Drug Atlas · B22 Antitussives & mucolytics / 鎮咳去痰薬 · 必修
デキストロメトルファン
dextromethorphan
🧠 全体像：デキストロメトルファン dextromethorphan デキストロメトルファン（dextromethorphan） dextromethorphan（デキストロメトルファン） はコデイン codeine コデイン（codeine） codeine（コデイン） と構造的に近縁な合成化合物だが、オピオイド受容体opioid receptor オピオイド受容体（opioid receptor）opioid receptor（オピオイド受容体） への親和性はほとんどなく、NMDA受容体拮抗とσ1受容体 sigma-1 receptor σ1受容体（sigma-1 receptor） sigma-1 receptor（σ1受容体） 作動によって延髄咳中枢 medullary cough center 延髄咳中枢（medullary cough center） medullary cough center（延髄咳中枢） を抑制する非オピオイド性・非鎮痛性の中枢性鎮咳薬 centrally acting antitussive 中枢性鎮咳薬（centrally acting antitussive） centrally acting antitussive（中枢性鎮咳薬） である。「オピオイドに似ているのにオピオイドではない」という立ち位置が、鎮痛作用を持たない代わりに便秘・呼吸抑制のリスクが低いという利点と、NMDA拮抗ゆえの解離性乱用リスクという欠点の両方を生む。市販marketing 市販（marketing）marketing（市販） の総合感冒薬 over-the-counter cold remedy 総合感冒薬（over-the-counter cold remedy） over-the-counter cold remedy（総合感冒薬） に広く配合され処方箋なしで入手しやすいことが、薬理学pharmacology 薬理学（pharmacology）pharmacology（薬理学） とは別の社会的 social 社会的（social） social（社会的） な乱用問題を大きくしている。
薬効群の中での位置づけ
中枢性鎮咳薬centrally acting antitussive 中枢性鎮咳薬（centrally acting antitussive）centrally acting antitussive（中枢性鎮咳薬） は「オピオイド受容体opioid receptor オピオイド受容体（opioid receptor）opioid receptor（オピオイド受容体） を介するか」で大きく分かれ、末梢性鎮咳薬peripherally acting antitussive 末梢性鎮咳薬（peripherally acting antitussive）peripherally acting antitussive（末梢性鎮咳薬） とは作用点 target 作用点（target） target（作用点） そのものが異なる。
| 系統 | 代表薬 | 機序 | 特記事項 |
|---|---|---|---|
| 中枢性・オピオイド | （ジヒドロ）コデイン codeineコデイン（codeine） codeine（コデイン） | 弱μオピオイド作動→延髄咳中枢 medullary cough center 延髄咳中枢（medullary cough center） medullary cough center（延髄咳中枢） 抑制 | CYP2D6CYP2D6（cytochrome P450 2D6）でモルヒネ化、便秘・依存性 |
| 中枢性・非オピオイド | デキストロメトルファンdextromethorphanデキストロメトルファン（dextromethorphan）dextromethorphan（デキストロメトルファン） | NMDA拮抗/σ1作動→延髄咳中枢 medullary cough center 延髄咳中枢（medullary cough center） medullary cough center（延髄咳中枢） 抑制 | 乱用（解離症状dissociative symptoms解離症状（dissociative symptoms）dissociative symptoms（解離症状））、MAOMAO（monoamine oxidase）阻害薬でセロトニン症候群 serotonin syndromeセロトニン症候群（serotonin syndrome） serotonin syndrome（セロトニン症候群） |
| 中枢性・非オピオイド | ブタミラートbutamirateブタミラート（butamirate）butamirate（ブタミラート） | 延髄咳中枢medullary cough center 延髄咳中枢（medullary cough center）medullary cough center（延髄咳中枢） 抑制＋末梢気管支の軽度弛緩作用 | オピオイド受容体opioid receptor オピオイド受容体（opioid receptor）opioid receptor（オピオイド受容体） を介さず依存性が低い |
| 末梢性 | プレノックスジアジンprenoxdiazineプレノックスジアジン（prenoxdiazine）prenoxdiazine（プレノックスジアジン） | 気道伸展受容体airway stretch receptor 気道伸展受容体（airway stretch receptor）airway stretch receptor（気道伸展受容体） への局所麻酔様作用 local anesthetic-like action 局所麻酔様作用（local anesthetic-like action） local anesthetic-like action（局所麻酔様作用） →咳反射 cough reflex 咳反射（cough reflex） cough reflex（咳反射） 求心路 afferent pathway 求心路（afferent pathway） afferent pathway（求心路） を遮断 | 中枢作用central effect 中枢作用（central effect）central effect（中枢作用） がほぼなく眠気が少ない |
⭐ 「非オピオイドだから安全」ではない。 オピオイド受容体opioid receptor オピオイド受容体（opioid receptor）opioid receptor（オピオイド受容体） を介さないため便秘・呼吸抑制は起きにくいが、NMDA拮抗という機序そのものがケタミン ketamineケタミン（ketamine） ketamine（ケタミン）・フェンサイクリジンphencyclidine (PCP) フェンサイクリジン（phencyclidine (PCP)）phencyclidine (PCP)（フェンサイクリジン） と同系統の解離性乱用につながる——鎮咳薬 antitussive 鎮咳薬（antitussive） antitussive（鎮咳薬） の中では珍しく、オピオイドとは別の理由で乱用薬物になる。
機序
flowchart TD
A["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='dextromethorphan'>デキストロメトルファン</span>を内服"] --> B["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='nucleus tractus solitarius (NTS)'>延髄孤束核</span>周囲のNMDA受容体を拮抗"]
A --> C["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='sigma-1 receptor'>σ1受容体</span>を作動"]
B --> D["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='cough reflex'>咳反射</span>の中枢統合を抑制"]
C --> D
D --> E["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='cough reflex'>咳反射</span>の閾値上昇（鎮咳）"]
A --> F["肝<span class='jp-term jp-term-diagram' title='cytochrome P450 2D6'>CYP2D6</span>で<span class='jp-term jp-term-diagram' title='dextrorphan'>デキストロルファン</span>へ代謝"]
F --> G["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='dextrorphan'>デキストロルファン</span>も<span class='jp-term jp-term-diagram' title='active metabolite'>活性代謝物</span>として<span class='jp-term jp-term-diagram' title='central effect'>中枢作用</span>を持つ"]
A --> H["高用量ではNMDA拮抗作用が優位に"]
H --> I["解離性・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='hallucination'>幻覚</span>様作用（<span class='jp-term jp-term-diagram' title='ketamine'>ケタミン</span>/<span class='jp-term jp-term-diagram' title='phencyclidine (PCP)'>フェンサイクリジン</span>と同系統）"]
I --> J["乱用（いわゆる'robotripping'）"]💡 CYP2D6の活性が効果の個人差 individual variation 個人差（individual variation） individual variation（個人差） を生む点はコデイン codeine コデイン（codeine） codeine（コデイン） と似ているが、意味が正反対。 コデインcodeine コデイン（codeine）codeine（コデイン） はCYP2D6が代謝して初めて活性体（モルヒネ）が生まれるプロドラッグ prodrugs プロドラッグ（prodrugs） prodrugs（プロドラッグ） だが、デキストロメトルファンdextromethorphan デキストロメトルファン（dextromethorphan）dextromethorphan（デキストロメトルファン） 自体がすでに活性体であり、CYP2D6はそれを別の活性代謝物 active metabolite 活性代謝物（active metabolite） active metabolite（活性代謝物） （デキストロルファンdextrorphanデキストロルファン（dextrorphan）dextrorphan（デキストロルファン））へ変換する経路にすぎない。したがってCYP2D6の活性が低い人（低代謝者poor metabolizer低代謝者（poor metabolizer）poor metabolizer（低代謝者））や強いCYP2D6阻害薬を併用している人では、デキストロメトルファンdextromethorphan デキストロメトルファン（dextromethorphan）dextromethorphan（デキストロメトルファン） の血中濃度がむしろ上昇し中枢性副作用が強く出うる——この性質を逆手に取り、CYP2D6阻害薬のキニジンquinidineキニジン（quinidine）quinidine（キニジン）を低用量で配合してデキストロメトルファン dextromethorphan デキストロメトルファン（dextromethorphan） dextromethorphan（デキストロメトルファン） の中枢移行を意図的 intentional 意図的（intentional） intentional（意図的） に高めた合剤（偽性球麻痺性情動pseudobulbar affect (PBA) 偽性球麻痺性情動（pseudobulbar affect (PBA)）pseudobulbar affect (PBA)（偽性球麻痺性情動） の治療薬）も存在する。
薬物動態
| 項目 | 値・特徴 |
|---|---|
| 経口バイオアベイラビリティoral bioavailability経口バイオアベイラビリティ（oral bioavailability）oral bioavailability（経口バイオアベイラビリティ） | 肝初回通過効果hepatic first-pass effect 肝初回通過効果（hepatic first-pass effect）hepatic first-pass effect（肝初回通過効果） が大きく個人差 individual variation 個人差（individual variation） individual variation（個人差） も大きい |
| 代謝 | 肝CYP2D6でデキストロルファン dextrorphan デキストロルファン（dextrorphan） dextrorphan（デキストロルファン） （活性代謝物active metabolite活性代謝物（active metabolite）active metabolite（活性代謝物））へ。一部CYP3A4CYP3A4（cytochrome P450 3A4）も関与 |
| 排泄 | 代謝物として腎排泄 renal excretion (renal elimination)腎排泄（renal excretion (renal elimination)） renal excretion (renal elimination)（腎排泄） |
| 半減期 | 約2〜4時間（CYP2D6の代謝が速い人の場合。低代謝者poor metabolizer 低代謝者（poor metabolizer）poor metabolizer（低代謝者） では延長） |
適応
| 領域 | 使いどころ |
|---|---|
| 呼吸器 | 急性上気道炎 upper respiratory tract infection 上気道炎（upper respiratory tract infection） upper respiratory tract infection（上気道炎） などに伴う乾性咳嗽 dry cough 乾性咳嗽（dry cough） dry cough（乾性咳嗽） （市販marketing 市販（marketing）marketing（市販） の総合感冒薬 over-the-counter cold remedy 総合感冒薬（over-the-counter cold remedy） over-the-counter cold remedy（総合感冒薬） の主成分 main component 主成分（main component） main component（主成分） として広く配合される）。成人での鎮咳効果のエビデンスはプラセボ placebo プラセボ（placebo） placebo（プラセボ） と比べ限定的との報告もある |
用法・用量
経口10〜30 mgを4〜8時間ごと（成人1日最大120 mg程度）。徐放製剤・配合剤（他の解熱鎮痛薬 antipyretic analgesic解熱鎮痛薬（antipyretic analgesic） antipyretic analgesic（解熱鎮痛薬）・去痰薬expectorant (mucolytic) 去痰薬（expectorant (mucolytic)）expectorant (mucolytic)（去痰薬） との合剤）も多い。実際の用量は年齢・製剤・適応で変わるため、施設のプロトコル・添付文書で確認する。
禁忌・注意
- 禁忌：MAO阻害薬（セレギリンselegilineセレギリン（selegiline）selegiline（セレギリン）、モクロベミドmoclobemideモクロベミド（moclobemide）moclobemide（モクロベミド）など）の併用・中止後2週間以内、リネゾリド併用——いずれもセロトニン症候群 serotonin syndrome セロトニン症候群（serotonin syndrome） serotonin syndrome（セロトニン症候群） のリスクが上がる
- ⚠️ 市販薬over-the-counter drug 市販薬（over-the-counter drug）over-the-counter drug（市販薬） として入手しやすいことが乱用の温床になっている。 高用量摂取（いわゆる“robotripping”）でNMDA拮抗作用が優位になり、ケタミンketamine ケタミン（ketamine）ketamine（ケタミン） やフェンサイクリジン phencyclidine (PCP) フェンサイクリジン（phencyclidine (PCP)） phencyclidine (PCP)（フェンサイクリジン） に類似した解離性・幻覚hallucination 幻覚（hallucination）hallucination（幻覚） 様症状を起こす。特に若年層での乱用が問題になっており、複数国で未成年への販売制限が議論・導入されている
- 他のセロトニン作動薬 serotonergic drugs セロトニン作動薬（serotonergic drugs） serotonergic drugs（セロトニン作動薬） （SSRISSRI（selective serotonin reuptake inhibitor）・SNRISNRI（serotonin-noradrenaline reuptake inhibitor）・トラマドールtramadol トラマドール（tramadol）tramadol（トラマドール） など）との併用でもセロトニン症候群 serotonin syndrome セロトニン症候群（serotonin syndrome） serotonin syndrome（セロトニン症候群） のリスクが上がる
- CYP2D6を強く阻害する薬剤（一部のSSRIなど）との併用で中枢性副作用が増強しうる
副作用
| 頻度 | 内容 |
|---|---|
| 高頻度 | めまい、悪心、眠気 |
| 注意 | 高用量での軽度の解離症状 dissociative symptoms解離症状（dissociative symptoms） dissociative symptoms（解離症状） |
| 重篤・まれ | セロトニン症候群serotonin syndrome セロトニン症候群（serotonin syndrome）serotonin syndrome（セロトニン症候群） （MAO阻害薬・他のセロトニン作動薬 serotonergic drugs セロトニン作動薬（serotonergic drugs） serotonergic drugs（セロトニン作動薬） 併用時）、幻覚hallucination幻覚（hallucination）hallucination（幻覚）・解離症状dissociative symptoms 解離症状（dissociative symptoms）dissociative symptoms（解離症状） （乱用量）⚠️ 物質の生理学的作用によるものなので解離症群dissociative disorders解離症群（dissociative disorders）dissociative disorders（解離症群）の診断基準 diagnostic criteria 診断基準（diagnostic criteria） diagnostic criteria（診断基準） は満たさない、呼吸抑制（極端な過量時） |
まとめ
- コデインcodeine コデイン（codeine）codeine（コデイン） に構造は似るが、オピオイド受容体opioid receptor オピオイド受容体（opioid receptor）opioid receptor（オピオイド受容体） をほぼ介さずNMDA拮抗/σ1作動で延髄咳中枢 medullary cough center 延髄咳中枢（medullary cough center） medullary cough center（延髄咳中枢） を抑制する非鎮痛性の中枢性鎮咳薬 centrally acting antitussive中枢性鎮咳薬（centrally acting antitussive） centrally acting antitussive（中枢性鎮咳薬）。
- 「非オピオイドだから安全」ではなく、NMDA拮抗という機序自体がケタミン ketamine ケタミン（ketamine） ketamine（ケタミン） 系の解離性乱用リスクを生む。
- CYP2D6はデキストロメトルファン dextromethorphan デキストロメトルファン（dextromethorphan） dextromethorphan（デキストロメトルファン） 自体を不活化する経路であり、コデインcodeine コデイン（codeine）codeine（コデイン） のプロドラッグ活性化 Prodrug activation プロドラッグ活性化（Prodrug activation） Prodrug activation（プロドラッグ活性化） とは意味が逆。
- MAO阻害薬・リネゾリド・他のセロトニン作動薬 serotonergic drugs セロトニン作動薬（serotonergic drugs） serotonergic drugs（セロトニン作動薬） との併用でセロトニン症候群 serotonin syndrome セロトニン症候群（serotonin syndrome） serotonin syndrome（セロトニン症候群） のリスクが上がる。
- 市販薬over-the-counter drug 市販薬（over-the-counter drug）over-the-counter drug（市販薬） として入手しやすいことが乱用問題の背景にあり、特に若年層での乱用が社会的 social 社会的（social） social（社会的） 課題になっている。