歯状核赤核淡蒼球ルイ体萎縮症

🧠 全体像：歯状核赤核淡蒼球ルイ体萎縮症 dentatorubral-pallidoluysian atrophy 歯状核赤核淡蒼球ルイ体萎縮症（dentatorubral-pallidoluysian atrophy） dentatorubral-pallidoluysian atrophy（歯状核赤核淡蒼球ルイ体萎縮症） （DRPLA）は ATN1 の CAG リピート伸長repeat expansion リピート伸長（repeat expansion）repeat expansion（リピート伸長） による常染色体顕性 autosomal dominant 常染色体顕性（autosomal dominant） autosomal dominant（常染色体顕性） の神経変性疾患 neurodegenerative disease 神経変性疾患（neurodegenerative disease） neurodegenerative disease（神経変性疾患） で、失調・認知機能低下cognitive decline認知機能低下（cognitive decline）cognitive decline（認知機能低下）・ミオクローヌスmyoclonusミオクローヌス（myoclonus）myoclonus（ミオクローヌス）・舞踏運動chorea舞踏運動（chorea）chorea（舞踏運動）・てんかん・精神症状という組み合わせで現れる¹。⭐ 覚えるべき一点は「同じ病気なのに、発症年齢で別の病気に見える」ことである——20歳未満で発症すれば進行性ミオクローヌスてんかんprogressive myoclonic epilepsy進行性ミオクローヌスてんかん（progressive myoclonic epilepsy）progressive myoclonic epilepsy（進行性ミオクローヌスてんかん）、20歳以降ならハンチントン病Huntington diseaseハンチントン病（Huntington disease）Huntington disease（ハンチントン病）に似た不随意運動と認知症・精神症状として現れる¹。⚠️ この分かれ目を決めているのはリピート長であり、リピート長は父から子へ伝わるときに大きく伸びる。 だから DRPLA では「家系のなかで世代を追うごとに若年化し、表現型が別物になる」ことが起こる。日本人集団に多い点も、国内の失調症・PME の鑑別で外せない理由になる¹。

遺伝学

ATN1（第12染色体）のエクソン5にある CAG リピートが伸長し、伸長ポリグルタミン polyglutamine ポリグルタミン（polyglutamine） polyglutamine（ポリグルタミン） を持つアトロフィン1 atrophin-1 アトロフィン1（atrophin-1） atrophin-1（アトロフィン1） が核内に蓄積して神経細胞を障害する。

出典はいずれも GeneReviews による¹。

⚠️ 「完全浸透complete penetrance完全浸透（complete penetrance）complete penetrance（完全浸透）」にも例外がある。 51リピートを持ちながら81歳時点で無症候であった1例が報告されている¹。境界域の数字を単独で断定材料にしない。

表現促進——父由来で26〜29年早まる

伸長リピートは子への伝達で著明に伸びる。その結果、父由来では罹患した父より26〜29年早く、母由来では罹患した母より14〜15年早く発症する¹。

⭐ この非対称は臨床像にも出る。 てんかんを合併した DRPLA 患者では、父由来伝達の割合が母由来より高い傾向がある（オッズ比odds ratio, OR オッズ比（odds ratio, OR）odds ratio, OR（オッズ比） 2.47、95%CI 0.97〜6.27）²。⚠️ 信頼区間confidence interval 信頼区間（confidence interval）confidence interval（信頼区間） が1をまたぐので「傾向」までで止める。

💡 ハンチントン病Huntington diseaseハンチントン病（Huntington disease）Huntington disease（ハンチントン病）と同じ「父由来で伸びやすい」型の表現促進 anticipation 表現促進（anticipation） anticipation（表現促進） だが、DRPLA では前後する年数が桁違いに大きい。 父が50歳で失調と精神症状を出した家系の子が、10歳代でてんかんと発達退行 developmental regression 発達退行（developmental regression） developmental regression（発達退行） を呈しうるということである。家族歴を「同じ病気が早く出る」ではなく「別の病気に見える形で早く出る」と読む。

疫学

• 日本人集団で有病率 prevalence 有病率（prevalence） prevalence（有病率） 10万人あたり0.2〜0.7¹。日本人集団は欧州系より20〜35リピートの保有者が多く、これが伸長アレルの供給源になっていると考えられている¹。
• 全国疫学調査 epidemiological survey 疫学調査（epidemiological survey） epidemiological survey（疫学調査） では、常染色体顕性失調症autosomal dominant ataxia 常染色体顕性失調症（autosomal dominant ataxia）autosomal dominant ataxia（常染色体顕性失調症） の9.7%を占めて3番目に多い¹。⚠️ 地域や対象の取り方で比率は変わるので、脊髄小脳変性症spinocerebellar degeneration脊髄小脳変性症（spinocerebellar degeneration）spinocerebellar degeneration（脊髄小脳変性症）の項に載る地域集計の数字とそのまま比べない。
• 別の日本の研究では、小児期発症の小脳失調 cerebellar ataxia 小脳失調（cerebellar ataxia） cerebellar ataxia（小脳失調） の最多原因であった¹。
• 日本以外にも存在する。ポルトガルでは有病率 prevalence 有病率（prevalence） prevalence（有病率） 10万人あたり0.33で2番目に多い常染色体顕性失調症 autosomal dominant ataxia常染色体顕性失調症（autosomal dominant ataxia） autosomal dominant ataxia（常染色体顕性失調症）であり、ポルトガルの家系は日本と同じハプロタイプ haplotypeハプロタイプ（haplotype） haplotype（ハプロタイプ）を共有する¹。South Wales では11.4%を占めるが、日本型ハプロタイプ haplotype ハプロタイプ（haplotype） haplotype（ハプロタイプ） は4家系中3家系でしか検出されず、創始者効果founder effect 創始者効果（founder effect）founder effect（創始者効果） だけでは説明できない¹。

💡 「日本人の病気」と丸暗記すると、日本型ハプロタイプ haplotype ハプロタイプ（haplotype） haplotype（ハプロタイプ） を持たない発端者 proband 発端者（proband） proband（発端者） を見落とす。 正しくは「日本人集団で頻度が高いが、他集団にも独立に生じる」。

発症年齢で分かれる2つの表現型

平均発症年齢は31.5歳だが、0歳から72歳までにわたる¹。

いずれも GeneReviews の記述による¹。

⚠️ 成人発症では「精神科入院」が診断の遅れを生む。 不随意運動と認知症が失調を覆い隠すことがあり、行動障害behavioral disturbance 行動障害（behavioral disturbance）behavioral disturbance（行動障害） が前景に立つと精神疾患として扱われてしまう¹。認知機能低下cognitive decline 認知機能低下（cognitive decline）cognitive decline（認知機能低下） は注意・遂行機能executive function遂行機能（executive function）executive function（遂行機能）・意味流暢性semantic fluency意味流暢性（semantic fluency）semantic fluency（意味流暢性）・視覚構成能力visuoconstructional ability視覚構成能力（visuoconstructional ability）visuoconstructional ability（視覚構成能力）が落ちる一方で記憶は比較的保たれる——アルツハイマー型とは形が違う¹。

• 60歳を超える発症では、孤立性の失調、または失調＋認知症で現れうる¹。
• まれな所見としてパーキンソニズム parkinsonismパーキンソニズム（parkinsonism） parkinsonism（パーキンソニズム）・振戦・反射亢進hyperreflexia反射亢進（hyperreflexia）hyperreflexia（反射亢進）・後索性感覚障害posterior column sensory disturbance後索性感覚障害（posterior column sensory disturbance）posterior column sensory disturbance（後索性感覚障害）がある¹。

てんかん

⭐ てんかんは「若年発症の付随症状」ではなく、DRPLA の治療方針 treatment strategy 治療方針（treatment strategy） treatment strategy（治療方針） を左右する主役である。

⚠️ ただし「てんかんがあるほど予後が悪い」とは言えない。 同じメタ解析 Meta-analysis メタ解析（Meta-analysis） Meta-analysis（メタ解析） は生存期間の中央値をてんかん合併例19年・非合併例15年と報告しており、合併群のほうがむしろ長い²。💡 てんかん合併群は発症年齢が若い（16.9歳 対 45.5歳）ので、「発症からの年数」は長く、「死亡時年齢」は若くなる。 罹病期間duration of disease 罹病期間（duration of disease）duration of disease（罹病期間） と死亡時年齢を取り違えない。

DRPLA 患者1,191例を含む181研究のメタ解析 Meta-analysis メタ解析（Meta-analysis） Meta-analysis（メタ解析） では、てんかんを合併した患者は合併しない患者より発症年齢が若く（16.9歳 対 45.5歳）、CAG リピート数が多かった（66.7 対 59.2）²。

数値はいずれも同メタ解析 Meta-analysis メタ解析（Meta-analysis） Meta-analysis（メタ解析） による²。

⚠️⚠️ この表の「焦点性15.8%」を「焦点発作focal seizure 焦点発作（focal seizure）focal seizure（焦点発作） はまれ」と読んではいけない。 同じ論文の抄録 abstract 抄録（abstract） abstract（抄録） は結果を「焦点発作focal seizure 焦点発作（focal seizure）focal seizure（焦点発作） が高頻度に観察され（40.0〜76.5%）、ミオクロニー発作myoclonic seizure ミオクロニー発作（myoclonic seizure）myoclonic seizure（ミオクロニー発作） と全般強直間代発作 generalized tonic-clonic seizure 全般強直間代発作（generalized tonic-clonic seizure） generalized tonic-clonic seizure（全般強直間代発作） がこれに伴った（Focal seizures were frequently observed (40.0%–76.5%) alongside myoclonic and generalized tonic-clonic seizures.）」とまとめている²。⭐ 上表は「研究レベルの頻度」で、抄録abstract 抄録（abstract）abstract（抄録） の40.0〜76.5%とは数え方が違う。 DRPLA を PME 表現型と結び付けて覚えると焦点発作 focal seizure 焦点発作（focal seizure） focal seizure（焦点発作） を見落とすので、⚠️ 焦点発作focal seizure 焦点発作（focal seizure）focal seizure（焦点発作） は本症で普通に起こるという向きで押さえる。

⚠️ 「薬剤抵抗性drug-resistant薬剤抵抗性（drug-resistant）drug-resistant（薬剤抵抗性）」の定義によって見える景色が変わる。 厳密な薬剤抵抗性てんかん drug-resistant epilepsy 薬剤抵抗性てんかん（drug-resistant epilepsy） drug-resistant epilepsy（薬剤抵抗性てんかん） の定義を満たしたのはおよそ3分の1だが、およそ4分の3は発作をコントロールできないと報告されていた²。文献の「難治」という語を読むときは、どちらの数字かを確かめる。

脳波

数値は同メタ解析 Meta-analysis メタ解析（Meta-analysis） Meta-analysis（メタ解析） による²。GeneReviews も、視覚刺激による反射発作 reflex seizure 反射発作（reflex seizure） reflex seizure（反射発作） を伴う光感受性 heat/light-sensitive 光感受性（heat/light-sensitive） heat/light-sensitive（光感受性） と、間欠的光刺激intermittent photic stimulation 間欠的光刺激（intermittent photic stimulation）intermittent photic stimulation（間欠的光刺激） に対する光突発反応 photoparoxysmal response光突発反応（photoparoxysmal response） photoparoxysmal response（光突発反応）を一般的所見として挙げている¹。

診断

flowchart TD
    A["失調＋<span class='jp-term jp-term-diagram' title='cognitive decline'>認知機能低下</span>＋不随意運動<br>または PME 様の経過"] --> B["家族歴を3世代さかのぼる<br>（世代ごとの発症年齢と表現型を別々に聴く）"]
    B --> C["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='magnetic resonance imaging'>MRI</span>：小脳・脳幹（とくに<span class='jp-term jp-term-diagram' title='Tegmentum pontis'>橋被蓋</span>）の萎縮"]
    C --> D["ATN1 CAG リピートの<span class='jp-term jp-term-diagram' title='targeted analysis'>標的解析</span>"]
    D --> E{"リピート数は"}
    E -->|"48以上"| F["DRPLA と確定"]
    E -->|"35〜47"| G["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='intermediate allele'>中間アレル</span><br><span class='jp-term jp-term-diagram' title='reduced penetrance'>浸透率減弱</span>・次世代で伸長しうる"]
    E -->|"35以下"| H["他の失調症・PME の原因を検索"]

⚠️ リピート伸長repeat expansion リピート伸長（repeat expansion）repeat expansion（リピート伸長） は、多遺伝子パネルmultigene panel 多遺伝子パネル（multigene panel）multigene panel（多遺伝子パネル） やエクソームシークエンシング exome sequencing エクソームシークエンシング（exome sequencing） exome sequencing（エクソームシークエンシング） を含む標準的な次世代シークエンシング next-generation sequencing 次世代シークエンシング（next-generation sequencing） next-generation sequencing（次世代シークエンシング） 法では確実には検出されない¹。「遺伝子パネルgene panel 遺伝子パネル（gene panel）gene panel（遺伝子パネル） が陰性だったから遺伝性ではない」という推論が成り立たない——ATN1 のリピート数を測る標的解析 targeted analysis 標的解析（targeted analysis） targeted analysis（標的解析） を別に依頼する。これは進行性ミオクローヌスてんかんprogressive myoclonic epilepsy進行性ミオクローヌスてんかん（progressive myoclonic epilepsy）progressive myoclonic epilepsy（進行性ミオクローヌスてんかん）全体に共通する落とし穴でもある。

画像

MRIMRI（magnetic resonance imaging） の典型所見 typical finding 典型所見（typical finding） typical finding（典型所見） は小脳と脳幹、とくに橋被蓋 Tegmentum pontis 橋被蓋（Tegmentum pontis） Tegmentum pontis（橋被蓋） の萎縮で、MRI 時の年齢と伸長 CAG リピート長の双方が萎縮の程度と相関する¹。遅発成人発症・高齢発症例では、傍虫部paravermian 傍虫部（paravermian）paravermian（傍虫部） に多い小脳白質病変 white matter lesion白質病変（white matter lesion） white matter lesion（白質病変）も記載される¹。

💡 ハンチントン病Huntington diseaseハンチントン病（Huntington disease）Huntington disease（ハンチントン病）との鑑別では、この「小脳・脳幹の萎縮」が決め手になる¹。ハンチントン病Huntington disease ハンチントン病（Huntington disease）Huntington disease（ハンチントン病） で萎縮するのは尾状核 caudate nucleus 尾状核（caudate nucleus） caudate nucleus（尾状核） であり、小脳・橋被蓋Tegmentum pontis 橋被蓋（Tegmentum pontis）Tegmentum pontis（橋被蓋） ではない。

治療

疾患修飾治療disease-modifying therapy 疾患修飾治療（disease-modifying therapy）disease-modifying therapy（疾患修飾治療） は無く、すべて対症的である¹。

⚠️ 避けるべき事項：全身麻酔は術中・術後の発作リスクを高めうる¹。胃瘻造設gastrostomy 胃瘻造設（gastrostomy）gastrostomy（胃瘻造設） などの手術を計画するときに効いてくる注意である。

経過と予後

日本の22例（若年発症9例・成人発症13例）の後方視的研究 retrospective study 後方視的研究（retrospective study） retrospective study（後方視的研究） による³。

• 全例が失調と認知機能障害 cognitive impairment 認知機能障害（cognitive impairment） cognitive impairment（認知機能障害） を示した³。
• 経腸栄養enteral nutrition, EN 経腸栄養（enteral nutrition, EN）enteral nutrition, EN（経腸栄養） は22例中17例（77.3%）に導入され、その時期は寝たきり bedridden 寝たきり（bedridden） bedridden（寝たきり） になる時期とほぼ一致した³。⭐ 嚥下障害への備えを「寝たきりbedridden 寝たきり（bedridden）bedridden（寝たきり） になった時」と結びつけて予測できる。
• 11例が死亡し、主な死因は誤嚥性肺炎aspiration pneumonia 誤嚥性肺炎（aspiration pneumonia）aspiration pneumonia（誤嚥性肺炎） と感染症であった³。
• 別の症例集積では、罹病期間duration of disease 罹病期間（duration of disease）duration of disease（罹病期間） が平均8年（0〜35年）、死亡時年齢が平均49歳（18〜80歳）と報告されている¹。

⚠️ 数字は集団によって大きく違う。 GeneReviews が引く症例集積では成人発症の平均発症年齢が48歳¹、上記22例の研究では36.7歳³である。同じく、GeneReviews は成人発症の発作を「20〜40歳発症例にまれ」と記す¹のに対し、この22例では成人発症群の69.2%にてんかんがあった³。成人発症群の年齢構成が違えば、てんかんの頻度もリピート長も変わる——コホートの発症年齢分布を見ずに頻度だけを引き写さない。

別称

Naito-Oyanagi 病、Haw River 症候群、ATN1 関連歯状核赤核淡蒼球ルイ体萎縮症 dentatorubral-pallidoluysian atrophy 歯状核赤核淡蒼球ルイ体萎縮症（dentatorubral-pallidoluysian atrophy） dentatorubral-pallidoluysian atrophy（歯状核赤核淡蒼球ルイ体萎縮症） とも呼ばれる¹。Haw River 症候群は米国の一家系に対して別個に付けられた病名で、同じ疾患である¹。文献検索でこの名を見たら DRPLA として読む。

まとめ

• ATN1 の CAG リピート伸長repeat expansion リピート伸長（repeat expansion）repeat expansion（リピート伸長） による常染色体顕性 autosomal dominant 常染色体顕性（autosomal dominant） autosomal dominant（常染色体顕性） 疾患。失調・認知機能低下cognitive decline認知機能低下（cognitive decline）cognitive decline（認知機能低下）・ミオクローヌスmyoclonusミオクローヌス（myoclonus）myoclonus（ミオクローヌス）・舞踏運動chorea舞踏運動（chorea）chorea（舞踏運動）・てんかん・精神症状の組み合わせ。
• ⭐ 発症年齢で表現型が変わる。20歳未満は PME（リピート65以上が多い）、20歳以降は失調＋舞踏アテトーゼ choreoathetosis 舞踏アテトーゼ（choreoathetosis） choreoathetosis（舞踏アテトーゼ） ＋精神症状（65未満が多い）。
• ⚠️ 表現促進anticipation 表現促進（anticipation）anticipation（表現促進） が強い。父由来で26〜29年、母由来で14〜15年早まる。 家系内で「別の病気に見える形で」若年化する。
• 日本人集団で有病率 prevalence 有病率（prevalence） prevalence（有病率） 10万人あたり0.2〜0.7、常染色体顕性失調症autosomal dominant ataxia 常染色体顕性失調症（autosomal dominant ataxia）autosomal dominant ataxia（常染色体顕性失調症） の9.7%。ただしポルトガル・South Wales にも存在する。
• ⚠️ 遺伝子パネルgene panel遺伝子パネル（gene panel）gene panel（遺伝子パネル）・エクソームexome エクソーム（exome）exome（エクソーム） ではリピート伸長 repeat expansion リピート伸長（repeat expansion） repeat expansion（リピート伸長） を確実に検出できない。 ATN1 の標的解析 targeted analysis 標的解析（targeted analysis） targeted analysis（標的解析） を別に出す。
• MRI は小脳と脳幹（とくに橋被蓋 Tegmentum pontis橋被蓋（Tegmentum pontis） Tegmentum pontis（橋被蓋））の萎縮。ハンチントン病Huntington disease ハンチントン病（Huntington disease）Huntington disease（ハンチントン病） （尾状核caudate nucleus 尾状核（caudate nucleus）caudate nucleus（尾状核） 萎縮）との鑑別点。
• 治療は対症的。発作にはレベチラセタム levetiracetamレベチラセタム（levetiracetam） levetiracetam（レベチラセタム）・ペランパネルperampanel ペランパネル（perampanel）perampanel（ペランパネル） が有効と報告され、ナトリウムチャネル遮断薬sodium channel blocker ナトリウムチャネル遮断薬（sodium channel blocker）sodium channel blocker（ナトリウムチャネル遮断薬） の優先度は下げてよい。⚠️ 全身麻酔は周術期の発作リスクを高める。
• 予後は不良で、若年発症ほど進行が速い（歩行障害gait disturbance 歩行障害（gait disturbance）gait disturbance（歩行障害） から車椅子 wheelchair 車椅子（wheelchair） wheelchair（車椅子） まで中央値3.0年）。死因は誤嚥性肺炎 aspiration pneumonia誤嚥性肺炎（aspiration pneumonia） aspiration pneumonia（誤嚥性肺炎）・感染症が主。