先天性胆汁酸合成異常症

🧠 全体像：⭐ 「同じ一次胆汁酸 primary bile acids 一次胆汁酸（primary bile acids） primary bile acids（一次胆汁酸） の合成障害でも、脳腱黄色腫症cerebrotendinous xanthomatosis 脳腱黄色腫症（cerebrotendinous xanthomatosis）cerebrotendinous xanthomatosis（脳腱黄色腫症） （CTX）とは止まる場所が違う」——これがこの疾患群 disease group 疾患群（disease group） disease group（疾患群） を学ぶ軸である。CTXは合成経路の終盤（CYP27A1）が止まって側鎖酸化ができず、コレスタノールcholestanol コレスタノール（cholestanol）cholestanol（コレスタノール） が腱・脳・水晶体lens 水晶体（lens）lens（水晶体） に蓄積し数十年かけて神経症状が積み上がる病気だった。ここで扱う先天性胆汁酸合成 bile acid synthesis 胆汁酸合成（bile acid synthesis） bile acid synthesis（胆汁酸合成） 異常症（日本の電子添文での呼称は先天性胆汁酸代謝異常症）は、経路の序盤（ステロイド核を修飾する段階）が止まる病型群で、新生児期neonatal period 新生児期（neonatal period）neonatal period（新生児期） からの胆汁うっ滞・脂肪便steatorrhea 脂肪便（steatorrhea）steatorrhea（脂肪便） という形で発症する。最多の病型は3β-ヒドロキシ-Δ5-C27-ステロイド脱水素酵素（3β-HSD）欠損症（HSD3B7遺伝子）である¹。⭐ 診断の最大の逆説 paradox 逆説（paradox） paradox（逆説） は、胆汁うっ滞があるのに血清胆汁酸 serum bile acids 血清胆汁酸（serum bile acids） serum bile acids（血清胆汁酸） 濃度とγ-GTPが「正常〜低値」であることだ——多くの胆汁うっ滞では両方とも上がる¹。ただしγ-GTPが上がらない胆汁うっ滞はこの疾患群 disease group 疾患群（disease group） disease group（疾患群） だけではない（診断の節）。この逆説 paradox 逆説（paradox） paradox（逆説） に気づけるかどうかが、コール酸cholic acid コール酸（cholic acid）cholic acid（コール酸） で治療できるこの疾患群 disease group 疾患群（disease group） disease group（疾患群） を見逃さないかどうかを分ける。日本でも2023年6月からコール酸 cholic acid コール酸（cholic acid） cholic acid（コール酸） 製剤が使える²。

病態生理——「作れない」と「毒性中間体が溜まる」の二重苦

flowchart TD
    A["コレステロール"] --> B["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='primary bile acids'>一次胆汁酸</span>合成経路（複数の酵素段階）"]
    B --> C["3β-HSD（HSD3B7）:<br>ステロイド骨格のΔ5-3β-ヒドロキシ基を酸化"]
    C --> D["Δ4-3-オキソステロイド5β-還元酵素（AKR1D1）:<br>Δ4-3-オキソ中間体を還元"]
    D --> E["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='cholic acid'>コール酸</span>・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='chenodeoxycholic acid'>ケノデオキシコール酸</span><br>（正常な<span class='jp-term jp-term-diagram' title='primary bile acids'>一次胆汁酸</span>）"]
    C -- "欠損" --> F["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='primary bile acids'>一次胆汁酸</span>が著減・欠如"]
    D -- "欠損" --> F
    C -- "欠損" --> G["肝毒性のある異常胆汁酸<span class='jp-term jp-term-diagram' title='intermediate metabolite'>中間代謝産物</span>が蓄積"]
    D -- "欠損" --> G
    G --> H["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='bile canaliculus'>毛細胆管</span>輸送体でうまく輸送されず<br>直接的な肝障害・炎症性因子の動員"]
    F --> I["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='bile flow'>胆汁流</span>低下・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='fat malabsorption'>脂肪吸収不良</span>"]
    H --> J["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='neonatal period'>新生児期</span>からの胆汁うっ滞・進行性肝障害"]
    I --> K["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='steatorrhea'>脂肪便</span>・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='fat-soluble vitamin absorption'>脂溶性ビタミン吸収</span>不良"]

💡 「足りない」だけでなく「毒性物質toxic substance 毒性物質（toxic substance）toxic substance（毒性物質） が溜まる」の二重の問題である。 正常な一次胆汁酸 primary bile acids 一次胆汁酸（primary bile acids） primary bile acids（一次胆汁酸） （コール酸cholic acidコール酸（cholic acid）cholic acid（コール酸）・ケノデオキシコール酸chenodeoxycholic acidケノデオキシコール酸（chenodeoxycholic acid）chenodeoxycholic acid（ケノデオキシコール酸））が作れないぶん胆汁流 bile flow 胆汁流（bile flow） bile flow（胆汁流） と脂質・脂溶性ビタミン吸収fat-soluble vitamin absorption 脂溶性ビタミン吸収（fat-soluble vitamin absorption）fat-soluble vitamin absorption（脂溶性ビタミン吸収） が落ちる一方、経路の途中で止まった異常な胆汁酸中間代謝産物 intermediate metabolite中間代謝産物（intermediate metabolite） intermediate metabolite（中間代謝産物）は毛細胆管 bile canaliculus 毛細胆管（bile canaliculus） bile canaliculus（毛細胆管） 輸送体でうまく運べず、蓄積して直接的な肝障害と炎症を引き起こす¹。この「足す」と「止める」の二重構造は、治療がコール酸 cholic acid コール酸（cholic acid） cholic acid（コール酸） の外部補充で成立する理由（下記）とも表裏一体である。

⭐ 最多の病型は3β-HSD欠損症 3β-HSD deficiency 3β-HSD欠損症（3β-HSD deficiency） 3β-HSD deficiency（3β-HSD欠損症） である。 HSD3B7遺伝子（16p11.2）の変異による常染色体劣性遺伝 Autosomal recessive, AR 常染色体劣性遺伝（Autosomal recessive, AR） Autosomal recessive, AR（常染色体劣性遺伝） 疾患で、有病率prevalence 有病率（prevalence）prevalence（有病率） はおよそ1,000万人に1人と推定される。一次胆汁酸合成異常症inborn error of primary bile acid synthesis 一次胆汁酸合成異常症（inborn error of primary bile acid synthesis）inborn error of primary bile acid synthesis（一次胆汁酸合成異常症） は病型全体で、原因不明の新生児・小児期の胆汁うっ滞の1〜2%を占める¹。もう一つの主要な病型がΔ4-3-オキソステロイド5β-還元酵素（AKR1D1）欠損症（文献ではSRD5B1欠損症とも表記される）で、EUで承認されているコール酸 cholic acid コール酸（cholic acid） cholic acid（コール酸） 製剤Orphacolは、この2つの酵素欠損症を適応として名指ししている³。日本で確定診断された患者は過去30年で10例（HSD3B7欠損5・SRD5B1欠損3・CYP7B1欠損1・BAAT欠損1）にとどまる⁴。

臨床像

小児期に診断された3β-HSD欠損症 3β-HSD deficiency 3β-HSD欠損症（3β-HSD deficiency） 3β-HSD deficiency（3β-HSD欠損症） の報告87例を集めた系統的レビューによれば¹、

これらは症例報告の集積で、記載のない症状は「なかった」とは限らない。家族スクリーニングで見つかった4例は診断時に無症状だった¹。

まれな症状は、脂溶性ビタミンfat-soluble vitamin 脂溶性ビタミン（fat-soluble vitamin）fat-soluble vitamin（脂溶性ビタミン） 欠乏や異常胆汁酸の影響として説明されるものが多い。

⭐ 掻痒が乏しいことは、この疾患群 disease group 疾患群（disease group） disease group（疾患群） の特徴の1つである。 多くの胆汁うっ滞性疾患 cholestatic liver disease 胆汁うっ滞性疾患（cholestatic liver disease） cholestatic liver disease（胆汁うっ滞性疾患） で掻痒が目立つのに対し、本症では5.7%にとどまる。原著の考察 discussion 考察（discussion） discussion（考察） は、一次胆汁酸primary bile acids 一次胆汁酸（primary bile acids）primary bile acids（一次胆汁酸） が作れないことが掻痒の乏しさに関わる可能性を挙げつつ、胆汁酸量との関係は今後の課題としている¹。「掻痒がないから胆汁酸合成 bile acid synthesis 胆汁酸合成（bile acid synthesis） bile acid synthesis（胆汁酸合成） 異常症ではない」と読むのも、「掻痒がないから胆汁うっ滞は軽い」と読むのも誤りである。

診断——「胆汁うっ滞なのに検査値が上がらない」を拾う

⭐ 通常の胆汁うっ滞のパターンに当てはまらないことが診断の入り口である。 トランスアミナーゼ上昇transaminase elevationトランスアミナーゼ上昇（transaminase elevation）transaminase elevation（トランスアミナーゼ上昇）・高ビリルビン血症Hyperbilirubinemia 高ビリルビン血症（Hyperbilirubinemia）Hyperbilirubinemia（高ビリルビン血症） は他の胆汁うっ滞性疾患 cholestatic liver disease 胆汁うっ滞性疾患（cholestatic liver disease） cholestatic liver disease（胆汁うっ滞性疾患） と共通するが、血清胆汁酸serum bile acids 血清胆汁酸（serum bile acids）serum bile acids（血清胆汁酸） 濃度とγ-GTPは正常〜低値にとどまる¹。⚠️ 「胆汁うっ滞があるのに胆汁酸値もγ-GTPも上がらない」という組み合わせに出会ったら、この疾患群 disease group 疾患群（disease group） disease group（疾患群） を疑う。 直接ビリルビンdirect bilirubin 直接ビリルビン（direct bilirubin）direct bilirubin（直接ビリルビン） は上がっているので、臨床像は胆道閉鎖症biliary atresia胆道閉鎖症（biliary atresia）biliary atresia（胆道閉鎖症）など乳児のほかの胆汁うっ滞性疾患 cholestatic liver disease 胆汁うっ滞性疾患（cholestatic liver disease） cholestatic liver disease（胆汁うっ滞性疾患） と似ており、診断は難しい⁴。

⚠️ ただし「γ-GTPが上がらない」だけでは絞れない。 胆道閉鎖症biliary atresia 胆道閉鎖症（biliary atresia）biliary atresia（胆道閉鎖症） ではγ-GTPが上がることが多く、高値なら別の疾患を優先して考える手がかりになる。しかしPFICの1型・2型もγ-GTPが上がらない胆汁うっ滞である⁵。γ-GTPが低い乳児の胆汁うっ滞では、胆汁酸合成bile acid synthesis 胆汁酸合成（bile acid synthesis）bile acid synthesis（胆汁酸合成） 異常症とPFIC1・2型が同じ鑑別に並ぶ。γ-GTP以外の所見（血清総胆汁酸 total bile acid 総胆汁酸（total bile acid） total bile acid（総胆汁酸） も低いこと）と、胆汁酸プロファイル・遺伝学的検査で決める。

flowchart TD
    A["新生児〜乳児期の胆汁うっ滞・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='steatorrhea'>脂肪便</span>"] --> B["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='direct bilirubin'>直接ビリルビン</span>に加えて<br>γ-GTPと血清<span class='jp-term jp-term-diagram' title='total bile acid'>総胆汁酸</span>を測定"]
    B -->|"γ-GTP高値"| D["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='biliary atresia'>胆道閉鎖症</span>など、γ-GTPが上がる<br>疾患を優先して検討"]
    B -->|"γ-GTP正常〜低値"| C["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='bile acid synthesis'>胆汁酸合成</span>異常症とPFIC1・2型などが<br>同じ鑑別に並ぶ"]
    C --> M["胆汁酸製剤を始める前の尿・血清で<br>胆汁酸プロファイルを<span class='jp-term jp-term-diagram' title='mass spectrometry'>質量分析</span>（MS）"]
    M -->|"異常胆汁酸<span class='jp-term jp-term-diagram' title='intermediate metabolite'>中間代謝産物</span>を検出"| E["HSD3B7・AKR1D1等の<br>遺伝学的検査で確定"]
    E --> F["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='cholic acid'>コール酸</span>の補充療法を開始"]

確定診断は、尿中・血中胆汁酸serum bile acid 血中胆汁酸（serum bile acid）serum bile acid（血中胆汁酸） プロファイルを質量分析法mass spectrometry 質量分析法（mass spectrometry）mass spectrometry（質量分析法） （MS）で解析し異常な胆汁酸中間代謝産物 intermediate metabolite 中間代謝産物（intermediate metabolite） intermediate metabolite（中間代謝産物） を検出したうえで、HSD3B7（3β-HSD欠損症3β-HSD deficiency3β-HSD欠損症（3β-HSD deficiency）3β-HSD deficiency（3β-HSD欠損症））やAKR1D1（Δ4-3-オキソステロイド5β-還元酵素欠損症）などの遺伝学的検査で確定する¹。MSは遺伝子解析 genetic analysis 遺伝子解析（genetic analysis） genetic analysis（遺伝子解析） より速く、治療効果の監視にも使えるが、単独では結果が紛らわしいことがあるため、MSと遺伝学的解析を併用して診断する。3β-HSD欠損症3β-HSD deficiency 3β-HSD欠損症（3β-HSD deficiency）3β-HSD deficiency（3β-HSD欠損症） では65種類の病的変異が同定されており、そのうち70%超がエクソン1・4・5・6に位置する。変異は62例中ホモ接合30例（48.4%）、複合ヘテロ接合compound heterozygous 複合ヘテロ接合（compound heterozygous）compound heterozygous（複合ヘテロ接合） 32例（51.6%）であった¹。

⚠️ 胆汁酸プロファイルは、胆汁酸製剤を始める前に採る。 胆汁うっ滞の乳児にウルソデオキシコール酸ursodeoxycholic acidウルソデオキシコール酸（ursodeoxycholic acid）ursodeoxycholic acid（ウルソデオキシコール酸）を先に始めると、体内で一部がケノデオキシコール酸 chenodeoxycholic acidケノデオキシコール酸（chenodeoxycholic acid） chenodeoxycholic acid（ケノデオキシコール酸）・コール酸cholic acid コール酸（cholic acid）cholic acid（コール酸） へ変換されて結果を読めなくなる。さらに異常胆汁酸は7α-水酸基 hydroxyl group 水酸基（hydroxyl group） hydroxyl group（水酸基） を持つ構造が酸性条件で不安定で、MSの結果を乱しうる。治療前の検体を使うか、胆汁酸製剤を少なくとも4〜5日止めてから採取する¹。

治療——一次胆汁酸の補充、第一選択はコール酸

⭐ 一次胆汁酸primary bile acids 一次胆汁酸（primary bile acids）primary bile acids（一次胆汁酸） そのものを外から補充する治療が、多くの患者で有効である。 CTXの治療がケノデオキシコール酸 chenodeoxycholic acid ケノデオキシコール酸（chenodeoxycholic acid） chenodeoxycholic acid（ケノデオキシコール酸） （CDCA）の生涯補充だったのに対し⁶、この疾患群 disease group 疾患群（disease group） disease group（疾患群） ではコール酸cholic acid コール酸（cholic acid）cholic acid（コール酸） （CA）が第一選択である。コール酸cholic acid コール酸（cholic acid）cholic acid（コール酸） とCDCAはどちらも負のフィードバックで異常胆汁酸中間代謝産物 intermediate metabolite 中間代謝産物（intermediate metabolite） intermediate metabolite（中間代謝産物） の産生を減らすが、コール酸cholic acid コール酸（cholic acid）cholic acid（コール酸） の方がCDCAより肝毒性が弱く、CDCAと違って妊娠中も禁忌とされない。3β-HSD欠損症3β-HSD deficiency 3β-HSD欠損症（3β-HSD deficiency）3β-HSD deficiency（3β-HSD欠損症） などの単一酵素欠損 single enzyme defect 単一酵素欠損（single enzyme defect） single enzyme defect（単一酵素欠損） 症で承認されている一次胆汁酸 primary bile acids 一次胆汁酸（primary bile acids） primary bile acids（一次胆汁酸） はコール酸 cholic acid コール酸（cholic acid） cholic acid（コール酸） で、欧州ではOrphacol（2013年）、米国ではCholbam（2015年）である¹⁴。ただしコール酸 cholic acid コール酸（cholic acid） cholic acid（コール酸） でも肝機能障害 liver dysfunction 肝機能障害（liver dysfunction） liver dysfunction（肝機能障害） は起こりうる（下記）。

日本のオファコル（コール酸cholic acidコール酸（cholic acid）cholic acid（コール酸））の要点は次のとおりである²。

• 効能は「先天性胆汁酸代謝異常症」。ただし、一次胆汁酸primary bile acids 一次胆汁酸（primary bile acids）primary bile acids（一次胆汁酸） のアミノ酸抱合 amino acid conjugation アミノ酸抱合（amino acid conjugation） amino acid conjugation（アミノ酸抱合） ができないBAAT欠損症とBACL（SLC27A5）欠損症には効果が期待できない。
• 用量はコール酸 cholic acid コール酸（cholic acid） cholic acid（コール酸） として1日5〜15 mg/kgを1回または数回に分け、食事中に服用する。通常は1日500 mgまでで調整し、500 mgを超えるときは肝機能と総胆汁酸 total bile acid 総胆汁酸（total bile acid） total bile acid（総胆汁酸） を確認する。
• 禁忌は成分への過敏症の既往のみ（日本の電子添文）。それでも肝機能障害 liver dysfunction 肝機能障害（liver dysfunction） liver dysfunction（肝機能障害） が起こりうるため、肝機能と総胆汁酸 total bile acid 総胆汁酸（total bile acid） total bile acid（総胆汁酸） を定期的に測り、必要に応じて血清・尿中の胆汁酸分画も見て用量を決める。
• 併用に注意する薬：フェノバルビタール phenobarbitalフェノバルビタール（phenobarbital） phenobarbital（フェノバルビタール）・プリミドンprimidone プリミドン（primidone）primidone（プリミドン） は異常胆汁酸の合成を促して原疾患を悪化させるおそれがあり、有益性が危険性を上回るときだけ併用する。胆汁酸吸着レジンbile acid sequestrant resin 胆汁酸吸着レジン（bile acid sequestrant resin）bile acid sequestrant resin（胆汁酸吸着レジン） （コレスチラミンcholestyramineコレスチラミン（cholestyramine）cholestyramine（コレスチラミン））、アルミニウム含有制酸薬aluminum antacidsアルミニウム含有制酸薬（aluminum antacids）aluminum antacids（アルミニウム含有制酸薬）、ウルソデオキシコール酸ursodeoxycholic acidウルソデオキシコール酸（ursodeoxycholic acid）ursodeoxycholic acid（ウルソデオキシコール酸）、エロビキシバットとは、吸収の阻害や競合で効果が落ちるため間隔をあける。
• 国内第3相試験は4例（3β-HSD欠損症3β-HSD deficiency 3β-HSD欠損症（3β-HSD deficiency）3β-HSD deficiency（3β-HSD欠損症） とΔ4-3-オキソステロイド5β-還元酵素欠損症が各2例）で、全例がCDCAから切り替えた。74週間で肝機能は正常範囲を保つか改善し、有害事象は軽度〜中等度だった⁴。症例数が極めて少ないため、製造販売後の調査が承認条件 approval conditions 承認条件（approval conditions） approval conditions（承認条件） になっている。

治療の反応は、血液生化学に加えて尿中の異常胆汁酸（3β-ヒドロキシ-Δ5胆汁酸など）の減り方で見て、用量を調整する¹。ペルオキシソーム病peroxisomal disorder ペルオキシソーム病（peroxisomal disorder）peroxisomal disorder（ペルオキシソーム病） （Zellwegerスペクトラム障害Zellweger spectrum disorderZellwegerスペクトラム障害（Zellweger spectrum disorder）Zellweger spectrum disorder（Zellwegerスペクトラム障害））に伴う胆汁酸合成 bile acid synthesis 胆汁酸合成（bile acid synthesis） bile acid synthesis（胆汁酸合成） 低下へのコール酸 cholic acid コール酸（cholic acid） cholic acid（コール酸） の適応は国ごとに異なる（コール酸cholic acidコール酸（cholic acid）cholic acid（コール酸）の節を参照）。

予後——早期発症は重い傾向があるが、決め手になる因子はまだ確立していない

最終観察時、87例のうち自己肝で生存していたのは71例（81.6%）、肝移植liver transplantation 肝移植（liver transplantation）liver transplantation（肝移植） または死亡は16例（18.4%：移植6例、死亡9例、移植後の死亡1例）だった¹。この2群を比べると、次のことが言える。

⚠️ 「発症が早いほど予後が悪い」は傾向にとどまる。 原著の結論 conclusion 結論（conclusion） conclusion（結論） も、発症年齢が予後を決める因子の候補だとするにとどめ、1か月以内や1年以内に症状が出た患者は予後が悪い可能性があるという書き方である¹。

⚠️ 「早く治療を始めれば予後がよい」とは、このレビューからは言えない。 補充療法の開始時期は集計されておらず、治療開始時期と予後の関係は検討できなかったと原著自身が限界に挙げている。移植/死亡群の患者は2例を除いて1歳未満で診断され補充療法を受けていたが、転帰は不良だった。逆に、補充療法なしで思春期・成人まで生存した例もある。表現型の幅が大きく、同じ酵素欠損でも重症度が一様でない¹。

⚠️ 診断前にUDCAを使った11例が全員、自己肝で生存していることを「UDCAが予後を良くする」と読んではならない。 この群の転帰は検定されておらず、UDCAは長期には異常胆汁酸の産生を減らさないため一次胆汁酸 primary bile acids 一次胆汁酸（primary bile acids） primary bile acids（一次胆汁酸） への置き換えが勧められる。一方、コール酸cholic acid コール酸（cholic acid）cholic acid（コール酸） で成人期まで生存した例の報告もある¹。

CTXとの違い——同じ「一次胆汁酸合成異常」でも別の病気

⚠️ 「CTXの続きの話」ではない。 CTXは経路の出口が詰まって毒性代謝産物 metabolite 代謝産物（metabolite） metabolite（代謝産物） （コレスタノールcholestanolコレスタノール（cholestanol）cholestanol（コレスタノール））が腱・脳・水晶体lens 水晶体（lens）lens（水晶体） という末梢の貯蔵部位 storage site貯蔵部位（storage site） storage site（貯蔵部位）へ長期間かけて蓄積する病気であるのに対し、ここで扱う疾患群 disease group 疾患群（disease group） disease group（疾患群） は経路の入口付近が詰まって肝そのものが新生児期 neonatal period 新生児期（neonatal period） neonatal period（新生児期） から直接傷害される病気である。臨床像も発症年齢も治療の緊急性もまったく異なる。

まとめ

• 先天性胆汁酸合成 bile acid synthesis 胆汁酸合成（bile acid synthesis） bile acid synthesis（胆汁酸合成） 異常症（日本の電子添文では先天性胆汁酸代謝異常症）は、一次胆汁酸primary bile acids 一次胆汁酸（primary bile acids）primary bile acids（一次胆汁酸） （コール酸cholic acidコール酸（cholic acid）cholic acid（コール酸）・ケノデオキシコール酸chenodeoxycholic acidケノデオキシコール酸（chenodeoxycholic acid）chenodeoxycholic acid（ケノデオキシコール酸））の合成経路序盤が遺伝的に障害される疾患群 disease group 疾患群（disease group） disease group（疾患群） で、3β-HSD欠損症 3β-HSD deficiency 3β-HSD欠損症（3β-HSD deficiency） 3β-HSD deficiency（3β-HSD欠損症） （HSD3B7遺伝子）が最多。3β-HSD欠損症3β-HSD deficiency 3β-HSD欠損症（3β-HSD deficiency）3β-HSD deficiency（3β-HSD欠損症） の有病率 prevalence 有病率（prevalence） prevalence（有病率） はおよそ1,000万人に1人で、病型全体では原因不明の新生児・小児の胆汁うっ滞の1〜2%を占める。
• 病態は二重——正常な一次胆汁酸 primary bile acids 一次胆汁酸（primary bile acids） primary bile acids（一次胆汁酸） が作れないうえに、肝毒性のある異常胆汁酸中間代謝産物 intermediate metabolite 中間代謝産物（intermediate metabolite） intermediate metabolite（中間代謝産物） が蓄積して直接的な肝障害を招く。
• 臨床像は新生児期 neonatal period 新生児期（neonatal period） neonatal period（新生児期） からの胆汁うっ滞（80.5%）・肝腫大hepatomegaly肝腫大（hepatomegaly）hepatomegaly（肝腫大）・脾腫・脂肪便steatorrhea 脂肪便（steatorrhea）steatorrhea（脂肪便） で、症状発症の中央値は生後1か月。くる病・出血・腱反射消失loss of deep tendon reflexes 腱反射消失（loss of deep tendon reflexes）loss of deep tendon reflexes（腱反射消失） は脂溶性ビタミン fat-soluble vitamin 脂溶性ビタミン（fat-soluble vitamin） fat-soluble vitamin（脂溶性ビタミン） 欠乏、掻痒は5.7%と少ない。
• ⭐ 診断の鍵は「胆汁うっ滞があるのに血清胆汁酸 serum bile acids 血清胆汁酸（serum bile acids） serum bile acids（血清胆汁酸） 濃度とγ-GTPが正常〜低値」という逆説 paradox逆説（paradox） paradox（逆説）。ただしPFIC1・2型もγ-GTPが上がらないので、胆汁酸プロファイル（MS）と遺伝学的検査で確定する。胆汁酸製剤を始める前に検体を採る。
• ⭐ 第一選択は一次胆汁酸 primary bile acids 一次胆汁酸（primary bile acids） primary bile acids（一次胆汁酸） のコール酸 cholic acid コール酸（cholic acid） cholic acid（コール酸） 補充（日本でも2023年6月からオファコル）。日本で代用されてきたCDCAはコール酸 cholic acid コール酸（cholic acid） cholic acid（コール酸） より肝毒性が強く妊娠中は禁忌、UDCAは長期には不適。
• ⚠️ 予後について確実に言えることは限られる。 自己肝生存native liver survival 自己肝生存（native liver survival）native liver survival（自己肝生存） は81.6%。発症が生後1か月以内だと移植/死亡が多い傾向はあるが有意ではなく（P=.08）、遺伝子型・症状・治療の種類とも転帰と関連しなかった。治療開始時期の影響はこのレビューでは検討されていない。
• ⚠️ CTXとは経路の障害部位・発症時期・蓄積物質・主病像のすべてが異なる別の疾患である。 CTXの「延長」として学ばない。