operator オペレーター（operator） operator（オペレーター） 配列の内部または周辺に特異的結合部位を持ち、そこで転写を減少（抑制因子repressor抑制因子（repressor）repressor（抑制因子）、repressor）または増加（活性化因子、activator）させる。調節の機能は、細胞がどのタンパク質（酵素装置を含む）をどれだけ速く合成するかを制御できるようにすることである。

プロモーターは遺伝子（複数のこともある）の上流にあるヌクレオチド配列で、転写開始transcription initiation 転写開始（transcription initiation）transcription initiation（転写開始） が起こる場所である——ここでσ因子がRNAポリメラーゼとともに結合する（11-structure-and-function-of-the-rna-polymerase-of-e-coli-initiation-and参照）。プロモーターのヌクレオチド配列はその「強さ」（RNAポリメラーゼがどれだけ頻繁に結合できるか）を決定する。

プロモーター上流部には2つの部位が区別される：

• -10領域（開始点より上流）：コンセンサス配列TATAAT
• -35領域（開始点より上流）：コンセンサス配列TTGACA

恒常的遺伝子と調節遺伝子

恒常的遺伝子constitutive gene 恒常的遺伝子（constitutive gene）constitutive gene（恒常的遺伝子） ：

• ハウスキーピング遺伝子housekeeping gene ハウスキーピング遺伝子（housekeeping gene）housekeeping gene（ハウスキーピング遺伝子） ——常にオンになっている
• タンパク質が細胞により継続的に産生される
• 環境的・発生的因子に依存しない

調節遺伝子regulator gene 調節遺伝子（regulator gene）regulator gene（調節遺伝子） （調節を受ける遺伝子）：

• 誘導性遺伝子inducible gene 誘導性遺伝子（inducible gene）inducible gene（誘導性遺伝子） ——常には活性でない
• 発現は環境条件・外部刺激（人為的に制御可能）に依存する＝「オン/オフ」を切り替えられる
• 抑制因子repressor 抑制因子（repressor）repressor（抑制因子） または活性化因子タンパク質が特異的DNADNA（deoxyribonucleic acid）配列を認識・結合し、近傍遺伝子の転写を制御する

正の調節と負の調節

いずれも誘導性inducibility 誘導性（inducibility）inducibility（誘導性） （inducible、リガンド付加により制御）・抑制性（repressible、リガンド除去により制御）の様式を取りうる。

flowchart TD
  A["負の調節：結合した<span class='jp-term jp-term-diagram' title='repressor'>抑制因子</span>タンパク質が転写を妨げる（遺伝子オフ）"] --> B["リガンドが結合→調節タンパク質が<span class='jp-term jp-term-diagram' title='deoxyribonucleic acid'>DNA</span>から外れる"]
  C["正の調節：結合した活性化因子タンパク質が転写を促進する（遺伝子オン）"] --> D["リガンドが結合→調節タンパク質が<span class='jp-term jp-term-diagram' title='deoxyribonucleic acid'>DNA</span>へ結合可能になる"]

オペロン

• 単一のプロモーターの制御下にある（遺伝子クラスター cluster クラスター（cluster） cluster（クラスター） を含む）DNAの機能単位である
• クラスターcluster クラスター（cluster）cluster（クラスター） 内の遺伝子は共に1本のmRNAへ転写される
• 細菌のオペロンは1つの開始部位から1本のmRNAへ転写されるため、オペロン内の全ての遺伝子は協調的に調節される——同時に、同じ程度で活性化または抑制される
• オペロンの転写は①RNAポリメラーゼ②特異的抑制因子 repressor 抑制因子（repressor） repressor（抑制因子） ③活性化因子タンパク質間のコミュニケーション communication コミュニケーション（communication） communication（コミュニケーション） によって制御される

⭐ オペロンは原核生物のみに存在する。真核生物では1遺伝子が1mRNAを持つ——14-structure-of-the-eukaryotic-genes-initiation-and-termination-of-transcription-in参照。

⚠️ 「原核生物のみ」は現在では正確でない。 線虫 Caenorhabditis elegans のゲノムには少なくとも約1,000個のオペロン（1オペロンあたり2〜8遺伝子）があり、全遺伝子の約15%がオペロンに含まれる。ここでは多シストロン性のpre-mRNAがいったん転写されたあと、3′端形成とSL2 snRNPによるトランススプライシングによって下流遺伝子ごとの単シストロン性mRNAへ切り分けられる¹。トリパノソーマTrypanosome トリパノソーマ（Trypanosome）Trypanosome（トリパノソーマ） などのキネトプラスト類 Kinetoplastida キネトプラスト類（Kinetoplastida） Kinetoplastida（キネトプラスト類） でも多シストロン転写が知られる。試験対策としては「原核生物＝オペロン、脊椎動物＝1遺伝子1mRNA」という対比を軸に覚えたうえで、「真核生物にオペロンは存在しない」と断定しないのが正しい。

lacオペロン——負の誘導性調節

ラクトース（乳糖、二糖disaccharide 二糖（disaccharide）disaccharide（二糖） ：ガラクトース galactose ガラクトース（galactose） galactose（ガラクトース） ＋グルコース）の分解に必要な3つのタンパク質をコードする調節遺伝子 regulator gene 調節遺伝子（regulator gene） regulator gene（調節遺伝子） 群の配列。ヒト消化管内の大腸菌に存在する。

⚠️ lacオペロンがヒトの乳糖消化を担っているのではない。 ヒトの乳糖分解は小腸上皮の刷子縁 brush border 刷子縁（brush border） brush border（刷子縁） にあるラクターゼ lactaseラクターゼ（lactase） lactase（ラクターゼ）・フロリジン加水分解酵素 Hydrolase 加水分解酵素（Hydrolase） Hydrolase（加水分解酵素） （LPH、LCT遺伝子産物）が乳糖をグルコースとガラクトース galactose ガラクトース（galactose） galactose（ガラクトース） へ加水分解することで行われる。離乳weaning 離乳（weaning）weaning（離乳） 後にLPH活性が生理的に低下するのが成人型乳糖非持続症（乳糖不耐症lactose intolerance乳糖不耐症（lactose intolerance）lactose intolerance（乳糖不耐症））で、LCTの約14 kb上流のC/T-13910多型がラクターゼ lactase ラクターゼ（lactase） lactase（ラクターゼ） 非持続と完全に相関する²。大腸菌のlacオペロンは大腸菌自身が乳糖を炭素源として使うための系であり、ヒト小腸での乳糖吸収とは別物である（未消化のまま大腸に達した乳糖を腸内細菌が発酵するのが、乳糖不耐症lactose intolerance 乳糖不耐症（lactose intolerance）lactose intolerance（乳糖不耐症） のガス・膨満の機序）。

lacI遺伝子はlacオペロンの抑制因子 repressor 抑制因子（repressor） repressor（抑制因子） を作る恒常的遺伝子 constitutive gene 恒常的遺伝子（constitutive gene） constitutive gene（恒常的遺伝子） であり、オペロン自体の一部ではない。

このオペロンは通常オフである——グルコースが存在する場合、大腸菌はラクトース消化用タンパク質の産生にエネルギーと時間を浪費したくないためである。グルコースが不在（例：飢餓状態 starvation飢餓状態（starvation） starvation（飢餓状態））の場合、ラクトースを分解できるこれらのタンパク質を産生する必要がある。すなわちラクトースはグルコースの代替エネルギー源であり、細胞が別のエネルギー源を必要とする場合にのみ分解される。

基本原則： 抑制因子四量体repressor tetramer 抑制因子四量体（repressor tetramer）repressor tetramer（抑制因子四量体） タンパク質は常にオペレーター operator オペレーター（operator） operator（オペレーター） に結合しようとする（＝転写なし）。RNAポリメラーゼの結合はcAMP活性化型CRP（CAP）二量体により増強される。Lacリプレッサーの二量体×二量体の存在は転写を妨げる。

トリプトファンオペロン——負の抑制性調節（発展）

大腸菌はトリプトファン tryptophan トリプトファン（tryptophan） tryptophan（トリプトファン） を自ら合成できる。トリプトファンtryptophan トリプトファン（tryptophan）tryptophan（トリプトファン） が大量に存在する場合、トリプトファン合成酵素tryptophan synthase トリプトファン合成酵素（tryptophan synthase）tryptophan synthase（トリプトファン合成酵素） に関わる遺伝子群はオフになるよう調節される。

⚠️ ヒトにとってトリプトファン tryptophan トリプトファン（tryptophan） tryptophan（トリプトファン） は必須アミノ酸 essential amino acid 必須アミノ酸（essential amino acid） essential amino acid（必須アミノ酸） で、供給源は「腸内細菌が作ってくれるから」ではなく食事である。 ヒトはトリプトファン tryptophan トリプトファン（tryptophan） tryptophan（トリプトファン） 生合成 biosynthesis 生合成（biosynthesis） biosynthesis（生合成） 経路そのものを持たない。腸内細菌がトリプトファン tryptophan トリプトファン（tryptophan） tryptophan（トリプトファン） を合成しているのは事実だが、宿主のトリプトファン tryptophan トリプトファン（tryptophan） tryptophan（トリプトファン） 供給の大半は食事由来であり、「細菌の助けを借りてヒトが合成する」わけではない。trpオペロンはあくまで細菌が自分自身のためにトリプトファン tryptophan トリプトファン（tryptophan） tryptophan（トリプトファン） を作る系として理解する。

基本原則： オペレーターoperator オペレーター（operator）operator（オペレーター） は常に空いている（work operator is free）。

⭐ 細胞内[トリプトファンtryptophanトリプトファン（tryptophan）tryptophan（トリプトファン）]が低下するたびに、リプレッサーはDNAから外れ、ポリメラーゼが再びオペロンを転写できるようになる。 lacオペロンが「正＋負」の二重調節を持つのに対し、trpオペロンは「負」の調節のみで完結する点が対照的である。

💡 trpオペロンにはリプレッサーとは別に「アテニュエーション（減衰）」という第2の調節層がある。 trpオペロンの前方（リーダーreader リーダー（reader）reader（リーダー） 領域）には連続したTrpコドンを含む短いリーダー reader リーダー（reader） reader（リーダー） ペプチドがコードされており、原核生物では転写と翻訳が共役しているため、リーダーreader リーダー（reader）reader（リーダー） ペプチドを訳しているリボソームの進み具合が新生mRNAの二次構造 secondary structure 二次構造（secondary structure） secondary structure（二次構造） を切り替える。トリプトファンtryptophan トリプトファン（tryptophan）tryptophan（トリプトファン） （＝Trp-tRNA）が豊富ならリボソームは滞りなく進み、下流に終結ヘアピン（アテニュエーター）が形成されて転写が構造遺伝子の手前で打ち切られる。トリプトファンtryptophan トリプトファン（tryptophan）tryptophan（トリプトファン） が乏しいとリボソームがTrpコドンで停滞し、別の二次構造 secondary structure 二次構造（secondary structure） secondary structure（二次構造） （抗ターミネーター）が形成されて転写が続く。リプレッサーによる調節が「オン/オフの粗い調整」なら、アテニュエーションは同じ入力に対する微調整fine tuning微調整（fine tuning）fine tuning（微調整）にあたり、両者は重ねて働く。

まとめ

• 原核生物の転写調節 transcriptional regulation 転写調節（transcriptional regulation） transcriptional regulation（転写調節） はプロモーター/オペレーターoperator オペレーター（operator）operator（オペレーター） 領域での抑制因子 repressor 抑制因子（repressor） repressor（抑制因子） （負の調節）・活性化因子（正の調節）の結合によって行われ、恒常的遺伝子constitutive gene 恒常的遺伝子（constitutive gene）constitutive gene（恒常的遺伝子） （常時オン）と調節遺伝子 regulator gene 調節遺伝子（regulator gene） regulator gene（調節遺伝子） （誘導性inducibility誘導性（inducibility）inducibility（誘導性）/抑制性）に大別される。
• オペロンは単一プロモーターの制御下で複数遺伝子を1本のmRNAへ協調的に転写する機能単位で、脊椎動物では原則として1遺伝子1mRNAである——ただし線虫では全遺伝子の約15%がオペロンに含まれ、「真核生物にオペロンは無い」とは言えない。
• lacオペロンは負の誘導性 inducibility 誘導性（inducibility） inducibility（誘導性） 調節（ラクトース→リプレッサー解除）と正の調節（グルコース欠乏→cAMP-CAP活性化）を組み合わせ、グルコース・ラクトースの有無に応じた4通りの発現パターンを生む——ヒトの乳糖消化を担うのは大腸菌のlacオペロンではなく小腸刷子縁 brush border 刷子縁（brush border） brush border（刷子縁） のラクターゼ lactase ラクターゼ（lactase） lactase（ラクターゼ） （LPH）である。
• trpオペロンは負の抑制性調節 negative repressible regulation 抑制性調節（negative repressible regulation） negative repressible regulation（抑制性調節） （トリプトファンtryptophan トリプトファン（tryptophan）tryptophan（トリプトファン） 濃度が高い時にリプレッサーが活性化しオペロンを閉じる）に加え、リーダーreader リーダー（reader）reader（リーダー） ペプチドの翻訳速度を利用したアテニュエーションという第2の調節層を持つ——lacオペロンとの対比により正負調節の論理が明確になる。