甲状腺機能亢進症の発症機序と症状

🧠 甲状腺ホルモン過剰 = 全身の「アクセル踏みっぱなし」。 “常に運動しているかのよう”と覚える（頻脈・体重減少・発汗・振戦・暑がり）。原発性は TSHTSH（thyroid-stimulating hormone）↓、バセドウ病Graves disease バセドウ病（Graves disease）Graves disease（バセドウ病） は TSH受容体を刺激する自己抗体が犯人。

甲状腺ホルモン生理

• 軸：TRH → TSH → T4＋T3。細胞内で遺伝子発現に作用 → O₂消費↑、BMR↑、ATP回転↑、細胞呼吸cellular respiration 細胞呼吸（cellular respiration）cellular respiration（細胞呼吸） ↑ → 熱 → 皮膚血流↑ → 発汗。合成にヨウ素が必要。

甲状腺機能亢進症の分類

💡 TSH の向きで分ける: 原発性は腺が暴走 → T3/T4↑・TSH↓。続発性は下垂体が暴走 → T4/T3↑・TSH↑または不適切に正常（甲状腺腫）。

flowchart TD
  HYP["甲状腺機能亢進症"] --> PRI["原発性：T3/T4↑・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='thyroid-stimulating hormone'>TSH</span>↓"]
  PRI --> G["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='Graves disease'>バセドウ病</span>（<span class='jp-term jp-term-diagram' title='thyroid-stimulating hormone'>TSH</span>受容体を慢性刺激する自己抗体）"]
  PRI --> A["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='toxic adenoma'>中毒性腺腫</span>／<span class='jp-term jp-term-diagram' title='Graves disease'>バセドウ病</span>の母親から生まれた児の新生児一過性<span class='jp-term jp-term-diagram' title='thyrotoxicosis'>甲状腺中毒症</span>（母体の自己抗体IgGが胎盤を通過）／外因性の甲状腺ホルモン摂取"]
  HYP --> SEC["続発性：T4/T3↑・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='thyroid-stimulating hormone'>TSH</span>↑または不適切に正常 → 甲状腺腫（<span class='jp-term jp-term-diagram' title='thyroid-stimulating hormone'>TSH</span>産生<span class='jp-term jp-term-diagram' title='pituitary adenoma'>下垂体腺腫</span>）"]
  HYP -.->|"鑑別"| DEST["破壊性<span class='jp-term jp-term-diagram' title='thyrotoxicosis'>甲状腺中毒症</span><br>（無痛性・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='postpartum thyroiditis'>産後甲状腺炎</span>、<span class='jp-term jp-term-diagram' title='De Quervain / subacute granulomatous thyroiditis'>亜急性甲状腺炎</span>など。合成亢進ではなく漏出。真の機能亢進ではない）"]

💡 破壊性甲状腺中毒症 thyrotoxicosis 甲状腺中毒症（thyrotoxicosis） thyrotoxicosis（甲状腺中毒症） は「甲状腺機能亢進症」ではない。 亜急性肉芽腫性甲状腺炎subacute granulomatous (de Quervain) thyroiditis 亜急性肉芽腫性甲状腺炎（subacute granulomatous (de Quervain) thyroiditis）subacute granulomatous (de Quervain) thyroiditis（亜急性肉芽腫性甲状腺炎） （de Quervain病）や無痛性・産後甲状腺炎postpartum thyroiditis 産後甲状腺炎（postpartum thyroiditis）postpartum thyroiditis（産後甲状腺炎） では、濾胞が壊れて貯蔵されていたホルモンが血中に漏れ出すだけで、合成そのものは亢進していない。したがって放射性ヨウ素摂取率 radioactive iodine uptake 放射性ヨウ素摂取率（radioactive iodine uptake） radioactive iodine uptake（放射性ヨウ素摂取率） は低下し、合成を止める抗甲状腺薬 antithyroid drug 抗甲状腺薬（antithyroid drug） antithyroid drug（抗甲状腺薬） （チアマゾールthiamazoleチアマゾール（thiamazole）thiamazole（チアマゾール）・プロピルチオウラシルpropylthiouracilプロピルチオウラシル（propylthiouracil）propylthiouracil（プロピルチオウラシル））は無効である。バセドウ病Graves disease バセドウ病（Graves disease）Graves disease（バセドウ病） などの合成亢進型との鑑別は放射性ヨウ素摂取率 radioactive iodine uptake 放射性ヨウ素摂取率（radioactive iodine uptake） radioactive iodine uptake（放射性ヨウ素摂取率） で行う（詳細は甲状腺炎と甲状腺シンチグラフィ集積パターンthyroid scintigraphy uptake pattern甲状腺シンチグラフィ集積パターン（thyroid scintigraphy uptake pattern）thyroid scintigraphy uptake pattern（甲状腺シンチグラフィ集積パターン）を参照）。講義資料は産後甲状腺炎 postpartum thyroiditis 産後甲状腺炎（postpartum thyroiditis） postpartum thyroiditis（産後甲状腺炎） （出産後の一過性の甲状腺中毒症 thyrotoxicosis甲状腺中毒症（thyrotoxicosis） thyrotoxicosis（甲状腺中毒症））を原発性機能亢進症の原因に並べているが、機序としてはこの破壊性に属するので、上の図では鑑別側に置いた。

続発性の代表であるTSH産生下垂体腺腫 pituitary adenoma下垂体腺腫（pituitary adenoma） pituitary adenoma（下垂体腺腫）は、FT4FT4（free thyroxine）・総T3total T3 総T3（total T3）total T3（総T3） が高いのにTSHが高値または不適切に正常であることで疑う（米国甲状腺学会American Thyroid Association, ATA 米国甲状腺学会（American Thyroid Association, ATA）American Thyroid Association, ATA（米国甲状腺学会） 〈ATAATA（American Thyroid Association）〉2016年ガイドライン推奨121）¹。「TSH↑」だけで覚えると、正常範囲のTSHを見逃す。原発性の中毒性腺腫toxic adenoma中毒性腺腫（toxic adenoma）toxic adenoma（中毒性腺腫）は、甲状腺内の自律性 autonomic 自律性（autonomic） autonomic（自律性） 結節がホルモンを作り続ける病型である。

バセドウ病

• バセドウ病Graves diseaseバセドウ病（Graves disease）Graves disease（バセドウ病）は、TSH受容体刺激自己抗体（TRAb/TSI）が甲状腺を持続的に刺激することで起こる甲状腺機能亢進症（T3/T4↑、TSH↓）。女性30–40歳に好発し、遺伝素因genetic predisposition 遺伝素因（genetic predisposition）genetic predisposition（遺伝素因） ＋誘因（ウイルス、ストレス）で発症する。
• 抗TPO抗体anti-TPO antibody 抗TPO抗体（anti-TPO antibody）anti-TPO antibody（抗TPO抗体） も高率に陽性となるが、これは甲状腺機能低下症（橋本病Hashimoto thyroiditis橋本病（Hashimoto thyroiditis）Hashimoto thyroiditis（橋本病））でも陽性になる別の自己抗体であり、TSH受容体を刺激するのはTRAb/TSIである。
• メルゼブルクの3徴Merseburg triadメルゼブルクの3徴（Merseburg triad）Merseburg triad（メルゼブルクの3徴）:
  • びまん性甲状腺腫diffuse goiterびまん性甲状腺腫（diffuse goiter）diffuse goiter（びまん性甲状腺腫）
  • 眼症ophthalmopathy眼症（ophthalmopathy）ophthalmopathy（眼症）
  • 頻脈
• 💡 眼症ophthalmopathy 眼症（ophthalmopathy）ophthalmopathy（眼症） （眼球突出exophthalmos眼球突出（exophthalmos）exophthalmos（眼球突出）・複視diplopia複視（diplopia）diplopia（複視））と前脛骨粘液水腫 pretibial myxedema 前脛骨粘液水腫（pretibial myxedema） pretibial myxedema（前脛骨粘液水腫） （脛骨前面の非圧痕性浮腫 non-pitting edema非圧痕性浮腫（non-pitting edema） non-pitting edema（非圧痕性浮腫））は、他の原因の甲状腺中毒症 thyrotoxicosis 甲状腺中毒症（thyrotoxicosis） thyrotoxicosis（甲状腺中毒症） では見られずバセドウ病 Graves disease バセドウ病（Graves disease） Graves disease（バセドウ病） にほぼ特異的な所見である。 甲状腺機能や治療経過とは必ずしも並行せず、TRAbが眼窩・皮膚の線維芽細胞も標的にする別軸の自己免疫過程として進行しうる。
• 治療: 抗甲状腺薬antithyroid drug 抗甲状腺薬（antithyroid drug）antithyroid drug（抗甲状腺薬） （チアマゾールthiamazoleチアマゾール（thiamazole）thiamazole（チアマゾール）を第一選択）・放射性ヨウ素radioactive iodine, RAI 放射性ヨウ素（radioactive iodine, RAI）radioactive iodine, RAI（放射性ヨウ素） （¹³¹I）・手術の3つが対等な選択肢で、β遮断薬は頻脈・振戦などの症状コントロールとして橋渡し的に併用する。

⚠️ 抗甲状腺薬antithyroid drug 抗甲状腺薬（antithyroid drug）antithyroid drug（抗甲状腺薬） の重大な副作用:

• 無顆粒球症agranulocytosis無顆粒球症（agranulocytosis）agranulocytosis（無顆粒球症）。頻度はデンマークの研究でプロピルチオウラシルpropylthiouracil プロピルチオウラシル（propylthiouracil）propylthiouracil（プロピルチオウラシル） （PTUPTU, propylthiouracil）0.27%・チアマゾールthiamazoleチアマゾール（thiamazole）thiamazole（チアマゾール）（メチマゾールmethimazoleメチマゾール（methimazole）methimazole（メチマゾール））0.11%、日本の全国データベースで0.1〜0.15%と推定され、成人全体では両薬で約0.3%とも記される。PTUはどの用量でも低用量チアマゾール thiamazole チアマゾール（thiamazole） thiamazole（チアマゾール） より起こしやすく、チアマゾールthiamazole チアマゾール（thiamazole）thiamazole（チアマゾール） では用量依存性 Dose-related 用量依存性（Dose-related） Dose-related（用量依存性） である。内服中に発熱・咽頭痛sore throat咽頭痛（sore throat）sore throat（咽頭痛）が出たら直ちに服薬を中止し、好中球数を確認して受診する。無顆粒球症agranulocytosis 無顆粒球症（agranulocytosis）agranulocytosis（無顆粒球症） など重篤な副作用を起こした患者に他方の薬へ切り替えることは、交差反応cross-reactivity 交差反応（cross-reactivity）cross-reactivity（交差反応） の危険から禁忌とされる。ただしチアマゾール thiamazole チアマゾール（thiamazole） thiamazole（チアマゾール） 投与中に無顆粒球症 agranulocytosis 無顆粒球症（agranulocytosis） agranulocytosis（無顆粒球症） を起こした患者が生命を脅かす甲状腺中毒症 thyrotoxicosis 甲状腺中毒症（thyrotoxicosis） thyrotoxicosis（甲状腺中毒症） （甲状腺クリーゼthyroid storm甲状腺クリーゼ（thyroid storm）thyroid storm（甲状腺クリーゼ））に陥った場合は、とくに投与期間が短ければ PTU の禁忌を再考しうるとも書かれている¹。
• プロピルチオウラシルpropylthiouracil プロピルチオウラシル（propylthiouracil）propylthiouracil（プロピルチオウラシル） は劇症肝炎 fulminant hepatitis劇症肝炎（fulminant hepatitis） fulminant hepatitis（劇症肝炎）・急性肝不全acute liver failure, ALF急性肝不全（acute liver failure, ALF）acute liver failure, ALF（急性肝不全）に至りうる重篤な肝毒性（黒枠警告boxed warning黒枠警告（boxed warning）boxed warning（黒枠警告））を持つため、漫然と長期の第一選択としては使わない¹。
• ⚠️ 妊娠中の使い分け: チアマゾールthiamazole チアマゾール（thiamazole）thiamazole（チアマゾール） は頭皮欠損 aplasia cutis congenita of the scalp頭皮欠損（aplasia cutis congenita of the scalp） aplasia cutis congenita of the scalp（頭皮欠損）・食道閉鎖esophageal atresia 食道閉鎖（esophageal atresia）esophageal atresia（食道閉鎖） などの催奇形性（チアマゾール胎芽症methimazole embryopathyチアマゾール胎芽症（methimazole embryopathy）methimazole embryopathy（チアマゾール胎芽症））があるため妊娠第1三半期はプロピルチオウラシル propylthiouracil プロピルチオウラシル（propylthiouracil） propylthiouracil（プロピルチオウラシル） を用い、第1三半期より後に開始するならチアマゾール thiamazole チアマゾール（thiamazole） thiamazole（チアマゾール） を用いる（ATA 2016推奨80、強い推奨）¹。先天異常congenital anomalies 先天異常（congenital anomalies）congenital anomalies（先天異常） は両薬で起こりうるが、チアマゾールthiamazole チアマゾール（thiamazole）thiamazole（チアマゾール） によるもののほうが重く、PTUによるものは軽い傾向がある¹。
• ⚠️ 第1三半期にPTUを使った妊婦を第2三半期 second trimester 第2三半期（second trimester） second trimester（第2三半期） にチアマゾール thiamazole チアマゾール（thiamazole） thiamazole（チアマゾール） へ切り替えるかは、資料によって書き方が違う。 米国のPTU添付文書は、母体の肝毒性を考えると第2・第3三半期third trimester 第3三半期（third trimester）third trimester（第3三半期） にはチアマゾール thiamazole チアマゾール（thiamazole） thiamazole（チアマゾール） へ切り替えるほうが望ましい場合がある（may be preferable）とする²。一方ATA 2016推奨88は、切り替えても、残りの妊娠期間をPTUで続けてもよいとし、利益と危険を評価する根拠が不十分なため推奨を出していない¹。切り替えそのものが一時的な甲状腺機能の乱れを招きうることが、その理由として挙げられている。

⚠️ 放射性ヨウ素radioactive iodine, RAI 放射性ヨウ素（radioactive iodine, RAI）radioactive iodine, RAI（放射性ヨウ素） は中等度以上かつ活動性の甲状腺眼症thyroid eye disease甲状腺眼症（thyroid eye disease）thyroid eye disease（甲状腺眼症）では悪化させうるため避ける（特に喫煙者はリスクが高い）。軽度の活動性眼症 ophthalmopathy 眼症（ophthalmopathy） ophthalmopathy（眼症） で放射性ヨウ素 radioactive iodine, RAI 放射性ヨウ素（radioactive iodine, RAI） radioactive iodine, RAI（放射性ヨウ素） を行う場合はグルココルチコイドの予防投与を併用する³。

臓器への影響（“常に運動中”）

甲状腺クリーゼ

• 甲状腺クリーゼthyroid storm甲状腺クリーゼ（thyroid storm）thyroid storm（甲状腺クリーゼ）は、急性ストレス（感染、手術、外傷、ヨード造影剤曝露iodinated contrast exposureヨード造影剤曝露（iodinated contrast exposure）iodinated contrast exposure（ヨード造影剤曝露）、抗甲状腺薬antithyroid drug 抗甲状腺薬（antithyroid drug）antithyroid drug（抗甲状腺薬） の中断・不遵守など）を誘因とする T4/T3 サージで生命を脅かす急性増悪 acute exacerbation急性増悪（acute exacerbation） acute exacerbation（急性増悪）。⭐ Burch-WartofskyスコアBurch-Wartofsky Point ScaleBurch-Wartofskyスコア（Burch-Wartofsky Point Scale）Burch-Wartofsky Point Scale（Burch-Wartofskyスコア）は体温調節障害 thermoregulatory dysfunction体温調節障害（thermoregulatory dysfunction） thermoregulatory dysfunction（体温調節障害）・中枢神経症状central nervous system manifestations中枢神経症状（central nervous system manifestations）central nervous system manifestations（中枢神経症状）・消化器肝機能障害 liver dysfunction肝機能障害（liver dysfunction） liver dysfunction（肝機能障害）・心血管系機能障害cardiovascular dysfunction 心血管系機能障害（cardiovascular dysfunction）cardiovascular dysfunction（心血管系機能障害） （頻脈・心房細動・心不全）・誘因の有無を点数化し、45点以上で臨床的可能性が高いと判定する補助ツールである。単一の検査値 Labs 検査値（Labs） Labs（検査値） の高さでは診断せず、臨床像で判断し治療を開始する。
• 症状:
  • 高体温hyperthermia高体温（hyperthermia）hyperthermia（高体温）
  • 意識障害・せん妄（中枢神経症状central nervous system manifestations 中枢神経症状（central nervous system manifestations）central nervous system manifestations（中枢神経症状） はスコアの重症度評価で鍵となる項目）
  • 下痢
  • 急性肝不全acute liver failure, ALF急性肝不全（acute liver failure, ALF）acute liver failure, ALF（急性肝不全）（重症例で原因不明の黄疸として現れる）
  • 頻脈・心房細動
  • 高血圧、進行すると循環性ショック circulatory shock循環性ショック（circulatory shock） circulatory shock（循環性ショック）
• 治療:
  • β遮断薬で交感神経症状 sympathetic symptoms 交感神経症状（sympathetic symptoms） sympathetic symptoms（交感神経症状） を制御
  • チアマゾールthiamazoleチアマゾール（thiamazole）thiamazole（チアマゾール）／プロピルチオウラシルpropylthiouracilプロピルチオウラシル（propylthiouracil）propylthiouracil（プロピルチオウラシル）などのチオナミド thionamide (antithyroid drugs) チオナミド（thionamide (antithyroid drugs)） thionamide (antithyroid drugs)（チオナミド） （抗甲状腺薬antithyroid drug抗甲状腺薬（antithyroid drug）antithyroid drug（抗甲状腺薬））で新規ホルモン合成を阻害
  • ⚠️ チオナミドthionamide (antithyroid drugs) チオナミド（thionamide (antithyroid drugs)）thionamide (antithyroid drugs)（チオナミド） 投与後（1時間以上あけて）に高用量ヨウ素を投与する。 ATA 2016の治療表は、ヨウ素を抗甲状腺薬 antithyroid drug 抗甲状腺薬（antithyroid drug） antithyroid drug（抗甲状腺薬） の1時間後まで開始しないとしている¹。新規合成を止める前にヨウ素を先行させると、かえって合成の基質を供給し増悪させてしまう
  • 糖質コルチコイドglucocorticoids糖質コルチコイド（glucocorticoids）glucocorticoids（糖質コルチコイド）（末梢のT4→T3変換を抑制し、合併しうる副腎不全にも備える）

まとめ