生化学 · 11/3

代謝と神経系の機能との関係

The relationship between metabolism and the functions of the nervous system — S II

疾患: GLUT1欠損症候群

🧠 脳の代謝は「イオンポンプion pump イオンポンプ（ion pump）ion pump（イオンポンプ）の電気代を払うための代謝」として読む。 シグナル伝達（活動電位・シナプス電位synaptic potentialシナプス電位（synaptic potential）synaptic potential（シナプス電位））で崩れたイオン勾配を再構築 remodel 再構築（remodel） remodel（再構築）するATP需要が、脳のエネルギー消費 energy expenditure エネルギー消費（energy expenditure） energy expenditure（エネルギー消費）の中心。血液脳関門という関所が、この代謝を血中の変動から守りながら、神経伝達物質合成neurotransmitter synthesis 神経伝達物質合成（neurotransmitter synthesis）neurotransmitter synthesis（神経伝達物質合成）に必要な前駆体だけを選んで通す。

脳のエネルギー需要の規模

脳は体重の約2%に過ぎないが、全身の酸素消費・エネルギー消費energy expenditure エネルギー消費（energy expenditure）energy expenditure（エネルギー消費）の約20%を占め、心拍出量の約15%を受け取る。成人脳のニューロンは主にグルコースをエネルギー源とするが、長期絶食・ケトン食ketogenic diet ケトン食（ketogenic diet）ketogenic diet（ケトン食）ではケトン体、状況により乳酸も利用できる（脳と脂肪組織の代謝参照）。

脳エネルギー消費 energy expenditure エネルギー消費（energy expenditure） energy expenditure（エネルギー消費）の大きな割合は神経シグナル伝達の維持に使われ、ニューロンとグリア細胞 neuroglia グリア細胞（neuroglia） neuroglia（グリア細胞）（アストロサイト・希突起膠細胞oligodendrocyte希突起膠細胞（oligodendrocyte）oligodendrocyte（希突起膠細胞）・ミクログリアmicrogliaミクログリア（microglia）microglia（ミクログリア））は異なる代謝特性をもちつつ協調してこれを支える。
エネルギー利用はイオンポンプ ion pump イオンポンプ（ion pump） ion pump（イオンポンプ）の活動と直結する：活動電位・シナプス電位synaptic potential シナプス電位（synaptic potential）synaptic potential（シナプス電位）で散逸 dissipate 散逸（dissipate） dissipate（散逸）したイオン勾配をNa⁺,K⁺-ATPaseなどが再構築 remodel 再構築（remodel） remodel（再構築）する過程が主要なATP需要を生み、神経活動時にはポンプ活性化に応じて解糖とミトコンドリアATP産生が協調して亢進する（Na⁺,K⁺-ATPase参照）。¹
PET（¹⁸F-フルオロデオキシグルコース fluorodeoxyglucose (FDG)フルオロデオキシグルコース（fluorodeoxyglucose (FDG)） fluorodeoxyglucose (FDG)（フルオロデオキシグルコース）、¹⁵O₂）・fMRI（酸素化/脱酸素化ヘモグロビンdeoxyhemoglobin 脱酸素化ヘモグロビン（deoxyhemoglobin）deoxyhemoglobin（脱酸素化ヘモグロビン）比の変化）は、まさにこのエネルギー供給・利用に直結するシグナルを検出する画像技術。

⭐ 進化・加齢・神経変性疾患neurodegenerative disease 神経変性疾患（neurodegenerative disease）neurodegenerative disease（神経変性疾患）はすべて「脳のエネルギー代謝 Energy Metabolism エネルギー代謝（Energy Metabolism） Energy Metabolism（エネルギー代謝）の変化」という共通言語で語れる。ヒトの高次認知機能 higher cognitive function 高次認知機能（higher cognitive function） higher cognitive function（高次認知機能）の獲得はグルコース利用の増加と関連し、正常加齢ではグルコース・酸素代謝oxygen metabolism 酸素代謝（oxygen metabolism）oxygen metabolism（酸素代謝）率が低下、アルツハイマー病Alzheimer diseaseアルツハイマー病（Alzheimer disease）Alzheimer disease（アルツハイマー病）・パーキンソン病・筋萎縮性側索硬化症amyotrophic lateral sclerosis, ALS筋萎縮性側索硬化症（amyotrophic lateral sclerosis, ALS）amyotrophic lateral sclerosis, ALS（筋萎縮性側索硬化症）ではこの低下がさらに顕著になる。

血液脳関門とその輸送体

脳は自身のエネルギー貯蔵をほとんど持たず、血中からの継続的な基質供給に依存する。血液脳関門・血液-脳脊髄液関門がこの供給を血中組成の変動から保護しつつ制御する。

輸送体ファミリー	例	機能
イオン輸送体	Na⁺,K⁺-ATPase、Na⁺/H⁺交換体	イオン勾配・pH維持（膜輸送体membrane transporter膜輸送体（membrane transporter）membrane transporter（膜輸送体））
SLC輸送体	GLUT（グルコース）、MCT（乳酸・ケトン体・ピルビン酸）、LAT1などのアミノ酸輸送体 amino acid transporterアミノ酸輸送体（amino acid transporter） amino acid transporter（アミノ酸輸送体）	栄養素・神経伝達物質前駆体neurotransmitter precursor 神経伝達物質前駆体（neurotransmitter precursor）neurotransmitter precursor（神経伝達物質前駆体）の供給
興奮性アミノ酸excitatory amino acid 興奮性アミノ酸（excitatory amino acid）excitatory amino acid（興奮性アミノ酸）輸送体	EAAT	脳外液からグルタミン酸・アスパラギン酸aspartate アスパラギン酸（aspartate）aspartate（アスパラギン酸）を除去し、脳から血液側への排出に寄与²
ABC輸送体	多剤耐性関連タンパク質（MRP）、P-糖タンパク質 glycoprotein糖タンパク質（glycoprotein） glycoprotein（糖タンパク質）、乳癌耐性タンパク質（BCRP）	脂溶性分子の排出ポンプ efflux pumps 排出ポンプ（efflux pumps） efflux pumps（排出ポンプ）（異物・薬物からの保護）
受容体介在性トランスサイトーシス transcytosisトランスサイトーシス（transcytosis） transcytosis（トランスサイトーシス）	インスリン・トランスフェリン受容体transferrin receptor (TfR)トランスフェリン受容体（transferrin receptor (TfR)）transferrin receptor (TfR)（トランスフェリン受容体）	特定タンパク質の関門通過
吸着介在性トランスサイトーシス transcytosisトランスサイトーシス（transcytosis） transcytosis（トランスサイトーシス）	非特異的膜結合タンパク質	同上（受容体非依存）

⭐ 多くの神経伝達物質は血液脳関門を自由には通過できない。 脳はグルコース由来の炭素骨格 carbon skeleton 炭素骨格（carbon skeleton） carbon skeleton（炭素骨格）やチロシン・トリプトファンtryptophan トリプトファン（tryptophan）tryptophan（トリプトファン）などの前駆体を輸送体経由で受け取り、神経伝達物質を局所合成する。アミノ酸の流入と排出は極性化 polarization 極性化（polarization） polarization（極性化）した複数の輸送系で調節される。パーキンソン病治療でドパミンでなくL-DOPA（LAT1などのアミノ酸輸送体 amino acid transporter アミノ酸輸送体（amino acid transporter） amino acid transporter（アミノ酸輸送体）で脳内へ入る）を投与するのは、この関門透過性の制約 Limitations 制約（Limitations） Limitations（制約）に対する直接的な解決策。²（アセチルコリン・カテコールアミンの合成、ドパミン・セロトニン・GABAGABA（gamma-aminobutyric acid）の合成の各合成経路を参照）

グルコース代謝と神経機能の接点

内皮細胞のGLUT1GLUT1（glucose transporter 1）が血液脳関門でのグルコース取り込みを、別のGLUT1アイソフォーム isoform アイソフォーム（isoform） isoform（アイソフォーム）がグリア・上衣細胞ependymal cell上衣細胞（ependymal cell）ependymal cell（上衣細胞）・脈絡叢choroid plexus 脈絡叢（choroid plexus）choroid plexus（脈絡叢）への供給を担う。GLUT3はニューロンに発現し、他の輸送体より高いグルコース親和性・輸送能をもつ——間質グルコース濃度interstitial glucose concentration 間質グルコース濃度（interstitial glucose concentration）interstitial glucose concentration（間質グルコース濃度）が低くても、ニューロンへの供給を優先的に確保する設計。
細胞内でグルコースはヘキソキナーゼ hexokinase ヘキソキナーゼ（hexokinase） hexokinase（ヘキソキナーゼ）によりグルコース-6-リン酸 glucose-6-phosphate グルコース-6-リン酸（glucose-6-phosphate） glucose-6-phosphate（グルコース-6-リン酸）（G6P）に不可逆的に変換され、解糖・ペントースリン酸経路pentose phosphate pathway (PPP)ペントースリン酸経路（pentose phosphate pathway (PPP)）pentose phosphate pathway (PPP)（ペントースリン酸経路）・グリコーゲン合成glycogen synthesis グリコーゲン合成（glycogen synthesis）glycogen synthesis（グリコーゲン合成）に分岐する。

flowchart TD
  GLC["グルコース"] -->|"<span class='jp-term jp-term-diagram' title='hexokinase'>ヘキソキナーゼ</span><br>ATP → ADP・不可逆<br>ニューロンでは<span class='jp-term jp-term-diagram' title='mitochondrial outer membrane'>ミトコンドリア外膜</span>に結合"| G6P["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='glucose-6-phosphate'>グルコース-6-リン酸</span>"]
  G6P -->|"<span class='jp-term jp-term-diagram' title='phosphoglucose isomerase'>ホスホグルコースイソメラーゼ</span><br>可逆"| F6P["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='fructose'>フルクトース</span>-6-リン酸<br>→ 解糖"]
  G6P -->|"<span class='jp-term jp-term-diagram' title='glucose-6-phosphate dehydrogenase (G6PD)'>グルコース-6-リン酸脱水素酵素</span><br>NADP⁺ → <span class='jp-term jp-term-diagram' title='nicotinamide adenine dinucleotide phosphate (reduced)'>NADPH</span><br><span class='jp-term jp-term-diagram' title='pentose phosphate pathway (PPP)'>ペントースリン酸経路</span>の入口"| PGL["6-ホスホグルコノラクトン<br>→ <span class='jp-term jp-term-diagram' title='nicotinamide adenine dinucleotide phosphate (reduced)'>NADPH</span>・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='ribose-5-phosphate'>リボース-5-リン酸</span>"]
  G6P -->|"ホスホグルコムターゼ<br>可逆"| G1P["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='glucose-1-phosphate'>グルコース-1-リン酸</span><br>→ グリコーゲン（主にアストロサイト）"]

ニューロンは酸化的代謝 oxidative metabolism 酸化的代謝（oxidative metabolism） oxidative metabolism（酸化的代謝）への依存が大きく、アストロサイトは解糖・グリコーゲン代謝glycogen metabolism グリコーゲン代謝（glycogen metabolism）glycogen metabolism（グリコーゲン代謝）に富むが、アストロサイトも活発なミトコンドリア酸化代謝を行う。両者の代謝連関、特にアストロサイト-ニューロン乳酸シャトル astrocyte-neuron lactate shuttle (ANLS) アストロサイト-ニューロン乳酸シャトル（astrocyte-neuron lactate shuttle (ANLS)） astrocyte-neuron lactate shuttle (ANLS)（アストロサイト-ニューロン乳酸シャトル）（ANLS）の寄与には議論が残る。³（脳と脂肪組織の代謝参照）

⭐ PPPPPP（pentose phosphate pathway）由来のNADPHNADPH（nicotinamide adenine dinucleotide phosphate (reduced)）は神経伝達物質代謝にも使われる。 NADPHは脂肪酸・ミエリンmyelin ミエリン（myelin）myelin（ミエリン）合成、酸化還元恒常性redox homeostasis 酸化還元恒常性（redox homeostasis）redox homeostasis（酸化還元恒常性）の維持（グルタチオンglutathioneグルタチオン（glutathione）glutathione（グルタチオン）・チオレドキシンthioredoxin チオレドキシン（thioredoxin）thioredoxin（チオレドキシン）の還元）に加え、神経伝達物質の代謝回転 turnover代謝回転（turnover） turnover（代謝回転）にも利用される。解糖とPPPへの分配バランスが崩れる（解糖側に偏る）とNADPH供給が減り、酸化ストレスoxidative stress酸化ストレス（oxidative stress）oxidative stress（酸化ストレス）・細胞死のリスクが高まる。

ニューロンのヘキソキナーゼ hexokinase ヘキソキナーゼ（hexokinase） hexokinase（ヘキソキナーゼ）はミトコンドリアに結合しており、ミトコンドリアが産生したATPを直接受け取る「チャネリングchannelingチャネリング（channeling）channeling（チャネリング）」により、エネルギー効率上の利点を得ている。

代謝と神経伝達物質合成のリンク

代謝状態metabolic state 代謝状態（metabolic state）metabolic state（代謝状態）そのものが神経伝達物質合成 neurotransmitter synthesis 神経伝達物質合成（neurotransmitter synthesis） neurotransmitter synthesis（神経伝達物質合成）に直接影響する経路がいくつもある。まず、グルコースの炭素がどうやってアセチルコリン・グルタミン酸・GABAになるかを追う。

flowchart TD
  GLC["グルコース"] -->|"<span class='jp-term jp-term-diagram' title='glycolysis'>解糖系</span>の酵素群<br>NAD⁺ → NADH・ATP 産生"| PYR["ピルビン酸"]
  PYR -->|"<span class='jp-term jp-term-diagram' title='pyruvate dehydrogenase complex'>ピルビン酸脱水素酵素複合体</span><br><span class='jp-term jp-term-diagram' title='thiamine'>チアミン</span>二リン酸・NAD⁺ → NADH・CO₂"| ACOA["アセチルCoA"]
  ACOA -->|"<span class='jp-term jp-term-diagram' title='choline acetyltransferase (ChAT)'>コリンアセチルトランスフェラーゼ</span><br>コリンと<span class='jp-term jp-term-diagram' title='condensation'>縮合</span>・CoA を放出"| ACH["アセチルコリン"]
  ACOA -->|"<span class='jp-term jp-term-diagram' title='citrate synthase'>クエン酸シンターゼ</span><br><span class='jp-term jp-term-diagram' title='oxaloacetate'>オキサロ酢酸</span>と<span class='jp-term jp-term-diagram' title='condensation'>縮合</span>"| CIT["クエン酸"]
  CIT -->|"アコニターゼ → <span class='jp-term jp-term-diagram' title='isocitrate dehydrogenase'>イソクエン酸脱水素酵素</span><br>NAD⁺ → NADH・CO₂"| AKG["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='alpha-ketoglutarate'>α-ケトグルタル酸</span>"]
  AKG -->|"<span class='jp-term jp-term-diagram' title='transaminase/aminotransferase'>アミノ基転移酵素</span>（<span class='jp-term jp-term-diagram' title='pyridoxal 5&#39;-phosphate'>PLP</span>）または<span class='jp-term jp-term-diagram' title='glutamate dehydrogenase (GDH)'>グルタミン酸脱水素酵素</span>"| GLU["グルタミン酸"]
  GLU -->|"<span class='jp-term jp-term-diagram' title='glutamic acid decarboxylase, GAD'>グルタミン酸脱炭酸酵素</span><br><span class='jp-term jp-term-diagram' title='pyridoxal 5&#39;-phosphate'>PLP</span>・CO₂ を放出"| GABA["GABA"]

代謝要因	神経伝達物質への影響
グルコース由来の炭素骨格 carbon skeleton炭素骨格（carbon skeleton） carbon skeleton（炭素骨格）	上図の経路。アストロサイト-ニューロンのグルタミン回路 glutamate-glutamine cycle グルタミン回路（glutamate-glutamine cycle） glutamate-glutamine cycle（グルタミン回路）も介してグルタミン酸・GABAの材料となり、アセチルCoAはアセチルコリン合成に使われる。ピルビン酸脱水素酵素pyruvate dehydrogenase ピルビン酸脱水素酵素（pyruvate dehydrogenase）pyruvate dehydrogenase（ピルビン酸脱水素酵素）はチアミン thiamine チアミン（thiamine） thiamine（チアミン）二リン酸を要するため、チアミン欠乏thiamine deficiency チアミン欠乏（thiamine deficiency）thiamine deficiency（チアミン欠乏）はこの供給を細らせる
チロシン供給	カテコールアミン合成に影響しうるが、効果はニューロンの活動状態や発火頻度 firing rate 発火頻度（firing rate） firing rate（発火頻度）にも依存する
トリプトファンtryptophan トリプトファン（tryptophan）tryptophan（トリプトファン）供給	セロトニン合成の材料。血漿遊離トリプトファン tryptophanトリプトファン（tryptophan） tryptophan（トリプトファン）/分枝鎖アミノ酸branched-chain amino acid, BCAA 分枝鎖アミノ酸（branched-chain amino acid, BCAA）branched-chain amino acid, BCAA（分枝鎖アミノ酸）比が中枢セロトニン合成・疲労感に関与しうる（運動の生化学の疲労機序参照）
ビタミンB6（PLPPLP, pyridoxal 5'-phosphate）	アミノ酸脱炭酸酵素aromatic L-amino acid decarboxylase アミノ酸脱炭酸酵素（aromatic L-amino acid decarboxylase）aromatic L-amino acid decarboxylase（アミノ酸脱炭酸酵素）（AADC、GAD）・アミノ基転移酵素transaminase/aminotransferase アミノ基転移酵素（transaminase/aminotransferase）transaminase/aminotransferase（アミノ基転移酵素）の補酵素 coenzyme 補酵素（coenzyme） coenzyme（補酵素） ——神経伝達物質合成 neurotransmitter synthesis 神経伝達物質合成（neurotransmitter synthesis） neurotransmitter synthesis（神経伝達物質合成）全般に関わる
酸素・低酸素	セロトニン合成（トリプトファン水酸化酵素tryptophan hydroxylaseトリプトファン水酸化酵素（tryptophan hydroxylase）tryptophan hydroxylase（トリプトファン水酸化酵素））は低酸素に感受性——虚血・低酸素での神経伝達障害の一因

まとめ

脳は体重の約2%ながら全身酸素消費の約20%を占め、エネルギー消費energy expenditure エネルギー消費（energy expenditure）energy expenditure（エネルギー消費）の大きな割合がイオン勾配と神経シグナルの維持に使われる。
血液脳関門はSLC・ABC輸送体とトランスサイトーシス transcytosis トランスサイトーシス（transcytosis） transcytosis（トランスサイトーシス）で選択的透過性 selective permeability 選択的透過性（selective permeability） selective permeability（選択的透過性）を実現する。多くの神経伝達物質は自由通過できず、L-DOPAなどの前駆体は特定の輸送体を介して通過する。
GLUT3はニューロンで高親和性 high affinity高親和性（high affinity） high affinity（高親和性）・高輸送能をもち、低グルコース環境でも供給を優先確保する。
PPP由来のNADPHは脂質合成 lipid synthesis脂質合成（lipid synthesis） lipid synthesis（脂質合成）・抗酸化antioxidant 抗酸化（antioxidant）antioxidant（抗酸化）に加え神経伝達物質代謝回転 turnover 代謝回転（turnover） turnover（代謝回転）にも使われ、解糖/PPPバランスの破綻は酸化ストレス oxidative stress酸化ストレス（oxidative stress） oxidative stress（酸化ストレス）・神経細胞死に直結する。
代謝基質（チロシン・トリプトファンtryptophanトリプトファン（tryptophan）tryptophan（トリプトファン）・グルコース）の供給は神経伝達物質合成 neurotransmitter synthesis 神経伝達物質合成（neurotransmitter synthesis） neurotransmitter synthesis（神経伝達物質合成）へ影響しうるが、その効果は輸送体・酵素飽和度・神経活動状態にも依存する。

出典

1.Non-Canonical Control of Neuronal Energy Status by the Na+ Pump（Cell Metabolism・2019）神経活動後のNa⁺,K⁺-ATPase活性化が解糖とミトコンドリアATP産生に結びつくこと閲覧 2026-08-20
2.Transport of Amino Acids Across the Blood-Brain Barrier（Frontiers in Physiology・2020）血液脳関門で流入・排出アミノ酸輸送体が極性分布し、脳内アミノ酸恒常性を制御すること閲覧 2026-08-20
3.Brain Glucose Metabolism: Integration of Energetics with Function（Physiological Reviews・2019）ニューロンとアストロサイトの双方が酸化代謝を行い、乳酸シャトルの寄与には議論が残ること閲覧 2026-08-20