Drug Atlas · B22 Antitussives & mucolytics / 鎮咳去痰薬 · 必修
デキストロメトルファン
dextromethorphan
🧠 全体像：デキストロメトルファンdextromethorphanデキストロメトルファン（dextromethorphan）dextromethorphan（デキストロメトルファン）はコデインcodeineコデイン（codeine）codeine（コデイン）と構造的に近縁な合成化合物だが、オピオイド受容体opioid receptorオピオイド受容体（opioid receptor）opioid receptor（オピオイド受容体）への親和性はほとんどなく、NMDA受容体拮抗とσ1受容体作動によって延髄咳中枢medullary cough center延髄咳中枢（medullary cough center）medullary cough center（延髄咳中枢）を抑制する非オピオイド性・非鎮痛性の中枢性鎮咳薬centrally acting antitussive中枢性鎮咳薬（centrally acting antitussive）centrally acting antitussive（中枢性鎮咳薬）である。「オピオイドに似ているのにオピオイドではない」という立ち位置が、鎮痛作用を持たない代わりに便秘・呼吸抑制のリスクが低いという利点と、NMDA拮抗ゆえの解離性乱用リスクという欠点の両方を生む。市販marketing市販（marketing）marketing（市販）の総合感冒薬over-the-counter cold remedy総合感冒薬（over-the-counter cold remedy）over-the-counter cold remedy（総合感冒薬）に広く配合され処方箋なしで入手しやすいことが、薬理学pharmacology薬理学（pharmacology）pharmacology（薬理学）とは別の社会的social社会的（social）social（社会的）な乱用問題を大きくしている。
薬効群の中での位置づけ
中枢性鎮咳薬centrally acting antitussive中枢性鎮咳薬（centrally acting antitussive）centrally acting antitussive（中枢性鎮咳薬）は「オピオイド受容体opioid receptorオピオイド受容体（opioid receptor）opioid receptor（オピオイド受容体）を介するか」で大きく分かれ、末梢性鎮咳薬peripherally acting antitussive末梢性鎮咳薬（peripherally acting antitussive）peripherally acting antitussive（末梢性鎮咳薬）とは作用点target作用点（target）target（作用点）そのものが異なる。
| 系統 | 代表薬 | 機序 | 特記事項 |
|---|---|---|---|
| 中枢性・オピオイド | （ジヒドロ）コデインcodeineコデイン（codeine）codeine（コデイン） | 弱μオピオイド作動→延髄咳中枢medullary cough center延髄咳中枢（medullary cough center）medullary cough center（延髄咳中枢）抑制 | CYP2D6でモルヒネ化、便秘・依存性 |
| 中枢性・非オピオイド | デキストロメトルファンdextromethorphanデキストロメトルファン（dextromethorphan）dextromethorphan（デキストロメトルファン） | NMDA拮抗/σ1作動→延髄咳中枢medullary cough center延髄咳中枢（medullary cough center）medullary cough center（延髄咳中枢）抑制 | 乱用（解離症状dissociative symptoms解離症状（dissociative symptoms）dissociative symptoms（解離症状））、MAO阻害薬でセロトニン症候群serotonin syndromeセロトニン症候群（serotonin syndrome）serotonin syndrome（セロトニン症候群） |
| 中枢性・非オピオイド | ブタミラートbutamirateブタミラート（butamirate）butamirate（ブタミラート） | 延髄咳中枢medullary cough center延髄咳中枢（medullary cough center）medullary cough center（延髄咳中枢）抑制＋末梢気管支の軽度弛緩作用 | オピオイド受容体opioid receptorオピオイド受容体（opioid receptor）opioid receptor（オピオイド受容体）を介さず依存性が低い |
| 末梢性 | プレノックスジアジンprenoxdiazineプレノックスジアジン（prenoxdiazine）prenoxdiazine（プレノックスジアジン） | 気道伸展受容体airway stretch receptor気道伸展受容体（airway stretch receptor）airway stretch receptor（気道伸展受容体）への局所麻酔様作用local anesthetic-like action局所麻酔様作用（local anesthetic-like action）local anesthetic-like action（局所麻酔様作用）→咳反射cough reflex咳反射（cough reflex）cough reflex（咳反射）求心路afferent pathways求心路（afferent pathways）afferent pathways（求心路）を遮断 | 中枢作用central effect中枢作用（central effect）central effect（中枢作用）がほぼなく眠気が少ない |
⭐ 「非オピオイドだから安全」ではない。 オピオイド受容体opioid receptorオピオイド受容体（opioid receptor）opioid receptor（オピオイド受容体）を介さないため便秘・呼吸抑制は起きにくいが、NMDA拮抗という機序そのものがケタミンketamineケタミン（ketamine）ketamine（ケタミン）・フェンサイクリジンphencyclidine (PCP)フェンサイクリジン（phencyclidine (PCP)）phencyclidine (PCP)（フェンサイクリジン）と同系統の解離性乱用につながる——鎮咳薬antitussive鎮咳薬（antitussive）antitussive（鎮咳薬）の中では珍しく、オピオイドとは別の理由で乱用薬物になる。
機序
flowchart TD
A["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='dextromethorphan'>デキストロメトルファン</span>を内服"] --> B["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='nucleus tractus solitarius (NTS)'>延髄孤束核</span>周囲のNMDA受容体を拮抗"]
A --> C["σ1受容体を作動"]
B --> D["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='cough reflex'>咳反射</span>の中枢統合を抑制"]
C --> D
D --> E["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='cough reflex'>咳反射</span>の閾値上昇（鎮咳）"]
A --> F["肝CYP2D6で<span class='jp-term jp-term-diagram' title='dextrorphan'>デキストロルファン</span>へ代謝"]
F --> G["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='dextrorphan'>デキストロルファン</span>も<span class='jp-term jp-term-diagram' title='active metabolite'>活性代謝物</span>として<span class='jp-term jp-term-diagram' title='central effect'>中枢作用</span>を持つ"]
A --> H["高用量ではNMDA<span class='jp-term jp-term-diagram' title='antagonism'>拮抗作用</span>が優位に"]
H --> I["解離性・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='hallucination'>幻覚</span>様作用（<span class='jp-term jp-term-diagram' title='ketamine'>ケタミン</span>/<span class='jp-term jp-term-diagram' title='phencyclidine (PCP)'>フェンサイクリジン</span>と同系統）"]
I --> J["乱用（いわゆる'robotripping'）"]💡 CYP2D6の活性が効果の個人差individual variation個人差（individual variation）individual variation（個人差）を生む点はコデインcodeineコデイン（codeine）codeine（コデイン）と似ているが、意味が正反対。 コデインcodeineコデイン（codeine）codeine（コデイン）はCYP2D6が代謝して初めて活性体（モルヒネ）が生まれるプロドラッグprodrugsプロドラッグ（prodrugs）prodrugs（プロドラッグ）だが、デキストロメトルファンdextromethorphanデキストロメトルファン（dextromethorphan）dextromethorphan（デキストロメトルファン）自体がすでに活性体であり、CYP2D6はそれを別の活性代謝物active metabolite活性代謝物（active metabolite）active metabolite（活性代謝物）（デキストロルファンdextrorphanデキストロルファン（dextrorphan）dextrorphan（デキストロルファン））へ変換する経路にすぎない。したがってCYP2D6の活性が低い人（低代謝者poor metabolizer低代謝者（poor metabolizer）poor metabolizer（低代謝者））や強いCYP2D6阻害薬を併用している人では、デキストロメトルファンdextromethorphanデキストロメトルファン（dextromethorphan）dextromethorphan（デキストロメトルファン）の血中濃度がむしろ上昇し中枢性副作用が強く出うる——この性質を逆手に取り、CYP2D6阻害薬のキニジンquinidineキニジン（quinidine）quinidine（キニジン）を低用量で配合してデキストロメトルファンdextromethorphanデキストロメトルファン（dextromethorphan）dextromethorphan（デキストロメトルファン）の中枢移行を意図的intentional意図的（intentional）intentional（意図的）に高めた合剤（偽性球麻痺性情動pseudobulbar affect (PBA)偽性球麻痺性情動（pseudobulbar affect (PBA)）pseudobulbar affect (PBA)（偽性球麻痺性情動）の治療薬）も存在する。
薬物動態
| 項目 | 値・特徴 |
|---|---|
| 経口バイオアベイラビリティoral bioavailability経口バイオアベイラビリティ（oral bioavailability）oral bioavailability（経口バイオアベイラビリティ） | 肝初回通過効果hepatic first-pass effect肝初回通過効果（hepatic first-pass effect）hepatic first-pass effect（肝初回通過効果）が大きく個人差individual variation個人差（individual variation）individual variation（個人差）も大きい |
| 代謝 | 肝CYP2D6でデキストロルファンdextrorphanデキストロルファン（dextrorphan）dextrorphan（デキストロルファン）（活性代謝物active metabolite活性代謝物（active metabolite）active metabolite（活性代謝物））へ。一部CYP3A4も関与 |
| 排泄 | 代謝物として腎排泄renal excretion (renal elimination)腎排泄（renal excretion (renal elimination)）renal excretion (renal elimination)（腎排泄） |
| 半減期 | 約2〜4時間（CYP2D6の代謝が速い人の場合。低代謝者poor metabolizer低代謝者（poor metabolizer）poor metabolizer（低代謝者）では延長） |
適応
| 領域 | 使いどころ |
|---|---|
| 呼吸器 | 急性上気道炎などに伴う乾性咳嗽dry cough乾性咳嗽（dry cough）dry cough（乾性咳嗽）（市販marketing市販（marketing）marketing（市販）の総合感冒薬over-the-counter cold remedy総合感冒薬（over-the-counter cold remedy）over-the-counter cold remedy（総合感冒薬）の主成分main component主成分（main component）main component（主成分）として広く配合される）。成人での鎮咳効果のエビデンスはプラセボplaceboプラセボ（placebo）placebo（プラセボ）と比べ限定的との報告もある |
用法・用量
経口10〜30 mgを4〜8時間ごと（成人1日最大120 mg程度）。徐放sustained-release (extended-release)徐放（sustained-release (extended-release)）sustained-release (extended-release)（徐放）製剤・配合剤（他の解熱鎮痛薬antipyretic analgesic解熱鎮痛薬（antipyretic analgesic）antipyretic analgesic（解熱鎮痛薬）・去痰薬expectorant (mucolytic)去痰薬（expectorant (mucolytic)）expectorant (mucolytic)（去痰薬）との合剤）も多い。実際の用量は年齢・製剤・適応で変わるため、施設のプロトコル・添付文書で確認する。
禁忌・注意
- 禁忌：MAO阻害薬（セレギリンselegilineセレギリン（selegiline）selegiline（セレギリン）、モクロベミドmoclobemideモクロベミド（moclobemide）moclobemide（モクロベミド）など）の併用・中止後2週間以内、リネゾリド併用——いずれもセロトニン症候群serotonin syndromeセロトニン症候群（serotonin syndrome）serotonin syndrome（セロトニン症候群）のリスクが上がる
- ⚠️ 市販marketing市販（marketing）marketing（市販）薬として入手しやすいことが乱用の温床になっている。 高用量摂取（いわゆる“robotripping”）でNMDA拮抗作用antagonism拮抗作用（antagonism）antagonism（拮抗作用）が優位になり、ケタミンketamineケタミン（ketamine）ketamine（ケタミン）やフェンサイクリジンphencyclidine (PCP)フェンサイクリジン（phencyclidine (PCP)）phencyclidine (PCP)（フェンサイクリジン）に類似した解離性・幻覚hallucination幻覚（hallucination）hallucination（幻覚）様症状を起こす。特に若年層での乱用が問題になっており、複数国で未成年への販売制限が議論・導入されている
- 他のセロトニン作動薬serotonergic drugsセロトニン作動薬（serotonergic drugs）serotonergic drugs（セロトニン作動薬）（SSRI・SNRI・トラマドールtramadolトラマドール（tramadol）tramadol（トラマドール）など）との併用でもセロトニン症候群serotonin syndromeセロトニン症候群（serotonin syndrome）serotonin syndrome（セロトニン症候群）のリスクが上がる
- CYP2D6を強く阻害する薬剤（一部のSSRIなど）との併用で中枢性副作用が増強しうる
副作用
| 頻度 | 内容 |
|---|---|
| 高頻度 | めまい、悪心、眠気 |
| 注意 | 高用量での軽度の解離症状dissociative symptoms解離症状（dissociative symptoms）dissociative symptoms（解離症状） |
| 重篤・まれ | セロトニン症候群serotonin syndromeセロトニン症候群（serotonin syndrome）serotonin syndrome（セロトニン症候群）（MAO阻害薬・他のセロトニン作動薬serotonergic drugsセロトニン作動薬（serotonergic drugs）serotonergic drugs（セロトニン作動薬）併用時）、幻覚hallucination幻覚（hallucination）hallucination（幻覚）・解離性障害dissociative disorder解離性障害（dissociative disorder）dissociative disorder（解離性障害）（乱用量）、呼吸抑制（極端な過量時） |
まとめ
- コデインcodeineコデイン（codeine）codeine（コデイン）に構造は似るが、オピオイド受容体opioid receptorオピオイド受容体（opioid receptor）opioid receptor（オピオイド受容体）をほぼ介さずNMDA拮抗/σ1作動で延髄咳中枢medullary cough center延髄咳中枢（medullary cough center）medullary cough center（延髄咳中枢）を抑制する非鎮痛性の中枢性鎮咳薬centrally acting antitussive中枢性鎮咳薬（centrally acting antitussive）centrally acting antitussive（中枢性鎮咳薬）。
- 「非オピオイドだから安全」ではなく、NMDA拮抗という機序自体がケタミンketamineケタミン（ketamine）ketamine（ケタミン）系の解離性乱用リスクを生む。
- CYP2D6はデキストロメトルファンdextromethorphanデキストロメトルファン（dextromethorphan）dextromethorphan（デキストロメトルファン）自体を不活化する経路であり、コデインcodeineコデイン（codeine）codeine（コデイン）のプロドラッグ活性化Prodrug activationプロドラッグ活性化（Prodrug activation）Prodrug activation（プロドラッグ活性化）とは意味が逆。
- MAO阻害薬・リネゾリド・他のセロトニン作動薬serotonergic drugsセロトニン作動薬（serotonergic drugs）serotonergic drugs（セロトニン作動薬）との併用でセロトニン症候群serotonin syndromeセロトニン症候群（serotonin syndrome）serotonin syndrome（セロトニン症候群）のリスクが上がる。
- 市販marketing市販（marketing）marketing（市販）薬として入手しやすいことが乱用問題の背景にあり、特に若年層での乱用が社会的social社会的（social）social（社会的）課題になっている。