インスリンシグナル伝達

🧠 インスリン受容体insulin receptor インスリン受容体（insulin receptor）insulin receptor（インスリン受容体） は自己リン酸化 autophosphorylation 自己リン酸化（autophosphorylation） autophosphorylation（自己リン酸化） した後、IRS-1という1枚の「ハブhub ハブ（hub）hub（ハブ） 基盤」をリン酸化し、そこから2本の経路が分岐する——MAPキナーゼ経路 kinase pathway キナーゼ経路（kinase pathway） kinase pathway（キナーゼ経路） は主に「増殖」を、PI3-キナーゼ経路 kinase pathway キナーゼ経路（kinase pathway） kinase pathway（キナーゼ経路） は主に「代謝」（グルコース取り込み・グリコーゲン合成glycogen synthesisグリコーゲン合成（glycogen synthesis）glycogen synthesis（グリコーゲン合成）・糖新生抑制）を担う。 PKB(Akt)が下流の4つの標的（AS160、GSK3、FOXO1、SREBPSREBP（sterol regulatory element-binding protein））を同時にリン酸化して切り替えることで、1回のインスリン刺激が「取り込む・貯める・作らない・合成する」という一貫した代謝プログラムへとまとめ上げられる。IRSIRS（insulin receptor substrate）のSer残基がリン酸化されると、この基盤ごと経路から外れてしまう——これがインスリン抵抗性の分子基盤である。

インスリンとその受容体

インスリンは高血糖に応答して膵臓のβ細胞から血流へ放出されるホルモンである。肝臓・脂肪組織・筋肉におけるグルコースの貯蔵に寄与する。インスリンはインスリン受容体 insulin receptor インスリン受容体（insulin receptor） insulin receptor（インスリン受容体） に結合し、細胞内イベントのカスケードをもたらす。

インスリン受容体insulin receptor インスリン受容体（insulin receptor）insulin receptor（インスリン受容体） はチロシンキナーゼ受容体receptor tyrosine kinase (RTK)チロシンキナーゼ受容体（receptor tyrosine kinase (RTK)）receptor tyrosine kinase (RTK)（チロシンキナーゼ受容体）であり、細胞外リガンド結合ドメイン ligand-binding domain リガンド結合ドメイン（ligand-binding domain） ligand-binding domain（リガンド結合ドメイン） でインスリンに結合し、チロシン残基tyrosine residue チロシン残基（tyrosine residue）tyrosine residue（チロシン残基） の自己リン酸化 autophosphorylation 自己リン酸化（autophosphorylation） autophosphorylation（自己リン酸化） を引き起こす（44-structure-and-function-of-tyrosine-kinase-receptors-the-erkl-erk2-map-kinase参照）。ただし他の多くのRTKと違い、インスリン受容体insulin receptor インスリン受容体（insulin receptor）insulin receptor（インスリン受容体） はリガンドが無くても2本のα鎖 alpha chain α鎖（alpha chain） alpha chain（α鎖） と2本のβ鎖 beta chain β鎖（beta chain） beta chain（β鎖） がジスルフィド結合 disulfide bond ジスルフィド結合（disulfide bond） disulfide bond（ジスルフィド結合） でつながった恒常的な二量体（α₂β₂）として存在する——インスリンが引き起こすのは二量体化 dimerization 二量体化（dimerization） dimerization（二量体化） ではなく、活性化を妨げる立体構造 conformational 立体構造（conformational） conformational（立体構造） から自己リン酸化 autophosphorylation 自己リン酸化（autophosphorylation） autophosphorylation（自己リン酸化） を許す立体構造 conformational 立体構造（conformational） conformational（立体構造） への切り替えである¹。受容体が活性化されると、インスリン受容体基質insulin receptor substrate (IRS)インスリン受容体基質（insulin receptor substrate (IRS)）insulin receptor substrate (IRS)（インスリン受容体基質）［PTBドメインを持つ］がインスリン受容体 insulin receptor インスリン受容体（insulin receptor） insulin receptor（インスリン受容体） のリン酸化チロシン phosphotyrosine, pTyr リン酸化チロシン（phosphotyrosine, pTyr） phosphotyrosine, pTyr（リン酸化チロシン） 残基に結合する。IRSがRTKによりリン酸化されると、異なるシグナル分子のドッキング docking ドッキング（docking） docking（ドッキング） 部位として機能できるようになる。これにより2つの主要経路——MAPキナーゼ経路 kinase pathwayキナーゼ経路（kinase pathway） kinase pathway（キナーゼ経路）とPI 3-キナーゼ経路 kinase pathwayキナーゼ経路（kinase pathway） kinase pathway（キナーゼ経路）——を区別できる。

💡 IRSは1種類ではない——番号で役割が分かれる。 主役はIRS-1とIRS-2の2つで、ほかにもファミリーメンバー（IRS-4など）が同定されている²。IRS-1はインスリン受容体 insulin receptorインスリン受容体（insulin receptor） insulin receptor（インスリン受容体）・IGF-1受容体IGF-1 receptor IGF-1受容体（IGF-1 receptor）IGF-1 receptor（IGF-1受容体） チロシンキナーゼの主要基質で、リン酸化されるとPI 3-キナーゼのp85サブユニットに結合する。IRS-1欠損マウスはインスリン抵抗性と成長遅延 growth retardation 成長遅延（growth retardation） growth retardation（成長遅延） を示し³、IRS-2欠損マウスは肝でのインスリン抵抗性（骨格筋では認めない）と代償性β細胞過形成の欠如により10週齢までに2型糖尿病を発症する⁴。つまり同じ「IRS」でも欠損したときに前面に出る表現型が違う（IRS-1は全身のインスリン感受性 insulin sensitivity インスリン感受性（insulin sensitivity） insulin sensitivity（インスリン感受性） と成長、IRS-2は肝と膵β細胞 pancreatic beta cell膵β細胞（pancreatic beta cell） pancreatic beta cell（膵β細胞））。以下の記述の主役はIRS-1だが、IRSが単一の分子ではないことを押さえておく。

MAPキナーゼ経路

1. インスリンが受容体に結合する→受容体が自己リン酸化 autophosphorylation 自己リン酸化（autophosphorylation） autophosphorylation（自己リン酸化） を起こす
2. IRS-1が受容体のチロシン残基 tyrosine residue チロシン残基（tyrosine residue） tyrosine residue（チロシン残基） 上のリン酸化部位に結合する（SH2ドメインと同様の機能を持つPTBドメインを持つため）。RTKはその後IRS-1をリン酸化する
3. IRS-1はGrb2のSH2ドメインに結合する→Grb2はSOSに結合する→SOSはRasに結合し、GDPをGTPに交換する→Raf（MAP3K）を活性化する
4. Raf（MAP3K）がMEK（MAP2K）をリン酸化し、これがErk（MAPK）をリン酸化・活性化する
5. Erk（MAPK）が核内へ移動し核内転写因子をリン酸化し、最終的にこれらを活性化する

→ 主に細胞増殖（細胞分裂cell division 細胞分裂（cell division）cell division（細胞分裂） など）を開始する。

（このカスケードの詳細は44-structure-and-function-of-tyrosine-kinase-receptors-the-erkl-erk2-map-kinase参照）

PI 3-キナーゼシグナル伝達経路

• IRSはPI 3-キナーゼにも結合できる。RasはPI 3-キナーゼの活性化に寄与する
• PI 3-キナーゼの活性化はPIP2PIP2（phosphatidylinositol 4,5-bisphosphate）のPIP3PIP3（phosphatidylinositol 3,4,5-trisphosphate）へのリン酸化をもたらす。PIP3の濃度が十分に高くなると、PDK1（3-ホスホイノシチド phosphoinositide ホスホイノシチド（phosphoinositide） phosphoinositide（ホスホイノシチド） 依存性プロテインキナーゼ protein kinase プロテインキナーゼ（protein kinase） protein kinase（プロテインキナーゼ） -1）に結合する
• PDK1はセリン/スレオニンthreonine スレオニン（threonine）threonine（スレオニン） 残基のリン酸化によりPKB（Akt）を活性化できる。活性化されたPKBはさらに多くの異なるプロセス process プロセス（process） process（プロセス） を活性化できる

（PI 3-キナーゼ経路 kinase pathway キナーゼ経路（kinase pathway） kinase pathway（キナーゼ経路） の詳細は42-phosphatidylinositol-signaling-pathways参照）

flowchart TD
  A["インスリンが<span class='jp-term jp-term-diagram' title='insulin receptor'>インスリン受容体</span>に結合"] --> B["受容体の<span class='jp-term jp-term-diagram' title='autophosphorylation'>自己リン酸化</span>"]
  B --> C["IRS-1がリン酸化され<span class='jp-term jp-term-diagram' title='docking'>ドッキング</span>基盤になる"]
  C --> D["Grb2-SOS-Ras-Raf-MEK-Erk（MAP<span class='jp-term jp-term-diagram' title='kinase pathway'>キナーゼ経路</span>）"]
  C --> E["PI3-キナーゼ活性化→<span class='jp-term jp-term-diagram' title='phosphatidylinositol 4,5-bisphosphate'>PIP2</span>→<span class='jp-term jp-term-diagram' title='phosphatidylinositol 3,4,5-trisphosphate'>PIP3</span>"]
  D --> F["核内TF活性化→細胞増殖"]
  E --> G["PDK1がPKB(Akt)をリン酸化・活性化"]
  G --> H["AS160・GSK3・FOXO1・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='sterol regulatory element-binding protein'>SREBP</span>をリン酸化"]
  H --> I["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='glucose transporter 4'>GLUT4</span>転位による糖取り込み↑・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='glycogen synthesis'>グリコーゲン合成</span>↑・糖新生↓・コレステロール合成↑"]

PKB（Akt）の効果

PKB/Aktはセリン/スレオニンthreonine スレオニン（threonine）threonine（スレオニン） キナーゼである（標的タンパク質のセリン・スレオニンthreonine スレオニン（threonine）threonine（スレオニン） 残基をリン酸化することを意味する）。多くの異なる効果を持つ：

⭐ PKB(Akt)は「1つのキナーゼで4つの異なる標的（AS160・GSK3・FOXO1・SREBP）を同時に制御する」ハブ hub ハブ（hub） hub（ハブ） として働く——これによりインスリンという単一のシグナルが「グルコースを取り込め・グリコーゲンを作れ・糖新生は止めろ・コレステロールも作れ」という一貫した代謝プログラムへと変換される。

インスリン抵抗性の分子機構

IRSタンパク質のセリンリン酸化は、IRSを受容体から解離させ（uncouple）、シグナル伝達の障害、最終的にはインスリン抵抗性につながりうる。セリンリン酸化はまたIRS-1タンパク質の分解を加速させることもある。このリン酸化を引き起こすメディエーターには：TNFTNF（tumour necrosis factor）α、遊離脂肪酸free fatty acids遊離脂肪酸（free fatty acids）free fatty acids（遊離脂肪酸）、ストレスなどがある。

⚠️ IRSのチロシンリン酸化（RTKによる、正常な経路）とセリンリン酸化（TNFα等による、経路を破綻させる）は、同じタンパク質の異なる残基への修飾でありながら正反対の結果（シグナル伝達の開始 vs 障害）をもたらす——インスリン抵抗性の分子基盤として、どの残基がリン酸化されるかが決定的に重要である。

まとめ

• インスリンはチロシンキナーゼ型 tyrosine kinase type チロシンキナーゼ型（tyrosine kinase type） tyrosine kinase type（チロシンキナーゼ型） のインスリン受容体 insulin receptor インスリン受容体（insulin receptor） insulin receptor（インスリン受容体） に結合し自己リン酸化 autophosphorylation 自己リン酸化（autophosphorylation） autophosphorylation（自己リン酸化） を引き起こし、リン酸化されたIRS-1が下流のMAPキナーゼ経路 kinase pathway キナーゼ経路（kinase pathway） kinase pathway（キナーゼ経路） （Grb2-SOS-Ras-Raf-MEK-Erk、主に増殖）とPI 3-キナーゼ経路 kinase pathway キナーゼ経路（kinase pathway） kinase pathway（キナーゼ経路） （主に代謝）両方のドッキング docking ドッキング（docking） docking（ドッキング） 基盤として働く。
• PKB(Akt)はAS160（既存GLUT4貯蔵小胞の形質膜 plasma membrane 形質膜（plasma membrane） plasma membrane（形質膜） へのトランスロケーション translocation トランスロケーション（translocation） translocation（トランスロケーション） によるグルコース取り込み増加）、GSK3（グリコーゲン合成glycogen synthesis グリコーゲン合成（glycogen synthesis）glycogen synthesis（グリコーゲン合成） 維持）、FOXO1（糖新生抑制）、SREBP（コレステロール合成促進）をリン酸化することで、インスリンシグナルを一貫した代謝プログラムへと変換する。
• IRSのセリンリン酸化（TNFα・遊離脂肪酸free fatty acids遊離脂肪酸（free fatty acids）free fatty acids（遊離脂肪酸）・ストレスにより誘導）はIRSを受容体から解離させシグナル伝達を障害し、インスリン抵抗性の分子基盤となる。