Niemann-Pick病C型

🧠 全体像：Niemann-Pick病C型 Niemann-Pick disease type C Niemann-Pick病C型（Niemann-Pick disease type C） Niemann-Pick disease type C（Niemann-Pick病C型） は、名前がA型・B型と同じでもまったく別の病気である。A型・B型は SMPD1 の変異による酸性スフィンゴミエリナーゼ acid sphingomyelinase 酸性スフィンゴミエリナーゼ（acid sphingomyelinase） acid sphingomyelinase（酸性スフィンゴミエリナーゼ） 欠損症、つまり古典的な「分解酵素が無い」蓄積症だが、C型は NPC1／NPC2 の機能喪失によりリソソームからコレステロールを外へ運び出せない細胞内輸送の病気である¹。⭐ 臨床でこの病気を思い出す一点は「治療がある」ことに尽きる——垂直性核上性注視麻痺vertical supranuclear gaze palsy垂直性核上性注視麻痺（vertical supranuclear gaze palsy）vertical supranuclear gaze palsy（垂直性核上性注視麻痺）を来す変性疾患のうち、疾患修飾療法disease-modifying therapy 疾患修飾療法（disease-modifying therapy）disease-modifying therapy（疾患修飾療法） が存在する数少ない原因である。そして発症年齢が新生児期 neonatal period 新生児期（neonatal period） neonatal period（新生児期） の胆汁うっ滞から成人の精神症状まで極端に幅広いので、小児科・神経内科・精神科・肝臓内科のどの入口からも来る。

A型・B型とC型は同じ名前の別疾患

同じ「Niemann-Pick病Niemann-Pick diseaseNiemann-Pick病（Niemann-Pick disease）Niemann-Pick disease（Niemann-Pick病）」の名で呼ばれてきたのは、いずれも骨髄に泡沫細胞 foam cells 泡沫細胞（foam cells） foam cells（泡沫細胞） を認めるという形態学的な共通点によるもので、遺伝子も機序も異なる。

出典はいずれもStatPearlsの記載による¹。⚠️ 「桜実紅斑があるからNiemann-Pick病 Niemann-Pick diseaseNiemann-Pick病（Niemann-Pick disease） Niemann-Pick disease（Niemann-Pick病）」ではC型を取り逃がす。 桜実紅斑はA型を強く示唆する所見であって、C型の診断の手がかりにはならない。なお Nova Scotia の遺伝的隔離集団で記載された「Niemann-Pick病Niemann-Pick disease Niemann-Pick病（Niemann-Pick disease）Niemann-Pick disease（Niemann-Pick病） D型」は、生化学的にも臨床的にもC型と区別できず、NPC1 の両アレル性病的バリアント biallelic pathogenic variant 両アレル性病的バリアント（biallelic pathogenic variant） biallelic pathogenic variant（両アレル性病的バリアント） によるものと判明している²。

病態生理

NPC1（18番染色体）と NPC2（14番染色体）がコードする蛋白は、後期エンドソームlate endosome後期エンドソーム（late endosome）late endosome（後期エンドソーム）・リソソームに存在し、取り込まれたコレステロールを膜外へ受け渡す役目を担う。どちらかが機能を失うとコレステロールの出口が塞がれ、グルコシルセラミドglucosylceramide グルコシルセラミド（glucosylceramide）glucosylceramide（グルコシルセラミド） やガングリオシド ganglioside ガングリオシド（ganglioside） ganglioside（ガングリオシド） を含む複数の脂質がリソソーム内に溜まる²¹。

flowchart TD
    A["NPC1／NPC2 の機能喪失"] --> B["リソソームからコレステロールを<br>排出できない"]
    B --> C["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='unesterified cholesterol'>非エステル化コレステロール</span>・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='glycolipid'>糖脂質</span>が<br>リソソーム内に蓄積"]
    C --> D["リソソーム機能不全と炎症・アポトーシス"]
    D --> E["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='reticuloendothelial system, RES'>網内系</span>：肝脾腫・胆汁うっ滞・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='pulmonary infiltrate'>肺浸潤</span>"]
    D --> F["中枢神経：中脳<span class='jp-term jp-term-diagram' title='saccade'>サッカード</span>系→小脳→大脳皮質"]
    F --> G["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='vertical saccade palsy'>垂直サッカード麻痺</span> → 失調 → 認知症"]

💡 酵素欠損症ではないので「酵素活性を測る」診断が効かない。 Gaucher病Gaucher disease Gaucher病（Gaucher disease）Gaucher disease（Gaucher病） やTay-Sachs病 Tay-Sachs disease Tay-Sachs病（Tay-Sachs disease） Tay-Sachs disease（Tay-Sachs病） のように白血球の酵素活性で決まらず、生化学マーカーbiochemical marker 生化学マーカー（biochemical marker）biochemical marker（生化学マーカー） （オキシステロールoxysterolオキシステロール（oxysterol）oxysterol（オキシステロール））と遺伝子検査 genetic testing 遺伝子検査（genetic testing） genetic testing（遺伝子検査） に依存するのはこのためである。

発症年齢で臨床像が入れ替わる

⭐ 年齢が違えば別の病気に見える、というのがC型の最大の特徴である。

いずれもGeneReviewsの年齢別記載による²。⚠️ 肝脾腫が無いことは診断を否定しない。 症候性の肝疾患で発症した児も成長とともに臓器腫大 organomegaly 臓器腫大（organomegaly） organomegaly（臓器腫大） が触れなくなることがあり、そもそも臓器腫大 organomegaly 臓器腫大（organomegaly） organomegaly（臓器腫大） を一度も呈さない患者も多い。逆に、神経・精神症状に孤立性脾腫isolated splenomegaly孤立性脾腫（isolated splenomegaly）isolated splenomegaly（孤立性脾腫）が加わる例ではC型を強く支持する¹。

眼球運動障害の見方が変わった

72例のビデオ眼球運動計測 measuring 計測（measuring） measuring（計測） では、垂直サッカード saccade サッカード（saccade） saccade（サッカード） の最大速度 maximum rate 最大速度（maximum rate） maximum rate（最大速度） が健常対照の95%信頼区間を下回った患者が98.2%であったのに対し、垂直の追従眼球運動 smooth pursuit 追従眼球運動（smooth pursuit） smooth pursuit（追従眼球運動） の利得 gain 利得（gain） gain（利得） が低下していたのは46.9%にとどまった。つまりこの病気の基本徴候は「注視gaze 注視（gaze）gaze（注視） 麻痺」ではなくサッカードsaccade サッカード（saccade）saccade（サッカード） 麻痺であり、追従だけを診る通常の眼球運動診察では初期を取り逃がす³。

⚠️ 「下方視から障害される」という通説は、この計測 measuring 計測（measuring） measuring（計測） では支持されなかった。 同研究では下方サッカード saccade サッカード（saccade） saccade（サッカード） と上方サッカード saccade サッカード（saccade） saccade（サッカード） の障害の程度が同等であった（最大速度maximum rate 最大速度（maximum rate）maximum rate（最大速度） は下方51°/s・上方78.8°/s）³。診察では上下どちらの速度も見ることになる。

💡 代償運動が診断の手がかりになる。 患者はサッカード saccade サッカード（saccade） saccade（サッカード） を起こすために強く瞬目blink(ing)瞬目（blink(ing)）blink(ing)（瞬目）し、頭部や体幹を振って視線を目標へ運ぶ。サッカードsaccade サッカード（saccade）saccade（サッカード） 軌跡 trajectory 軌跡（trajectory） trajectory（軌跡） が湾曲するaround the house徴候も伴い、いずれもGaucher病3型 Gaucher disease type 3 Gaucher病3型（Gaucher disease type 3） Gaucher disease type 3（Gaucher病3型） など他のライソゾーム病 lysosomal storage disease ライソゾーム病（lysosomal storage disease） lysosomal storage disease（ライソゾーム病） と共通する³。この所見は眼球運動失行ocular motor apraxia眼球運動失行（ocular motor apraxia）ocular motor apraxia（眼球運動失行）の頭部推進 propulsion 推進（propulsion） propulsion（推進） 運動と外見が重なるので、両者を併せて診る。

その他の神経・精神症状

• カタプレキシーcataplexyカタプレキシー（cataplexy）cataplexy（カタプレキシー）（笑い発作性脱力gelastic cataplexy笑い発作性脱力（gelastic cataplexy）gelastic cataplexy（笑い発作性脱力））： 小児の約20%にみられ、笑いなど強い情動刺激で突然筋緊張が失われる。1日に何度も起これば高度に生活を損ない、ナルコレプシーnarcolepsy ナルコレプシー（narcolepsy）narcolepsy（ナルコレプシー） へ進展しうる²。⭐ 笑うと崩れ落ちる小児を見たらC型を鑑別に入れる。
• てんかん発作epileptic seizure てんかん発作（epileptic seizure）epileptic seizure（てんかん発作） ： 約1/3に部分発作・全般発作generalized seizure 全般発作（generalized seizure）generalized seizure（全般発作） を認め、薬剤抵抗性drug-resistant 薬剤抵抗性（drug-resistant）drug-resistant（薬剤抵抗性） のこともある²。
• ジストニアdystoniaジストニア（dystonia）dystonia（ジストニア）・構音障害dysarthria構音障害（dysarthria）dysarthria（構音障害）・嚥下障害： 一肢の動作時ジストニア dystonia ジストニア（dystonia） dystonia（ジストニア） から始まり四肢・体軸へ広がる。嚥下障害は構音障害 dysarthria 構音障害（dysarthria） dysarthria（構音障害） と並行して進み、最終的に経口摂取が不能になる²。

診断

1. 生化学スクリーニング： オキシステロールoxysterol オキシステロール（oxysterol）oxysterol（オキシステロール） 測定が旧来の方法に代わり、スクリーニング検査screening test スクリーニング検査（screening test）screening test（スクリーニング検査） としても一次診断検査 diagnostic testing 診断検査（diagnostic testing） diagnostic testing（診断検査） としても位置づけられている。7-オキシコレステロールおよびコレスタン-3β,5α,6β-トリオール由来の胆汁酸も上昇し、オキシステロールoxysterol オキシステロール（oxysterol）oxysterol（オキシステロール） の信頼性 reliability 信頼性（reliability） reliability（信頼性） が落ちる新生児で有用でありうる²。
2. 確定診断： NPC1 または NPC2 の両アレル性biallelic両アレル性（biallelic）biallelic（両アレル性）病的バリアントpathogenic variant 病的バリアント（pathogenic variant）pathogenic variant（病的バリアント） で確定する。単一遺伝子検査single-gene testing 単一遺伝子検査（single-gene testing）single-gene testing（単一遺伝子検査） は推奨されず、多遺伝子パネルmultigene panel 多遺伝子パネル（multigene panel）multigene panel（多遺伝子パネル） （新生児胆汁うっ滞neonatal cholestasis 新生児胆汁うっ滞（neonatal cholestasis）neonatal cholestasis（新生児胆汁うっ滞） パネル・ライソゾーム病lysosomal storage disease ライソゾーム病（lysosomal storage disease）lysosomal storage disease（ライソゾーム病） パネルなど）か網羅的ゲノム解析 genome sequencing ゲノム解析（genome sequencing） genome sequencing（ゲノム解析） を用いる²。
3. 補助所見： 肝病変で発症した児では血清AFPが上昇しうる。頭部MRIは晩期まで正常なことが多く、進行例で上小脳虫部 superior cerebellar vermis 上小脳虫部（superior cerebellar vermis） superior cerebellar vermis（上小脳虫部） の萎縮・脳梁corpus callosum 脳梁（corpus callosum）corpus callosum（脳梁） の菲薄化を認める²。

鑑別

治療

⭐ 治療は「症状の緩和」ではなく神経学的 neurological 神経学的（neurological） neurological（神経学的） 進行を遅らせることを狙う段階に入っている。

いずれもGeneReviewsの治療表による²。GeneReviewsは、Pattersonら2020の複数データセットの解析を引いて、ミグルスタットMiglustat ミグルスタット（Miglustat）Miglustat（ミグルスタット） 投与例の生存が診断時点から平均5年（神経症状の発症時点からは約10年）延長したと述べている²。⚠️ ミグルスタットMiglustat ミグルスタット（Miglustat）Miglustat（ミグルスタット） を勧めない状況がある——高度の神経障害・認知症がある、余命1年未満の他の致死的疾患がある、肝脾腫のみで神経症状が無い、の3つである²。

支持療法は神経内科・理学療法physiotherapy理学療法（physiotherapy）physiotherapy（理学療法）・作業療法occupational therapy作業療法（occupational therapy）occupational therapy（作業療法）・言語聴覚療法speech and language therapy言語聴覚療法（speech and language therapy）speech and language therapy（言語聴覚療法）・栄養・心理・社会福祉・臨床遺伝の多職種で行う。⚠️ 避けるべきものとして、唾液分泌salivary secretion 唾液分泌（salivary secretion）salivary secretion（唾液分泌） を過剰にする薬、抗てんかん薬Antiepileptics 抗てんかん薬（Antiepileptics）Antiepileptics（抗てんかん薬） と相互作用して発作を悪化させうる薬、そしてアルコールを含む失調を悪化させる薬が挙げられている²。常染色体潜性遺伝autosomal recessive inheritance 常染色体潜性遺伝（autosomal recessive inheritance）autosomal recessive inheritance（常染色体潜性遺伝） であり、発症者の同胞は早期に治療対象を拾い上げる目的で遺伝学的状態を明らかにしておくことが適切とされる²。

予後

古典的な小児発症例では、誤嚥性肺炎aspiration pneumonia 誤嚥性肺炎（aspiration pneumonia）aspiration pneumonia（誤嚥性肺炎） による死亡が10歳代後半から20歳代に多い。思春期・成人発症例は進行がはるかに緩徐で、発症から25年を経て70歳代まで生存した例も記載されている²。

まとめ

• C型はA型・B型とは別の遺伝子・別の機序であり、NPC1／NPC2 によるリソソームからのコレステロール排出 cholesterol efflux コレステロール排出（cholesterol efflux） cholesterol efflux（コレステロール排出） 障害である。酵素活性測定enzyme activity assay 酵素活性測定（enzyme activity assay）enzyme activity assay（酵素活性測定） では診断できない。
• 発症年齢が新生児期 neonatal period 新生児期（neonatal period） neonatal period（新生児期） の胆汁うっ滞から成人の早発認知症 early-onset dementia早発認知症（early-onset dementia） early-onset dementia（早発認知症）・精神症状まで極端に幅広く、どの診療科の入口からも来る。
• 基本徴候は垂直サッカード麻痺 vertical saccade palsy 垂直サッカード麻痺（vertical saccade palsy） vertical saccade palsy（垂直サッカード麻痺） で、追従だけを診る診察では初期を取り逃がす。瞬目blink(ing)瞬目（blink(ing)）blink(ing)（瞬目）・頭部運動head movement 頭部運動（head movement）head movement（頭部運動） による代償が診断の手がかりになる。
• 「下方視から障害される」という通説は、72例のビデオ眼球運動計測 measuring 計測（measuring） measuring（計測） では支持されなかった。
• 約20%に笑い発作性脱力 gelastic cataplexy笑い発作性脱力（gelastic cataplexy） gelastic cataplexy（笑い発作性脱力）、約1/3にてんかん発作 epileptic seizure てんかん発作（epileptic seizure） epileptic seizure（てんかん発作） を伴う。肝脾腫が無いことは診断を否定しない。
• 診断はオキシステロール oxysterol オキシステロール（oxysterol） oxysterol（オキシステロール） 測定と NPC1／NPC2 の両アレル性病的バリアント biallelic pathogenic variant 両アレル性病的バリアント（biallelic pathogenic variant） biallelic pathogenic variant（両アレル性病的バリアント） で決める。
• ミグルスタットMiglustatミグルスタット（Miglustat）Miglustat（ミグルスタット）・アリモクロモルarimoclomol アリモクロモル（arimoclomol）arimoclomol（アリモクロモル） （ミグルスタットMiglustat ミグルスタット（Miglustat）Miglustat（ミグルスタット） 併用）・レバセチルロイシンlevacetylleucine レバセチルロイシン（levacetylleucine）levacetylleucine（レバセチルロイシン） という疾患修飾療法 disease-modifying therapy 疾患修飾療法（disease-modifying therapy） disease-modifying therapy（疾患修飾療法） があり、垂直性核上性注視麻痺vertical supranuclear gaze palsy 垂直性核上性注視麻痺（vertical supranuclear gaze palsy）vertical supranuclear gaze palsy（垂直性核上性注視麻痺） の原因の中で「治療可能」であることがこの疾患を鑑別に残す最大の理由である。