視神経脊髄炎スペクトラム障害

🧠 全体像：視神経脊髄炎スペクトラム障害 neuromyelitis optica spectrum disorder, NMOSD 視神経脊髄炎スペクトラム障害（neuromyelitis optica spectrum disorder, NMOSD） neuromyelitis optica spectrum disorder, NMOSD（視神経脊髄炎スペクトラム障害） （NMOSD）の核心は、中枢神経の脱髄が一次的な病態である多発性硬化症multiple sclerosis 多発性硬化症（multiple sclerosis）multiple sclerosis（多発性硬化症） （MS）とは違い、標的が神経線維 nerve fiber 神経線維（nerve fiber） nerve fiber（神経線維） を覆う髄鞘ではなく、星状膠細胞astrocyte 星状膠細胞（astrocyte）astrocyte（星状膠細胞） （アストロサイト）の水チャネル ion/water channel 水チャネル（ion/water channel） ion/water channel（水チャネル） であるアクアポリン4 aquaporin-4, AQP4 アクアポリン4（aquaporin-4, AQP4） aquaporin-4, AQP4（アクアポリン4） （AQP4）だという一点にある。抗AQP4抗体anti-AQP4 antibody抗AQP4抗体（anti-AQP4 antibody）anti-AQP4 antibody（抗AQP4抗体）がアストロサイトを傷害し、その結果として二次的に脱髄が起こる「アストロサイトパチーastrocytopathyアストロサイトパチー（astrocytopathy）astrocytopathy（アストロサイトパチー）」であり、脱髄そのものが主病態 principal (predominant) pathology 主病態（principal (predominant) pathology） principal (predominant) pathology（主病態） のMSとは根本的に機序が異なる。この違いが臨床的に最も重く効いてくるのが治療選択 therapeutic options 治療選択（therapeutic options） therapeutic options（治療選択） で、MSの疾患修飾薬 disease-modifying therapy (DMT) 疾患修飾薬（disease-modifying therapy (DMT)） disease-modifying therapy (DMT)（疾患修飾薬） （インターフェロンβinterferon betaインターフェロンβ（interferon beta）interferon beta（インターフェロンβ）・ナタリズマブnatalizumabナタリズマブ（natalizumab）natalizumab（ナタリズマブ）・フィンゴリモドfingolimod フィンゴリモド（fingolimod）fingolimod（フィンゴリモド） など）はNMOSDを悪化させ、重篤な増悪を招くことがある。したがってNMOSDの診療は「MSと誤診 misdiagnosis 誤診（misdiagnosis） misdiagnosis（誤診） しない」ことそのものが治療の第一歩になる。

病態

抗AQP4抗体anti-AQP4 antibody 抗AQP4抗体（anti-AQP4 antibody）anti-AQP4 antibody（抗AQP4抗体） （NMO-IgG）は星状膠細胞 astrocyte 星状膠細胞（astrocyte） astrocyte（星状膠細胞） の足突起 pedicel 足突起（pedicel） pedicel（足突起） に発現するAQP4水チャネル ion/water channel 水チャネル（ion/water channel） ion/water channel（水チャネル） に結合し、補体活性化complement activation 補体活性化（complement activation）complement activation（補体活性化） とADCC（抗体依存性細胞傷害antibody-dependent cellular cytotoxicity (ADCC)抗体依存性細胞傷害（antibody-dependent cellular cytotoxicity (ADCC)）antibody-dependent cellular cytotoxicity (ADCC)（抗体依存性細胞傷害））を介してアストロサイトを直接傷害する。アストロサイトは血液脳関門の維持、グルタミン酸の取り込み、髄鞘を作るオリゴデンドロサイト oligodendrocyte オリゴデンドロサイト（oligodendrocyte） oligodendrocyte（オリゴデンドロサイト） の代謝支持を担うため、アストロサイトが壊れると二次的に炎症細胞浸潤 inflammatory cell infiltration炎症細胞浸潤（inflammatory cell infiltration） inflammatory cell infiltration（炎症細胞浸潤）・血液脳関門破綻blood-brain barrier disruption血液脳関門破綻（blood-brain barrier disruption）blood-brain barrier disruption（血液脳関門破綻）・脱髄・軸索障害axonal injury 軸索障害（axonal injury）axonal injury（軸索障害） が連鎖的に生じる。

flowchart TD
    A["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='anti-AQP4 antibody'>抗AQP4抗体</span>（NMO-IgG）"] --> B["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='astrocyte'>星状膠細胞</span>のAQP4に結合"]
    B --> C["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='complement activation'>補体活性化</span>・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='antibody-dependent cellular cytotoxicity'>ADCC</span>による<br>アストロサイト傷害"]
    C --> D["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='blood-brain barrier disruption'>血液脳関門破綻</span>・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='inflammatory cell infiltration'>炎症細胞浸潤</span>"]
    D --> E["二次的な脱髄・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='axonal injury'>軸索障害</span>"]
    E --> F["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='optic neuritis'>視神経炎</span>"]
    E --> G["長大な<span class='jp-term jp-term-diagram' title='transverse myelitis'>横断性脊髄炎</span>（LETM）"]
    E --> H["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='area postrema'>最後野</span>病変"]

💡 「脱髄が一次か二次か」がMSとの根本的な違い。 MSはオリゴデンドロサイト oligodendrocyteオリゴデンドロサイト（oligodendrocyte） oligodendrocyte（オリゴデンドロサイト）・髄鞘そのものへの自己免疫が一次病態だが、NMOSDはアストロサイトが最初に壊れ、脱髄はその結果として起こる。標的細胞target cell 標的細胞（target cell）target cell（標的細胞） が違うため、MSで有効な治療がNMOSDでは無効どころか悪化因子になりうる。

AQP4はアストロサイト以外に最後野 area postrema 最後野（area postrema） area postrema（最後野） （延髄背側dorsal medulla 延髄背側（dorsal medulla）dorsal medulla（延髄背側） で嘔吐中枢 vomiting center 嘔吐中枢（vomiting center） vomiting center（嘔吐中枢） に近い部位）にも高密度に発現するため、NMOSDに特徴的な最後野症候群area postrema syndrome最後野症候群（area postrema syndrome）area postrema syndrome（最後野症候群）（治療抵抗性の吃逆 hiccups吃逆（hiccups） hiccups（吃逆）・悪心・嘔吐）を説明する。

臨床像

• 重度の視神経炎 optic neuritis 視神経炎（optic neuritis） optic neuritis（視神経炎） ： MSの視神経炎 optic neuritis 視神経炎（optic neuritis） optic neuritis（視神経炎） より視力予後が悪く、両側性・同時発症もMSより多い。
• 長大な横断性脊髄炎 transverse myelitis 横断性脊髄炎（transverse myelitis） transverse myelitis（横断性脊髄炎） （LETM）： MRIで3椎体以上に及ぶ連続病変を呈し、対麻痺paraplegia対麻痺（paraplegia）paraplegia（対麻痺）・膀胱直腸障害・感覚障害を来す。MSの脊髄病変が短く非連続 discontinuous (skip lesions) 非連続（discontinuous (skip lesions)） discontinuous (skip lesions)（非連続） な点と対照的である。
• 最後野症候群area postrema syndrome最後野症候群（area postrema syndrome）area postrema syndrome（最後野症候群）： 他に説明のつかない吃逆hiccups吃逆（hiccups）hiccups（吃逆）・悪心・嘔吐が数日〜数週間持続する。しばしば脊髄炎 myelitis脊髄炎（myelitis） myelitis（脊髄炎）・視神経炎optic neuritis 視神経炎（optic neuritis）optic neuritis（視神経炎） に先行する初発症状になる。
• 脳幹症候brainstem signs 脳幹症候（brainstem signs）brainstem signs（脳幹症候） 群（複視diplopia複視（diplopia）diplopia（複視）・核間性眼筋麻痺internuclear ophthalmoplegia (INO)核間性眼筋麻痺（internuclear ophthalmoplegia (INO)）internuclear ophthalmoplegia (INO)（核間性眼筋麻痺）・難治性嘔気 nausea嘔気（nausea） nausea（嘔気））、間脳症候群diencephalic syndrome 間脳症候群（diencephalic syndrome）diencephalic syndrome（間脳症候群） （症候性ナルコレプシー narcolepsyナルコレプシー（narcolepsy） narcolepsy（ナルコレプシー）、視床下部機能異常）、大脳症候群cerebral syndrome 大脳症候群（cerebral syndrome）cerebral syndrome（大脳症候群） （脳症様の広範白質病変 white matter lesion白質病変（white matter lesion） white matter lesion（白質病変））を呈することもある。
• ⭐ 中年女性に好発し（AQP4陽性例は女性が約9割）、単相性monophasic 単相性（monophasic）monophasic（単相性） ではなく再発を繰り返す経過をとる。再発のたびに障害が蓄積し回復が不完全なことが多く、MSより1回の発作の重症度が高い。

診断

2015年IPND基準 IPND criteriaIPND基準（IPND criteria） IPND criteria（IPND基準）が現行の国際的な診断枠組みで、抗AQP4抗体anti-AQP4 antibody抗AQP4抗体（anti-AQP4 antibody）anti-AQP4 antibody（抗AQP4抗体）の有無で要件が分かれる¹。

⭐ LETMは3椎体以上に及ぶ連続病変と定義され、MSの短い非連続 discontinuous (skip lesions) 非連続（discontinuous (skip lesions)） discontinuous (skip lesions)（非連続） 病変との鑑別点になる¹。

MOGADとの区別

抗AQP4抗体anti-AQP4 antibody 抗AQP4抗体（anti-AQP4 antibody）anti-AQP4 antibody（抗AQP4抗体） 陰性でNMOSD様の臨床像を示す患者の一部は、MOG抗体関連疾患MOG antibody-associated disease (MOGAD) MOG抗体関連疾患（MOG antibody-associated disease (MOGAD)）MOG antibody-associated disease (MOGAD)（MOG抗体関連疾患） （MOGAD）という別個の疾患単位に分類される²。

治療

急性期と維持期 maintenance phase 維持期（maintenance phase） maintenance phase（維持期） で戦略が異なる。

急性期

高用量メチルプレドニゾロンmethylprednisoloneメチルプレドニゾロン（methylprednisolone）methylprednisolone（メチルプレドニゾロン）パルス療法pulse therapy パルス療法（pulse therapy）pulse therapy（パルス療法） を第一選択とし、反応不良例には血漿交換 therapeutic plasma exchange, TPE 血漿交換（therapeutic plasma exchange, TPE） therapeutic plasma exchange, TPE（血漿交換） を追加する。

維持期（再発予防）

⚠️ MSの疾患修飾薬 disease-modifying therapy (DMT) 疾患修飾薬（disease-modifying therapy (DMT)） disease-modifying therapy (DMT)（疾患修飾薬） （インターフェロンβinterferon betaインターフェロンβ（interferon beta）interferon beta（インターフェロンβ）・ナタリズマブnatalizumabナタリズマブ（natalizumab）natalizumab（ナタリズマブ）・フィンゴリモドfingolimodフィンゴリモド（fingolimod）fingolimod（フィンゴリモド）・アレムツズマブalemtuzumab アレムツズマブ（alemtuzumab）alemtuzumab（アレムツズマブ） など）は、NMOSDでは重篤な増悪と関連するため使用しない³。NMOSDと診断したら、MS治療薬へ切り替える前に必ずこの点を確認する。

現行の維持治療 maintenance therapy 維持治療（maintenance therapy） maintenance therapy（維持治療） は抗体・補体を標的とする生物学的製剤が中心である³。

⭐ エクリズマブeculizumabエクリズマブ（eculizumab）eculizumab（エクリズマブ）・イネビリズマブinebilizumabイネビリズマブ（inebilizumab）inebilizumab（イネビリズマブ）・サトラリズマブsatralizumab サトラリズマブ（satralizumab）satralizumab（サトラリズマブ） は無作為化試験でNMOSD向けに直接検証された薬剤であるのに対し、リツキシマブは古くから使われてきたが無作為化試験のエビデンスは限定的という位置づけの違いがある³。

⚠️ 補体C5阻害薬 C5 inhibitor C5阻害薬（C5 inhibitor） C5 inhibitor（C5阻害薬） はエクリズマブ eculizumab エクリズマブ（eculizumab） eculizumab（エクリズマブ） だけではない。 長時間作用型のラブリズマブravulizumabラブリズマブ（ravulizumab）ravulizumab（ラブリズマブ）も、欧州のSmPCで抗AQP4抗体anti-AQP4 antibody 抗AQP4抗体（anti-AQP4 antibody）anti-AQP4 antibody（抗AQP4抗体） 陽性の成人NMOSDを承認適応 authorized indications 承認適応（authorized indications） authorized indications（承認適応） に持つ⁴。エクリズマブeculizumab エクリズマブ（eculizumab）eculizumab（エクリズマブ） が2週毎の点滴 intravenous drip infusion (IV infusion) 点滴（intravenous drip infusion (IV infusion)） intravenous drip infusion (IV infusion)（点滴） を要するのに対しラブリズマブravulizumab ラブリズマブ（ravulizumab）ravulizumab（ラブリズマブ） は成人では体重にかかわらず8週毎（負荷投与の2週間後から維持投与 maintenance dosing 維持投与（maintenance dosing） maintenance dosing（維持投与） を開始し、量だけが体重区分で変わる）であるため、維持治療maintenance therapy 維持治療（maintenance therapy）maintenance therapy（維持治療） の負担という観点では選択に差が出る。⚠️ ラブリズマブravulizumab ラブリズマブ（ravulizumab）ravulizumab（ラブリズマブ） の「体重20 kgを境に4週毎と8週毎が分かれる」という表は、体重40 kg未満の小児PNH・aHUS専用のもの（Table 3）で、成人限定の適応であるNMOSDには掛からない——成人の投与間隔 dosing interval 投与間隔（dosing interval） dosing interval（投与間隔） を定めるのはTable 1で、For adult patients (≥ 18 years of age), maintenance doses should be administered at a once every 8-week interval と全適応共通に書かれている⁴。別の適応の表から限定を借りてこない。 どちらも投与前の髄膜炎菌ワクチン Meningococcal vaccines 髄膜炎菌ワクチン（Meningococcal vaccines） Meningococcal vaccines（髄膜炎菌ワクチン） 接種が前提である点は共通する。

まとめ

• NMOSDは抗AQP4抗体 anti-AQP4 antibody 抗AQP4抗体（anti-AQP4 antibody） anti-AQP4 antibody（抗AQP4抗体） によるアストロサイトパチー astrocytopathy アストロサイトパチー（astrocytopathy） astrocytopathy（アストロサイトパチー） で、脱髄は二次的な現象である点がMSと根本的に異なる。
• 3椎体以上に及ぶLETM、重度視神経炎 optic neuritis視神経炎（optic neuritis） optic neuritis（視神経炎）、最後野症候群area postrema syndrome 最後野症候群（area postrema syndrome）area postrema syndrome（最後野症候群） （治療抵抗性の吃逆 hiccups吃逆（hiccups） hiccups（吃逆）・悪心・嘔吐）が特徴的な臨床像である。
• 診断は2015年IPND基準 IPND criteria IPND基準（IPND criteria） IPND criteria（IPND基準） を用い、抗AQP4抗体anti-AQP4 antibody 抗AQP4抗体（anti-AQP4 antibody）anti-AQP4 antibody（抗AQP4抗体） 陽性か陰性・不明かで要件が変わる。抗体陰性例の一部はMOGADという別疾患として区別する。
• ⚠️ MSの疾患修飾薬 disease-modifying therapy (DMT) 疾患修飾薬（disease-modifying therapy (DMT)） disease-modifying therapy (DMT)（疾患修飾薬） はNMOSDを悪化させるため使用しない。 急性期はステロイドパルス steroid pulse therapy ステロイドパルス（steroid pulse therapy） steroid pulse therapy（ステロイドパルス） ＋血漿交換 therapeutic plasma exchange, TPE血漿交換（therapeutic plasma exchange, TPE） therapeutic plasma exchange, TPE（血漿交換）、維持期maintenance phase 維持期（maintenance phase）maintenance phase（維持期） はエクリズマブ eculizumabエクリズマブ（eculizumab） eculizumab（エクリズマブ）・イネビリズマブinebilizumabイネビリズマブ（inebilizumab）inebilizumab（イネビリズマブ）・サトラリズマブsatralizumabサトラリズマブ（satralizumab）satralizumab（サトラリズマブ）・リツキシマブなどB細胞・補体を標的とする薬剤を用いる。