フラビウイルス：ダニ媒介性脳炎・ウエストナイル・ジカウイルス

🧠 本項は黄熱yellow fever黄熱（yellow fever）yellow fever（黄熱）・デング（3-23）の続編で、Flavivirus属の中でも「神経系」を標的にする3種を扱う。 基本構造basic structure 基本構造（basic structure）basic structure（基本構造） （正鎖positive-sense (strand) 正鎖（positive-sense (strand)）positive-sense (strand)（正鎖） ssRNA・エンベロープ・節足動物媒介）は3-23と共通だが、ベクターが3種で異なる（ダニvsCulex蚊vsAedes蚊）点が試験の狙い目——ダニ媒介性脳炎tick-borne encephalitis, TBE ダニ媒介性脳炎（tick-borne encephalitis, TBE）tick-borne encephalitis, TBE（ダニ媒介性脳炎） （TBE）はダニに刺されるか未殺菌乳製品 unpasteurized dairy products 未殺菌乳製品（unpasteurized dairy products） unpasteurized dairy products（未殺菌乳製品） の摂取で感染し、ウエストナイル熱West Nile feverウエストナイル熱（West Nile fever）West Nile fever（ウエストナイル熱）は鳥を殺す（＝鳥がリザーバー）Culex蚊媒介、ジカウイルスZika virusジカウイルス（Zika virus）Zika virus（ジカウイルス）は多くが無症状ながら妊娠中の感染で小頭症 microcephaly小頭症（microcephaly） microcephaly（小頭症）を来す先天性感染 congenital infection 先天性感染（congenital infection） congenital infection（先天性感染） の代表格である。

構造・分類

3-23（黄熱yellow fever黄熱（yellow fever）yellow fever（黄熱）・デング）と共通——正鎖positive-sense (strand) 正鎖（positive-sense (strand)）positive-sense (strand)（正鎖） ssRNA、エンベロープあり、正二十面体icosahedral正二十面体（icosahedral）icosahedral（正二十面体）。フラビウイルス科Flaviviridae フラビウイルス科（Flaviviridae）Flaviviridae（フラビウイルス科） の中の一属であり、大半が節足動物媒介性である（例外：HCVHCV（hepatitis C virus））。

伝播・病原性

⚠️ TBEはダニ刺咬以外に「未殺菌乳製品unpasteurized dairy products 未殺菌乳製品（unpasteurized dairy products）unpasteurized dairy products（未殺菌乳製品） の経口摂取」でも感染しうる。 節足動物媒介性ウイルスarbovirus, arthropod-borne virus 節足動物媒介性ウイルス（arbovirus, arthropod-borne virus）arbovirus, arthropod-borne virus（節足動物媒介性ウイルス） の中では珍しい非経皮的感染経路であり、アウトドア活動歴だけでなく食歴の聴取も診断上重要になる。

臨床像

ダニ媒介性脳炎（TBE）

• 症状：発熱、倦怠感、食欲不振anorexia食欲不振（anorexia）anorexia（食欲不振）、頭痛、悪心、嘔吐
• 進行例：髄膜炎、髄膜脳炎meningoencephalitis髄膜脳炎（meningoencephalitis）meningoencephalitis（髄膜脳炎）、脳脊髄炎encephalomyelitis脳脊髄炎（encephalomyelitis）encephalomyelitis（脳脊髄炎）、意識混濁 opacity (turbidity)混濁（opacity (turbidity)） opacity (turbidity)（混濁）
• 致死率は約1%

⚠️ 「致死率約1%」はヨーロッパ型（TBEV-Eu）の数字であって、TBE全体の数字ではない。 TBEウイルスにはヨーロッパ型・シベリア型・極東型の3亜型があり、重症度と臨床経過が亜型ごとに異なる——極東型はヨーロッパ型より重症で致死率も高い³。またTBEV-Eu感染の多くは無症候だが、中枢神経症状central nervous system manifestations 中枢神経症状（central nervous system manifestations）central nervous system manifestations（中枢神経症状） を来した患者では最大40%に認知・運動の後遺症 sequela 後遺症（sequela） sequela（後遺症） が残る——「致死率が低い＝軽い病気」ではない。

ウエストナイル熱

⚠️ 西ナイルウイルスは「蚊にしか刺されなければ安全」ではない——輸血・臓器移植で伝播する。 2002年の米国流行では輸血に関連した感染23例が確認され、ウイルス血症のあった献血者 blood donor 献血者（blood donor） blood donor（献血者） 16人と結びついた。赤血球・血小板・新鮮凍結血漿fresh frozen plasma (FFP) 新鮮凍結血漿（fresh frozen plasma (FFP)）fresh frozen plasma (FFP)（新鮮凍結血漿） のいずれもが伝播しうる。決定的なのは、その16人全員が献血 blood donation 献血（blood donation） blood donation（献血） 時点で西ナイルウイルス特異的IgM抗体陰性だったという点である¹——ウイルス血症は抗体が上がる前に起こるので抗体検査では献血 blood donation 献血（blood donation） blood donation（献血） をふるい落とせず、核酸増幅検査nucleic acid amplification test, NAAT 核酸増幅検査（nucleic acid amplification test, NAAT）nucleic acid amplification test, NAAT（核酸増幅検査） によるスクリーニングが導入された。臓器移植によるドナー由来感染も報告されている。

• 合併症：
  • 脳炎・髄膜炎
  • 弛緩性麻痺flaccid paralysis弛緩性麻痺（flaccid paralysis）flaccid paralysis（弛緩性麻痺）、痙攣
  • 昏睡（死因となりうる）

ジカウイルス感染症

• 感染者の多くは無症状
• 症状がある場合：急性発症の発熱＋斑状丘疹状発疹 maculopapular rash斑状丘疹状発疹（maculopapular rash） maculopapular rash（斑状丘疹状発疹）、関節痛、結膜炎
• 筋肉痛・頭痛を伴うこともある
• ⚠️ 妊娠中の感染は小頭症 microcephaly 小頭症（microcephaly） microcephaly（小頭症） およびその他の重篤な胎児脳障害の原因となる——先天性ウイルス感染症の代表例の一つ

💡 「関連がある」から「原因である」へ格上げされた過程そのものが教材になる。 ジカと小頭症 microcephaly 小頭症（microcephaly） microcephaly（小頭症） の関係は、Shepardの催奇形性判定基準とBradford Hillの基準という既存の因果推論の枠組みに既存の証拠を当てはめる形で検討され、2016年に妊娠中のジカウイルス Zika virus ジカウイルス（Zika virus） Zika virus（ジカウイルス） 感染が小頭症 microcephaly 小頭症（microcephaly） microcephaly（小頭症） を含む先天性脳異常の原因であると結論 conclusion 結論（conclusion） conclusion（結論） づけられた⁴。小頭症microcephaly 小頭症（microcephaly）microcephaly（小頭症） は先天性ジカ症候群 congenital Zika syndrome 先天性ジカ症候群（congenital Zika syndrome） congenital Zika syndrome（先天性ジカ症候群） の一部にすぎず、脳の石灰化・眼底異常・関節拘縮joint contracture関節拘縮（joint contracture）joint contracture（関節拘縮）・筋緊張亢進hypertonia 筋緊張亢進（hypertonia）hypertonia（筋緊張亢進） なども含まれる。

⚠️ 成人側の重大な合併症はギラン・バレー症候群 Guillain-Barré syndrome ギラン・バレー症候群（Guillain-Barré syndrome） Guillain-Barré syndrome（ギラン・バレー症候群） である。 2013〜2014年のフランス領ポリネシアの流行では、ジカ感染に伴うギラン・バレー症候群 Guillain-Barré syndrome ギラン・バレー症候群（Guillain-Barré syndrome） Guillain-Barré syndrome（ギラン・バレー症候群） の集積が症例対照研究 case-control study 症例対照研究（case-control study） case-control study（症例対照研究） で示された⁵。「多くは無症状の軽い病気」という理解だけで止めない——胎児には先天異常 congenital anomalies先天異常（congenital anomalies） congenital anomalies（先天異常）、成人には急性弛緩性麻痺 acute flaccid paralysis急性弛緩性麻痺（acute flaccid paralysis） acute flaccid paralysis（急性弛緩性麻痺）という2方向の重篤性を持つ。

⚠️ ジカウイルスZika virus ジカウイルス（Zika virus）Zika virus（ジカウイルス） は蚊以外に性行為でも伝播する。 米国では2016年1〜4月に男性から女性への性行為感染9例が報告され、うち2例では男性パートナーの精液からウイルスが検出された²。精液中には血中より長く残存するため、流行地域endemic region 流行地域（endemic region）endemic region（流行地域） から帰国した男性には一定期間のコンドーム condom コンドーム（condom） condom（コンドーム） 使用または性交渉の回避が助言される（妊娠中・妊娠を計画中のパートナーがいる場合は特に）。渡航歴の聴取が「蚊に刺されたか」だけで終わらない理由がここにある。

flowchart TD
  A["Flavivirus感染<br>（<span class='jp-term jp-term-diagram' title='neurotropism'>神経指向性</span>の3種）"] --> B["TBEV：ダニ刺咬/<span class='jp-term jp-term-diagram' title='unpasteurized dairy products'>未殺菌乳製品</span>"]
  A --> C["West Nile virus：Culex蚊刺咬"]
  A --> D["Zika virus：Aedes蚊刺咬"]
  B --> E["髄膜炎・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='meningoencephalitis'>髄膜脳炎</span><br>致死率約1%"]
  C --> F["脳炎・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='flaccid paralysis'>弛緩性麻痺</span>・昏睡"]
  D --> G["多くは無症状<br>妊娠中感染→<span class='jp-term jp-term-diagram' title='microcephaly'>小頭症</span>"]

⭐ ジカウイルスZika virus ジカウイルス（Zika virus）Zika virus（ジカウイルス） は先天性感染 congenital infection 先天性感染（congenital infection） congenital infection（先天性感染） の文脈で頻出。 母体感染時期を問わず胎児の小頭症 microcephaly小頭症（microcephaly） microcephaly（小頭症）・脳形成異常brain malformation 脳形成異常（brain malformation）brain malformation（脳形成異常） のリスクが上昇するため、流行地域endemic region 流行地域（endemic region）endemic region（流行地域） への妊婦の渡航歴聴取が臨床上重要になる。

診断

• 血清学的検査：ELISAELISA（enzyme-linked immunosorbent assay）、赤血球凝集抑制試験hemagglutination inhibition, HAI赤血球凝集抑制試験（hemagglutination inhibition, HAI）hemagglutination inhibition, HAI（赤血球凝集抑制試験）、ラテックスlatex (e.g. latex allergy) ラテックス（latex (e.g. latex allergy)）latex (e.g. latex allergy)（ラテックス） 粒子凝集法 particle agglutination assay 粒子凝集法（particle agglutination assay） particle agglutination assay（粒子凝集法） （3-23と共通）

⚠️ フラビウイルスFlaviviruses フラビウイルス（Flaviviruses）Flaviviruses（フラビウイルス） 同士の血清学的交差反応 cross-reactivity 交差反応（cross-reactivity） cross-reactivity（交差反応） が、この群の診断を最も難しくしている。 デングウイルスDengue virus デングウイルス（Dengue virus）Dengue virus（デングウイルス） とジカウイルス Zika virus ジカウイルス（Zika virus） Zika virus（ジカウイルス） は構造的相同性が高く、交差反応性cross-reactivity 交差反応性（cross-reactivity）cross-reactivity（交差反応性） の抗体応答 antibody response 抗体応答（antibody response） antibody response（抗体応答） によって血清学的検査で偽陽性が生じる。この影響は二次感染secondary infection 二次感染（secondary infection）secondary infection（二次感染） （既に別のフラビウイルス Flaviviruses フラビウイルス（Flaviviruses） Flaviviruses（フラビウイルス） に感染した経験がある人）で特に大きく、その結果デング流行地域 endemic region 流行地域（endemic region） endemic region（流行地域） ではジカ流行の血清有病率 prevalence 有病率（prevalence） prevalence（有病率） が過大評価される⁶。無症候感染が多いこと、臨床像が似ていること、急性期の確定検査に使える時間窓 time window 時間窓（time window） time window（時間窓） が短いことも重なる——IgM陽性だけでジカと断定しない（確定には中和試験、あるいは急性期のRT-PCRRT-PCR（reverse transcription polymerase chain reaction）が要る）。

💡 交差反応cross-reactivity 交差反応（cross-reactivity）cross-reactivity（交差反応） の問題は「抗体検査」の問題であって、抗原検査の問題ではない。 デングNS1抗原の迅速検査・ELISAを検証した研究では、ジカウイルスZika virusジカウイルス（Zika virus）Zika virus（ジカウイルス）・Kunjinウイルス・黄熱ウイルスyellow fever virus 黄熱ウイルス（yellow fever virus）yellow fever virus（黄熱ウイルス） が偽陽性を出すには非常に高いウイルス力価が必要で、市販marketing 市販（marketing）marketing（市販） のNS1 ELISAはジカ・黄熱yellow fever 黄熱（yellow fever）yellow fever（黄熱） と反応しなかった⁷。臨床検体のウイルス量はそれより低いため、複数のフラビウイルス Flaviviruses フラビウイルス（Flaviviruses） Flaviviruses（フラビウイルス） が共存する地域でもNS1抗原検査 NS1 antigen test NS1抗原検査（NS1 antigen test） NS1 antigen test（NS1抗原検査） は比較的信頼できる——「フラビウイルスFlaviviruses フラビウイルス（Flaviviruses）Flaviviruses（フラビウイルス） の検査はすべて当てにならない」と一括りにしない。

治療・予防

• 治療：対症療法——十分な補液を確実に行う
• 予防：
  • 媒介動物対策vector control媒介動物対策（vector control）vector control（媒介動物対策）
  • ダニ媒介性脳炎ワクチンtick-borne encephalitis virus, TBEVダニ媒介性脳炎ワクチン（tick-borne encephalitis virus, TBEV）tick-borne encephalitis virus, TBEV（ダニ媒介性脳炎ワクチン）：旅行者、ハイカー、屋外活動従事者に接種（West Nile・Zikaには実用化ワクチンがないが、3-23のデング熱 Dengue fever デング熱（Dengue fever） Dengue fever（デング熱） は2023年以降Qdenga（TAK-003）が実用化されている）

⭐ TBEワクチンは国レベルで罹病率 morbidity 罹病率（morbidity） morbidity（罹病率） を動かした数少ない例。 接種率vaccination coverage 接種率（vaccination coverage）vaccination coverage（接種率） の高いオーストリアで40年分の罹病率 morbidity 罹病率（morbidity） morbidity（罹病率） を比較すると、ダニ媒介性脳炎tick-borne encephalitis, TBE ダニ媒介性脳炎（tick-borne encephalitis, TBE）tick-borne encephalitis, TBE（ダニ媒介性脳炎） の罹病率 morbidity 罹病率（morbidity） morbidity（罹病率） は接種前時代の約16%まで低下し、その低下は全年齢層でみられた——2000〜2011年だけで約4,000例が予防されたと推定される⁸。一方でヨーロッパのTBEは流行国での罹病率 morbidity 罹病率（morbidity） morbidity（罹病率） が増加し、新たなヒト症例の巣とウイルス循環域が次々に見つかっている³——「ワクチンで抑えられている国」と「分布が広がっている地域」が同時に存在する。渡航先の現在の流行状況を確認する。

まとめ

• 本項の3ウイルスは3-23（黄熱yellow fever黄熱（yellow fever）yellow fever（黄熱）・デング）と同じFlavivirus属だが、いずれも神経系を標的とする点で共通する。
• TBEVはマダニ媒介 arbovirus マダニ媒介（arbovirus） arbovirus（マダニ媒介） （または未殺菌乳製品 unpasteurized dairy products 未殺菌乳製品（unpasteurized dairy products） unpasteurized dairy products（未殺菌乳製品） 摂取）で、髄膜炎・脳炎を来し致死率約1%——ただしこれはヨーロッパ型の数字で、極東型はより重症。中枢神経症状central nervous system manifestations 中枢神経症状（central nervous system manifestations）central nervous system manifestations（中枢神経症状） を来した例では最大40%に後遺症 sequela 後遺症（sequela） sequela（後遺症） が残る。
• West Nile virusはCulex蚊媒介・鳥類birds 鳥類（birds）birds（鳥類） リザーバーで、脳炎・弛緩性麻痺flaccid paralysis弛緩性麻痺（flaccid paralysis）flaccid paralysis（弛緩性麻痺）・昏睡に至りうる。輸血・臓器移植でも伝播し、献血者blood donor 献血者（blood donor）blood donor（献血者） は抗体陰性でもウイルス血症がありうるため核酸増幅検査 nucleic acid amplification test, NAAT 核酸増幅検査（nucleic acid amplification test, NAAT） nucleic acid amplification test, NAAT（核酸増幅検査） でスクリーニングする。
• ジカウイルスZika virus ジカウイルス（Zika virus）Zika virus（ジカウイルス） はAedes蚊媒介で多くは無症状だが、妊娠中の感染は胎児の小頭症 microcephaly 小頭症（microcephaly） microcephaly（小頭症） を来す先天性感染 congenital infection 先天性感染（congenital infection） congenital infection（先天性感染） の代表（2016年に因果関係 bidirectional causal relationship 因果関係（bidirectional causal relationship） bidirectional causal relationship（因果関係） が確定）。性行為でも伝播し、成人ではギラン・バレー症候群 Guillain-Barré syndrome ギラン・バレー症候群（Guillain-Barré syndrome） Guillain-Barré syndrome（ギラン・バレー症候群） を起こしうる。
• 診断は血清学が中心で3-23と共通だが、フラビウイルスFlaviviruses フラビウイルス（Flaviviruses）Flaviviruses（フラビウイルス） 同士の抗体交差反応 cross-reactivity 交差反応（cross-reactivity） cross-reactivity（交差反応） （特に二次感染 secondary infection二次感染（secondary infection） secondary infection（二次感染））で偽陽性が出るため、IgM陽性だけでジカと断定しない。交差反応cross-reactivity 交差反応（cross-reactivity）cross-reactivity（交差反応） は抗体検査の問題で、NS1抗原検査NS1 antigen test NS1抗原検査（NS1 antigen test）NS1 antigen test（NS1抗原検査） は比較的影響を受けにくい。治療は対症療法、予防はTBEのみワクチンが実用化されている（West Nile・Zikaにはワクチンなし。デングは3-23のとおりQdenga（TAK-003）が実用化済み）。