ホスファチジルイノシトールシグナル伝達経路

🧠 膜のリン脂質PIP2PIP2（phosphatidylinositol 4,5-bisphosphate）は、ホスホリパーゼCphospholipase C ホスホリパーゼC（phospholipase C）phospholipase C（ホスホリパーゼC） という1つのハサミで切られた瞬間に「水溶性の使者IP3IP3（inositol 1,4,5-trisphosphate）」と「膜に残る使者DAGDAG（diacylglycerol）」という性質の異なる2つの第二メッセンジャー second messenger 第二メッセンジャー（second messenger） second messenger（第二メッセンジャー） へ分裂する。 IP3はERへ飛んでCa²⁺の放出扉を開け、DAGは膜にとどまりCa²⁺と協力してPKCを呼び寄せる——1つの脂質切断が、水溶性シグナルと脂溶性シグナルという2つの独立した経路を同時に起動する点がこの系の核心である。もう一方の柱であるPI3-キナーゼ経路 kinase pathway キナーゼ経路（kinase pathway） kinase pathway（キナーゼ経路） は、PIP2を切るのではなくリン酸を「足す」ことで別の脂質メッセンジャーを作り、PKB(Akt)を介した生存シグナル survival signal 生存シグナル（survival signal） survival signal（生存シグナル） へつながる——がん抑制遺伝子 tumor suppressor gene がん抑制遺伝子（tumor suppressor gene） tumor suppressor gene（がん抑制遺伝子） PTENPTEN（phosphatase and tensin homolog）はこの逆反応を担う。

リン脂質の構造

形質膜plasma membrane 形質膜（plasma membrane）plasma membrane（形質膜） には構造的役割以上の機能を持つリン脂質が含まれる。リン脂質は両親媒性 amphipathic 両親媒性（amphipathic） amphipathic（両親媒性） であり、疎水性領域と親水性 hydrophilic 親水性（hydrophilic） hydrophilic（親水性） 領域の両方を持つ：

• 親水性頭部hydrophilic head 親水性頭部（hydrophilic head）hydrophilic head（親水性頭部） ： グリセロールが負に帯電したリン酸基 phosphate group リン酸基（phosphate group） phosphate group（リン酸基） にリン酸エステル結合 ester bond エステル結合（ester bond） ester bond（エステル結合） で結合したもの。グリセロールは3つの炭素からなり、各炭素は1つのヒドロキシル基 hydroxyl group ヒドロキシル基（hydroxyl group） hydroxyl group（ヒドロキシル基） （-OH）を持ち、これがリン酸と尾部の2本の脂肪酸鎖に結合する
• 疎水性尾部hydrophobic tail 疎水性尾部（hydrophobic tail）hydrophobic tail（疎水性尾部） ： グリセロールにエステル結合 ester bond エステル結合（ester bond） ester bond（エステル結合） で結合した2本の脂肪酸鎖

ホスホリパーゼ

グリセロールとR基（リン酸・脂肪酸）の間のエステル結合 ester bond エステル結合（ester bond） ester bond（エステル結合） は、異なるホスホリパーゼ phospholipase ホスホリパーゼ（phospholipase） phospholipase（ホスホリパーゼ） による切断の標的となる。したがってホスホリパーゼ phospholipase ホスホリパーゼ（phospholipase） phospholipase（ホスホリパーゼ） とは、リン脂質を脂肪酸とリン脂質へ加水分解する酵素である。異なるホスホリパーゼ phospholipase ホスホリパーゼ（phospholipase） phospholipase（ホスホリパーゼ） が存在する：

ホスホリパーゼC（PLC）

ヒト（動物）のホスホリパーゼC phospholipase C ホスホリパーゼC（phospholipase C） phospholipase C（ホスホリパーゼC） （PLC）は、イノシトールinositol イノシトール（inositol）inositol（イノシトール） がリン酸基 phosphate group リン酸基（phosphate group） phosphate group（リン酸基） に結合したリン脂質であるホスファチジルイノシトールphosphatidylinositol ホスファチジルイノシトール（phosphatidylinositol）phosphatidylinositol（ホスファチジルイノシトール） 4,5-ビスリン酸 bisphosphateビスリン酸（bisphosphate） bisphosphate（ビスリン酸）に特異的である。活性化されたホスホリパーゼC phospholipase C ホスホリパーゼC（phospholipase C） phospholipase C（ホスホリパーゼC） はPIP2を切断し、2つの第二メッセンジャー second messenger 第二メッセンジャー（second messenger） second messenger（第二メッセンジャー） ——ジアシルグリセロールdiacylglycerol (DAG)ジアシルグリセロール（diacylglycerol (DAG)）diacylglycerol (DAG)（ジアシルグリセロール）とイノシトールinositol イノシトール（inositol）inositol（イノシトール） 三リン酸（IP3）——を生成する。

ホスホリパーゼCphospholipase C ホスホリパーゼC（phospholipase C）phospholipase C（ホスホリパーゼC） は酵素のファミリーである：

• PLCβ：G-タンパク質相互作用ドメインを含み、Gqにより活性化される（39-types-and-functions-of-gtp-binding-proteins-in-signaling参照）
• PLCδ：シグナルの増幅機能を持つ
• PLCγ：SH2ドメインとSH3ドメインを含み、受容体チロシンキナーゼreceptor tyrosine kinase (RTK) 受容体チロシンキナーゼ（receptor tyrosine kinase (RTK)）receptor tyrosine kinase (RTK)（受容体チロシンキナーゼ） （例：インスリン受容体 insulin receptorインスリン受容体（insulin receptor） insulin receptor（インスリン受容体））により活性化されうる

IP3シグナル伝達経路

前述の通り、PLCはGq G-タンパク質により活性化され、PIP2からIP3とDAGを生成する。

IP3は水溶性分子であり、形質膜plasma membrane 形質膜（plasma membrane）plasma membrane（形質膜） を離れ細胞質を急速に拡散する。ERに到達すると、ER膜上のIP3依存性Ca²⁺チャネル calcium channel Ca²⁺チャネル（calcium channel） calcium channel（Ca²⁺チャネル） （IP3受容体）に結合しこれを開く。ERに蓄えられたCa²⁺が開いたチャネルを通じて放出され、細胞質のCa²⁺濃度を急速に上昇させる。

DAG（＝両親媒性 amphipathic 両親媒性（amphipathic） amphipathic（両親媒性） ——親水性 hydrophilic親水性（hydrophilic） hydrophilic（親水性）・疎水性の両方の性質を持つ）は形質膜 plasma membrane 形質膜（plasma membrane） plasma membrane（形質膜） 内に埋め込まれたままであり、Ca²⁺の存在下でPKCを活性化する。PKCは2つのドメインからなる：DAGとCa²⁺のための調節ドメイン、ATPと基質のための触媒ドメインである。PKCがCa²⁺により活性化されると、形質膜plasma membrane 形質膜（plasma membrane）plasma membrane（形質膜） へ転位し、そこでホスファチジルセリン phosphatidylserine ホスファチジルセリン（phosphatidylserine） phosphatidylserine（ホスファチジルセリン） 残基とDAGに結合する。この活性化によりPKCはコンフォメーション変化 conformational change コンフォメーション変化（conformational change） conformational change（コンフォメーション変化） を起こし、抑制性分子を放出する。PKCは「開いて」、その触媒部位 catalytic site 触媒部位（catalytic site） catalytic site（触媒部位） が標的タンパク質をリン酸化できるようになる。PKCはCa²⁺シグナルが持続する限り活性を保ち、活性化後に膜から解離する（40-activation-mechanisms-of-serine-threonine-protein-kinases-with-examplesのPKCの項参照）。

flowchart TD
  A["Gqが活性化されPLCβを活性化"] --> B["PLCが<span class='jp-term jp-term-diagram' title='phosphatidylinositol 4,5-bisphosphate'>PIP2</span>を切断"]
  B --> C["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='inositol 1,4,5-trisphosphate'>IP3</span>（水溶性）"]
  B --> D["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='diacylglycerol'>DAG</span>（膜に残る）"]
  C --> E["ERの<span class='jp-term jp-term-diagram' title='inositol 1,4,5-trisphosphate'>IP3</span>受容体（Ca2+チャネル）に結合"]
  E --> F["ERからCa2+放出→細胞質Ca2+濃度上昇"]
  D --> G["Ca2+存在下でPKCが<span class='jp-term jp-term-diagram' title='plasma membrane'>形質膜</span>へ転位"]
  F --> G
  G --> H["PKC活性化→標的タンパク質をリン酸化"]

PLCγは受容体チロシンキナーゼ receptor tyrosine kinase (RTK) 受容体チロシンキナーゼ（receptor tyrosine kinase (RTK)） receptor tyrosine kinase (RTK)（受容体チロシンキナーゼ） により活性化される：この機構では、酵素が基質へ導かれる（受容体チロシンキナーゼreceptor tyrosine kinase (RTK) 受容体チロシンキナーゼ（receptor tyrosine kinase (RTK)）receptor tyrosine kinase (RTK)（受容体チロシンキナーゼ） へのSH2ドメインを介した結合により、PLCγが基質であるPIP2の近くへ配置される）。

PI3-キナーゼによるシグナル伝達

• ホスホイノシチドphosphoinositide ホスホイノシチド（phosphoinositide）phosphoinositide（ホスホイノシチド） 3-キナーゼ（PI 3-キナーゼ）は、成長因子growth factor成長因子（growth factor）growth factor（成長因子）・インスリン・インテグリンintegrin インテグリン（integrin）integrin（インテグリン） シグナル伝達など様々な経路で活性化され、生存経路の一部をなす
• 主にホスファチジルイノシトール phosphatidylinositol ホスファチジルイノシトール（phosphatidylinositol） phosphatidylinositol（ホスファチジルイノシトール） 3,4-ビスリン酸 bisphosphate ビスリン酸（bisphosphate） bisphosphate（ビスリン酸） （PI[3,4]-P2）とホスファチジルイノシトール phosphatidylinositol ホスファチジルイノシトール（phosphatidylinositol） phosphatidylinositol（ホスファチジルイノシトール） 3,4,5-トリスリン酸（PI[3,4,5]-P3）を産生する
• PI 3-キナーゼにより産生された脂質産物は、PHドメインタンパク質——例えばPKB（Akt）や3-ホスホイノシチド phosphoinositide ホスホイノシチド（phosphoinositide） phosphoinositide（ホスホイノシチド） 依存性プロテインキナーゼ protein kinase プロテインキナーゼ（protein kinase） protein kinase（プロテインキナーゼ） -1（PDK1）——を形質膜 plasma membrane 形質膜（plasma membrane） plasma membrane（形質膜） へ動員する

PI 3-キナーゼの3クラス（シグナル伝達に関与するのはクラスIのみ）

クラスI.Aの活性化： 自己リン酸化autophosphorylation 自己リン酸化（autophosphorylation）autophosphorylation（自己リン酸化） した受容体（チロシンキナーゼ）またはGTP結合型Rasに結合できる。両方が同時に結合すると最も強い活性化が起こる。

クラスI.Bの活性化： クラスI.Bは受容体チロシンキナーゼ receptor tyrosine kinase (RTK) 受容体チロシンキナーゼ（receptor tyrosine kinase (RTK)） receptor tyrosine kinase (RTK)（受容体チロシンキナーゼ） ではなく、GPCRから遊離した三量体G-タンパク質のβγサブユニットにより活性化される（GTP結合型Rasも活性化に寄与する）¹。上の表の構成（βγ＋p110γ）とそのまま対応する——受容体チロシンキナーゼ receptor tyrosine kinase (RTK) 受容体チロシンキナーゼ（receptor tyrosine kinase (RTK)） receptor tyrosine kinase (RTK)（受容体チロシンキナーゼ） （インスリン受容体insulin receptor インスリン受容体（insulin receptor）insulin receptor（インスリン受容体） を含む）がp85のSH2ドメインを介して直接動かすのはクラスI.Aの方である。

PI 3-キナーゼによるエフェクター酵素の活性化

PI 3-キナーゼが産生したPI(3,4,5)P3にPKB（Akt）とPDK1がそれぞれのPHドメインを介して結合し形質膜 plasma membrane 形質膜（plasma membrane） plasma membrane（形質膜） 上で隣り合う→PDK1がPKB（Akt）の活性化ループ Thr308 活性化ループ（Thr308） Thr308（活性化ループ） をリン酸化する→活性化されたPKBが膜から離れ、その基質をリン酸化する：

• GSK3（グリコーゲン合成酵素キナーゼglycogen synthase kinase (GSK-3) グリコーゲン合成酵素キナーゼ（glycogen synthase kinase (GSK-3)）glycogen synthase kinase (GSK-3)（グリコーゲン合成酵素キナーゼ） -3）：グリコーゲン合成酵素 glycogen synthase グリコーゲン合成酵素（glycogen synthase） glycogen synthase（グリコーゲン合成酵素） を不活性化する（インスリンに応答しグルコースが高い状態での応答）
• BADタンパク質（生存経路）：BADタンパク質をリン酸化状態に保つことで、「活性型アポトーシス阻害タンパク質」と呼ばれるタンパク質を遊離させ、アポトーシスの発生を防ぐ

⚠️ PDK1は「PI 3-キナーゼにリン酸化されて活性化される」のではない。 PI 3-キナーゼは脂質キナーゼであり、リン酸化するのはタンパク質ではなくイノシトール inositol イノシトール（inositol） inositol（イノシトール） リン脂質である。PDK1自体はもともと活性を持ち、IGF-1刺激はPDK1の活性もリン酸化状態も変えない²。PDK1はPHドメインでPI(3,4,5)P3（KD 1.6 nM）に強く結合して形質膜 plasma membrane 形質膜（plasma membrane） plasma membrane（形質膜） に恒常的に局在しており、成長因子growth factor 成長因子（growth factor）growth factor（成長因子） 刺激で移動するのはPKBの方である³。つまりPI(3,4,5)P3の役割は、(1) PKBのPHドメインに結合してPKBをリン酸化されうる立体構造 conformational 立体構造（conformational） conformational（立体構造） に変えること、(2) PKBをPDK1の待つ形質膜 plasma membrane 形質膜（plasma membrane） plasma membrane（形質膜） へ動員することの2点にある²³。なおPKBの完全な活性化にはThr308に加えて疎水性モチーフSer473のリン酸化が必要で、こちらを担うのはPDK1ではなくmTORC2（rictor-mTOR複合体）である⁴。

flowchart TD
  A["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='receptor tyrosine kinase (RTK)'>受容体チロシンキナーゼ</span>活性化 or GTP結合Ras"] --> B["クラスI PI3-キナーゼが活性化"]
  B --> C["PI(3,4)P2 / PI(3,4,5)P3産生"]
  C --> D["PKBとPDK1がPHドメインで膜の<span class='jp-term jp-term-diagram' title='phosphatidylinositol 3,4,5-trisphosphate'>PIP3</span>に結合"]
  D --> E["PDK1がPKB(Akt)のThr308をリン酸化（Ser473はmTORC2）"]
  E --> F["活性化PKBがGSK3・BADをリン酸化"]
  F --> G["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='glycogen synthesis'>グリコーゲン合成</span>調節／アポトーシス抑制"]

PI 3-キナーゼ経路とがん

PI 3-キナーゼはプロトオンコジーンproto-oncogeneプロトオンコジーン（proto-oncogene）proto-oncogene（プロトオンコジーン）によりコードされる——変異や発現増加によりオンコジーン oncogene オンコジーン（oncogene） oncogene（オンコジーン） となりうる遺伝子である。オンコジーンoncogene オンコジーン（oncogene）oncogene（オンコジーン） とはがんを引き起こす可能性を持つ遺伝子を指す。

PTENはホスファターゼとして働き、腫瘍抑制遺伝子tumor suppressor genes 腫瘍抑制遺伝子（tumor suppressor genes）tumor suppressor genes（腫瘍抑制遺伝子） （PTEN遺伝子）によりコードされる。この遺伝子の変異は多くのがんの発生過程における1ステップである。PTENはPI(3,4,5)-P3をPI(3,4)-P2へ脱リン酸化 dephosphorylation 脱リン酸化（dephosphorylation） dephosphorylation（脱リン酸化） し、PI 3-キナーゼの作用を逆転させる。

⚠️ PTENはPI3-キナーゼ経路 kinase pathway キナーゼ経路（kinase pathway） kinase pathway（キナーゼ経路） の「ブレーキ」役であり、その変異はブレーキの喪失＝PKB(Akt)経路の恒常的活性化 constitutive activation 恒常的活性化（constitutive activation） constitutive activation（恒常的活性化） を意味する。 PI3-キナーゼ経路 kinase pathway キナーゼ経路（kinase pathway） kinase pathway（キナーゼ経路） が「アクセル（プロトオンコジーンproto-oncogeneプロトオンコジーン（proto-oncogene）proto-oncogene（プロトオンコジーン））」と「ブレーキ（PTEN、腫瘍抑制遺伝子tumor suppressor genes腫瘍抑制遺伝子（tumor suppressor genes）tumor suppressor genes（腫瘍抑制遺伝子））」の両方を持つ点は、31-structure-and-function-of-the-proteasome-role-of-immune-proteasome-and-tapや30-definition-of-proteostasis-types-of-intracellular-protein-degradationで見た制御系と同様、細胞内シグナル伝達が常に正負両方向の調節因子によって均衡を保っているという原則の一例である。

まとめ

• 膜リン脂質membrane phospholipid 膜リン脂質（membrane phospholipid）membrane phospholipid（膜リン脂質） はホスホリパーゼA phospholipase A ホスホリパーゼA（phospholipase A） phospholipase A（ホスホリパーゼA） 1/A2/C/Dによりそれぞれ異なるエステル結合 ester bond エステル結合（ester bond） ester bond（エステル結合） を切断され、ホスホリパーゼCphospholipase C ホスホリパーゼC（phospholipase C）phospholipase C（ホスホリパーゼC） （PLCβ/δ/γ）はPIP2を切断してIP3とDAGという2つの第二メッセンジャー second messenger 第二メッセンジャー（second messenger） second messenger（第二メッセンジャー） を生成する。
• IP3は水溶性でER膜のIP3受容体を開きCa²⁺を放出させ、DAGは膜に残りCa²⁺とともにPKCを活性化する——PLCβはGqにより、PLCγは受容体チロシンキナーゼ receptor tyrosine kinase (RTK) 受容体チロシンキナーゼ（receptor tyrosine kinase (RTK)） receptor tyrosine kinase (RTK)（受容体チロシンキナーゼ） により活性化される。
• PI 3-キナーゼのうちクラスI.Aは受容体チロシンキナーゼ receptor tyrosine kinase (RTK) 受容体チロシンキナーゼ（receptor tyrosine kinase (RTK)） receptor tyrosine kinase (RTK)（受容体チロシンキナーゼ） （p85のSH2ドメイン）やGTP結合Rasにより、クラスI.Bは三量体G-タンパク質のβγサブユニットにより活性化されPI(3,4,5)P3を産生し、PHドメインを介して膜に集まったPDK1がPKB(Akt)のThr308をリン酸化（Ser473はmTORC2）、活性化PKBがGSK3・BADを介して代謝・生存シグナルsurvival signal 生存シグナル（survival signal）survival signal（生存シグナル） を伝える。PI3-キナーゼはプロトオンコジーン proto-oncogeneプロトオンコジーン（proto-oncogene） proto-oncogene（プロトオンコジーン）、PTENは腫瘍抑制遺伝子 tumor suppressor genes 腫瘍抑制遺伝子（tumor suppressor genes） tumor suppressor genes（腫瘍抑制遺伝子） としてこの経路を正負両方向から調節する。