遺伝子治療

🧠 遺伝子治療の3つのアプローチ——①遺伝子補充 gene replacement遺伝子補充（gene replacement） gene replacement（遺伝子補充）、②標的遺伝子発現制御 targeted gene expression標的遺伝子発現制御（targeted gene expression） targeted gene expression（標的遺伝子発現制御）、③ゲノム編集 genome editing ゲノム編集（genome editing） genome editing（ゲノム編集） ——は、「変異のタイプに合わせて武器を選ぶ」という一貫した論理で読む。 機能喪失型変異loss-of-function mutation 機能喪失型変異（loss-of-function mutation）loss-of-function mutation（機能喪失型変異） （劣性疾患）には遺伝子を「足す」、機能獲得型変異gain-of-function mutation 機能獲得型変異（gain-of-function mutation）gain-of-function mutation（機能獲得型変異） （優性疾患）には遺伝子発現を「黙らせる」か変異そのものを「書き換える」——SMASMA（superior mesenteric artery）・血友病・X-SCID・家族性高コレステロール血症familial hypercholesterolemia, FH 家族性高コレステロール血症（familial hypercholesterolemia, FH）familial hypercholesterolemia, FH（家族性高コレステロール血症） という実例が、それぞれ異なる技術がなぜ選ばれたかを具体的に示す。

遺伝子治療とは

特定の遺伝子を操作することにより疾患を治療する介入——増強、置換、除去、修復を含み、治療的therapeutic治療的（therapeutic）therapeutic（治療的）・予防的目的で核酸を患者細胞に導入する。

アプローチ①：遺伝子補充療法

欠損遺伝子の機能を、正常遺伝子の導入により代替——機能喪失型変異loss-of-function mutation 機能喪失型変異（loss-of-function mutation）loss-of-function mutation（機能喪失型変異） による疾患に適用される：①劣性疾患、②常染色体優性疾患（半数不全haploinsufficiency半数不全（haploinsufficiency）haploinsufficiency（半数不全）、04-1-monogenic-inheritance参照）。

ベクターの基本構造

遺伝子導入法

トランスフェクションtransfection トランスフェクション（transfection）transfection（トランスフェクション） ： 一部の細胞は裸のDNA（naked DNA）を自然に取り込む、マイクロインジェクションmicroinjectionマイクロインジェクション（microinjection）microinjection（マイクロインジェクション）、エレクトロポレーションelectroporationエレクトロポレーション（electroporation）electroporation（エレクトロポレーション）、ナノ粒子・遺伝子銃（DNAコートナノ粒子を「弾丸bullet弾丸（bullet）bullet（弾丸）」として用いる）。ウイルス： 受容体介在性エンドサイトーシスreceptor-mediated endocytosis 受容体介在性エンドサイトーシス（receptor-mediated endocytosis）receptor-mediated endocytosis（受容体介在性エンドサイトーシス） により細胞内へ。リポソームliposomeリポソーム（liposome）liposome（リポソーム）・脂質ナノ粒子lipid nanoparticle (LNP) 脂質ナノ粒子（lipid nanoparticle (LNP)）lipid nanoparticle (LNP)（脂質ナノ粒子） ： 非ウイルスベクターNon-viral vectors 非ウイルスベクター（Non-viral vectors）Non-viral vectors（非ウイルスベクター） として利用（01-1-introduction-to-human-geneticsのmRNAワクチンLNPも参照）。

生体内 vs Ex vivo戦略

ウイルスベクター

💡 「ウイルスは、外来遺伝情報を細胞に運び込むために高度に進化した天然のベクターである」（Kay et al., 2001）。 病原性・複製能replication competence 複製能（replication competence）replication competence（複製能） を除いたウイルスベクター viral vectors ウイルスベクター（viral vectors） viral vectors（ウイルスベクター） を製造し、治療用遺伝子を送達する。組み込み型ベクターは安定発現と挿入変異 insertional mutation 挿入変異（insertional mutation） insertional mutation（挿入変異） リスクを併せもち、エピソームepisome エピソーム（episome）episome（エピソーム） 型も非分裂細胞では長期間残りうるが、細胞分裂cell division 細胞分裂（cell division）cell division（細胞分裂） に伴い希釈される。¹

主要ウイルスベクターの比較

搭載量はベクター設計で変わり、臨床選択では標的組織 target tissue標的組織（target tissue） target tissue（標的組織）、発現持続性、免疫原性immunogenicity免疫原性（immunogenicity）immunogenicity（免疫原性）、組み込みリスクを合わせて評価する。²

⚠️ ウイルスベクターviral vectors ウイルスベクター（viral vectors）viral vectors（ウイルスベクター） のリスクは型ごとに異なる。 レトロretroレトロ（retro）retro（レトロ）・レンチウイルスのような組み込み型では挿入変異 insertional mutation 挿入変異（insertional mutation） insertional mutation（挿入変異） を、非組み込み型では分裂細胞でのエピソーム episome エピソーム（episome） episome（エピソーム） 希釈を考慮する。非分裂細胞では非組み込み型でも長期発現しうる。いずれも標的外組織への導入と免疫応答を、ベクターの指向性 directionality指向性（directionality） directionality（指向性）・投与量・投与経路route of administration 投与経路（route of administration）route of administration（投与経路） に応じて評価する。¹

アデノウイルスベクター

二本鎖DNAdouble-stranded DNA 二本鎖DNA（double-stranded DNA）double-stranded DNA（二本鎖DNA） ゲノムで、導入後は主にエピソーム episome エピソーム（episome） episome（エピソーム） として存在する。搭載量はベクター世代により異なるがAAVより大きく、高い導入効率をもつ一方、炎症・免疫原性immunogenicity 免疫原性（immunogenicity）immunogenicity（免疫原性） が制約 Limitations 制約（Limitations） Limitations（制約） となる。最初に承認されたAd製品：GENDICINE（p53を細胞に送達、頭頸部がんに適用）。

⚠️ Jesse Gelsingerの死は、アデノウイルスベクターadenoviral vector アデノウイルスベクター（adenoviral vector）adenoviral vector（アデノウイルスベクター） の免疫原性 immunogenicity 免疫原性（immunogenicity） immunogenicity（免疫原性） という主要な欠点を世に知らしめた（04-2-role-of-sex-in-inheritanceも参照）。 オルニチントランスカルバミラーゼ欠損症ornithine transcarbamylase deficiencyオルニチントランスカルバミラーゼ欠損症（ornithine transcarbamylase deficiency）ornithine transcarbamylase deficiency（オルニチントランスカルバミラーゼ欠損症）（尿素回路異常urea cycle disorder尿素回路異常（urea cycle disorder）urea cycle disorder（尿素回路異常）、X連鎖性、高アンモニア血症hyperammonemia高アンモニア血症（hyperammonemia）hyperammonemia（高アンモニア血症））の治療のためアデノウイルスベクター adenoviral vector アデノウイルスベクター（adenoviral vector） adenoviral vector（アデノウイルスベクター） が投与された1999年の症例——サイトカインストームcytokine stormサイトカインストーム（cytokine storm）cytokine storm（サイトカインストーム）を来し、播種性血管内凝固症候群disseminated intravascular coagulation (DIC)播種性血管内凝固症候群（disseminated intravascular coagulation (DIC)）disseminated intravascular coagulation (DIC)（播種性血管内凝固症候群）で4日後に死亡。

アデノ随伴ウイルスベクター

単独では複製できない小型DNAウイルスで、通常はゲノムへ組み込まれず、分裂・非分裂細胞を標的にできる。良好な臨床実績をもつ一方、最も安全と一律には言えず、搭載量の小ささ、既存中和抗体 neutralizing antibodies中和抗体（neutralizing antibodies） neutralizing antibodies（中和抗体）、細胞性免疫、再投与の難しさ、効果持続性が制約 Limitations 制約（Limitations） Limitations（制約） となる。¹

⭐ 血友病は肝指向性 directionality 指向性（directionality） directionality（指向性） AAV遺伝子治療の代表的な標的だが、効果と安全性には個人差 individual variation 個人差（individual variation） individual variation（個人差） がある。 AAVを肝臓特異的プロモーターと組み合わせ、修飾F8・F9遺伝子を肝臓へ送達する。凝固因子活性coagulation factor activity 凝固因子活性（coagulation factor activity）coagulation factor activity（凝固因子活性） と出血回数で効果を測りやすい一方、既存中和抗体 neutralizing antibodies中和抗体（neutralizing antibodies） neutralizing antibodies（中和抗体）、抗カプシド capsid カプシド（capsid） capsid（カプシド） 細胞性免疫、肝毒性、発現の長期持続性 long-standing persistent 長期持続性（long-standing persistent） long-standing persistent（長期持続性） が課題となる。³（04-8-sex-linked-inheritanceの血友病の項も参照）

レトロウイルスベクター

ウイルスRNARNA（ribonucleic acid）が逆転写されcDNAとなりゲノムへ組み込まれる——主に分裂細胞を標的とし、効率よく安定発現を得られる一方、挿入変異insertional mutation 挿入変異（insertional mutation）insertional mutation（挿入変異） が主要な安全性課題となる。

⚠️ X-SCIDのレトロウイルス遺伝子治療は「有効性と挿入変異 insertional mutation 挿入変異（insertional mutation） insertional mutation（挿入変異） リスクが同居する」教科書的症例。 IL-2IL-2（interleukin-2）受容体γ鎖 gamma chain γ鎖（gamma chain） gamma chain（γ鎖） 遺伝子変異によるX連鎖重症複合免疫不全症 severe combined immunodeficiency 重症複合免疫不全症（severe combined immunodeficiency） severe combined immunodeficiency（重症複合免疫不全症） では免疫再構築 immune reconstitution 免疫再構築（immune reconstitution） immune reconstitution（免疫再構築） が得られた一方、初期試験の一部患者がベクター組み込みによるがん遺伝子活性化を介して白血病様疾患を発症した。¹ 発症数を試験・追跡期間を示さず固定せず、組み込み部位とベクター設計が安全性を左右する教訓として読む。

対照的な成功例：アデノシンデアミナーゼ adenosine deaminase (ADA) アデノシンデアミナーゼ（adenosine deaminase (ADA)） adenosine deaminase (ADA)（アデノシンデアミナーゼ） 欠損症（常染色体劣性型autosomal recessive type 常染色体劣性型（autosomal recessive type）autosomal recessive type（常染色体劣性型） SCID、dATP蓄積→T細胞破壊→免疫不全）に対するex vivo遺伝子治療では持続的な免疫再構築 immune reconstitution 免疫再構築（immune reconstitution） immune reconstitution（免疫再構築） が得られている。ただし「副作用なし」とは断定せず、挿入部位insertion site挿入部位（insertion site）insertion site（挿入部位）、クローン性造血clonal hematopoiesisクローン性造血（clonal hematopoiesis）clonal hematopoiesis（クローン性造血）、長期安全性long-term safety 長期安全性（long-term safety）long-term safety（長期安全性） を継続監視する。¹

レンチウイルスベクター

HIVHIV（human immunodeficiency virus）ベースのベクター（導入遺伝子を運ぶウイルスは複製能 replication competence 複製能（replication competence） replication competence（複製能） を除かれ、表面も修飾される）——分裂細胞に限らず標的化でき、自己不活化設計などにより初期γレトロウイルスより挿入変異 insertional mutation 挿入変異（insertional mutation） insertional mutation（挿入変異） リスクを低減できる。ただしゲノムへ組み込まれる以上、がん遺伝子近傍を必ず回避するわけではなく、長期追跡が必要である。¹ ADA-SCID治療にレンチウイルスベクター Lentivirus vectors レンチウイルスベクター（Lentivirus vectors） Lentivirus vectors（レンチウイルスベクター） を用いた成功例が報告されている。

アプローチ②：標的遺伝子発現制御

RNA・タンパクレベルでの過剰発現 overexpression 過剰発現（overexpression） overexpression（過剰発現） を抑制——標的疾患：優性疾患（優性阻害効果dominant negative effect優性阻害効果（dominant negative effect）dominant negative effect（優性阻害効果）・機能獲得型変異gain-of-function mutation機能獲得型変異（gain-of-function mutation）gain-of-function mutation（機能獲得型変異）、04-1-monogenic-inheritance参照）、がん、感染症。

RNA干渉とsiRNA/miRNA

flowchart TD
  A["shRNAプラスミドが細胞に導入され、shRNAへ転写される"]
  A --> B["Dicer酵素がshRNAを短い二本鎖siRNA（約21bp）に切断"]
  B --> C["siRNAが<span class='jp-term jp-term-diagram' title='RNA-induced silencing complex (RISC)'>RISC複合体</span>に結合し一本鎖化"]
  C --> D["一本鎖siRNAが標的特異的mRNAに結合"]
  D --> E["標的mRNAの分解、または<span class='jp-term jp-term-diagram' title='typical'>翻訳阻害</span><br>→ 遺伝子発現の抑制"]

症例：家族性高コレステロール血症とPCSK9標的siRNA

インクリシランinclisiranインクリシラン（inclisiran）inclisiran（インクリシラン）： PCSK9PCSK9（proprotein convertase subtilisin/kexin type 9）のmRNAを標的とするsiRNA——肝細胞のアシアロ糖タンパク受容体を介して取り込まれ、RISC複合体RNA-induced silencing complex (RISC) RISC複合体（RNA-induced silencing complex (RISC)）RNA-induced silencing complex (RISC)（RISC複合体） とともにPCSK9 mRNAを分解する。家族性高コレステロール血症familial hypercholesterolemia, FH 家族性高コレステロール血症（familial hypercholesterolemia, FH）familial hypercholesterolemia, FH（家族性高コレステロール血症） の治療薬（04-1-monogenic-inheritanceのPCSK9の項も参照）。

アンチセンスオリゴヌクレオチド

標的RNAに相補的な一本鎖オリゴヌクレオチド（RNAまたはDNA）——mRNAレベルでタンパク合成 protein synthesis タンパク合成（protein synthesis） protein synthesis（タンパク合成） を刺激・阻害する、成熟mRNAへの特定エクソンの取り込み・除外を助ける。

症例：SMAとヌシネルセン（アンチセンス療法の成功例）

脊髄性筋萎縮症spinal muscular atrophy脊髄性筋萎縮症（spinal muscular atrophy）spinal muscular atrophy（脊髄性筋萎縮症）（SMA）は小児期の最も頻度の高い遺伝性死因（8,000〜12,000出生に1人）、常染色体劣性autosomal recessive常染色体劣性（autosomal recessive）autosomal recessive（常染色体劣性）、保因者頻度carrier frequency 保因者頻度（carrier frequency）carrier frequency（保因者頻度） は50人に1人、運動ニューロンの進行性死滅、SMN1遺伝子SMN1 gene SMN1遺伝子（SMN1 gene）SMN1 gene（SMN1遺伝子） 変異が原因（04-1-monogenic-inheritanceも参照）。

健常者： SMN1が機能的SMNタンパクを産生。SMA患者： SMN1変異により機能的mRNA・タンパクが産生されない——SMN2（パラログparalogueパラログ（paralogue）paralogue（パラログ）、通常はエクソン7が選択的スプライシング alternative splicing 選択的スプライシング（alternative splicing） alternative splicing（選択的スプライシング） でほぼ常に除外される「サイレント」遺伝子コピー）が唯一のバックアップとなる。

⭐ ヌシネルセンnusinersenヌシネルセン（nusinersen）nusinersen（ヌシネルセン）は「エクソン7を見捨てないでくれ」とSMN2に語りかけるアンチセンス antisense アンチセンス（antisense） antisense（アンチセンス） 薬。 ヌシネルセンnusinersen ヌシネルセン（nusinersen）nusinersen（ヌシネルセン） はSMN2遺伝子のイントロン7に結合し、エクソン7の取り込みを促して機能的SMNタンパクを増やす。SMN2コピー数 copy number コピー数（copy number） copy number（コピー数） は重症度や治療反応の背景因子だが、「2コピーを超える場合だけ有効」という適応条件ではない。遅発型late onset 遅発型（late onset）late onset（遅発型） SMAの無作為化試験でも運動機能 motor 運動機能（motor） motor（運動機能） 改善が示された。⁴ SMNを増やす治療にはヌシネルセン nusinersen ヌシネルセン（nusinersen） nusinersen（ヌシネルセン） （ASO）に加え、リスジプラムrisdiplam リスジプラム（risdiplam）risdiplam（リスジプラム） （低分子）、ゾルゲンスマZolgensma ゾルゲンスマ（Zolgensma）Zolgensma（ゾルゲンスマ） （AAVによるSMN1遺伝子 SMN1 gene SMN1遺伝子（SMN1 gene） SMN1 gene（SMN1遺伝子） 導入）という3つのアプローチが存在する。

アプタマー

特定の低分子・タンパクに特異的に結合するRNA分子——抗体に類似した機能。ペガプタニブpegaptanib ペガプタニブ（pegaptanib）pegaptanib（ペガプタニブ） ： 最初に承認されたアプタマー Aptamerアプタマー（Aptamer） Aptamer（アプタマー）、滲出型加齢黄斑変性wet (neovascular) age-related macular degeneration 滲出型加齢黄斑変性（wet (neovascular) age-related macular degeneration）wet (neovascular) age-related macular degeneration（滲出型加齢黄斑変性） （先進国での失明の最多原因）を標的——VEGF（血管新生を促進、新生血管neovascularization (new vessels) 新生血管（neovascularization (new vessels)）neovascularization (new vessels)（新生血管） からの漏出が浮腫・出血・視力障害を招く）を阻害する（他に抗体薬：ラニビズマブ ranibizumabラニビズマブ（ranibizumab） ranibizumab（ラニビズマブ）・ベバシズマブbevacizumabベバシズマブ（bevacizumab）bevacizumab（ベバシズマブ））、硝子体内投与intravitreal administration硝子体内投与（intravitreal administration）intravitreal administration（硝子体内投与）。

アプローチ③：ゲノム編集

ヌクレアーゼによる部位特異的な一本鎖・二本鎖切断double-strand break二本鎖切断（double-strand break）double-strand break（二本鎖切断）を介し、DNAの挿入・欠失・置換をゲノム上で直接行う——切断は非相同末端結合 non-homologous end joining (NHEJ) 非相同末端結合（non-homologous end joining (NHEJ)） non-homologous end joining (NHEJ)（非相同末端結合） （NHEJ）または相同組換え homologous recombination 相同組換え（homologous recombination） homologous recombination（相同組換え） （HDR）で修復される。標的疾患： 機能獲得型・優性阻害dominant-negative effect 優性阻害（dominant-negative effect）dominant-negative effect（優性阻害） 型変異による常染色体優性疾患、がん、感染症。

CRISPR/Cas9システムの構成要素

CRISPR＝Clustered Regularly-Interspaced Short Palindromic Repeats、Cas9＝CRISPR随伴系のエンドヌクレアーゼ endonucleaseエンドヌクレアーゼ（endonuclease） endonuclease（エンドヌクレアーゼ）。

flowchart TD
  A["①ゲノム<span class='jp-term jp-term-diagram' title='deoxyribonucleic acid'>DNA</span>配列（標的<span class='jp-term jp-term-diagram' title='deoxyribonucleic acid'>DNA</span>）"]
  A --> B["②ガイド<span class='jp-term jp-term-diagram' title='ribonucleic acid'>RNA</span>が標的<span class='jp-term jp-term-diagram' title='deoxyribonucleic acid'>DNA</span>と相同性に基づき結合"]
  B --> C["③Cas9酵素がガイド<span class='jp-term jp-term-diagram' title='ribonucleic acid'>RNA</span>に結合"]
  C --> D["④Cas9酵素が標的<span class='jp-term jp-term-diagram' title='deoxyribonucleic acid'>DNA</span>の両鎖を切断"]
  D --> E["遺伝子不活化：NHEJによる修復<br>→ 挿入・欠失（indel）が生じる<br>分裂・非分裂細胞いずれでも可能"]
  D --> F["精密編集：HDRによる修復<br>→ 鋳型からゲノムへ新規<span class='jp-term jp-term-diagram' title='deoxyribonucleic acid'>DNA</span>がコピーされる<br>細胞周期依存性が強く、一般に効率が低い"]

HDRは増殖細胞で利用しやすく、非分裂細胞では特に非効率だが、「分裂細胞だけで可能」という絶対的 absolute 絶対的（absolute） absolute（絶対的） な分類ではない。効率は細胞周期、標的座位、鋳型送達、DNA修復経路 The HR repair pathway 修復経路（The HR repair pathway） The HR repair pathway（修復経路） の制御に左右される。⁵

CRISPR/Cas9の応用例

新しい遺伝子治療技術：塩基編集

シトシン塩基編集酵素cytosine base editor (CBE) シトシン塩基編集酵素（cytosine base editor (CBE)）cytosine base editor (CBE)（シトシン塩基編集酵素） ： シチジンデアミナーゼcytidine deaminase シチジンデアミナーゼ（cytidine deaminase）cytidine deaminase（シチジンデアミナーゼ） ＋ウラシル uracil ウラシル（uracil） uracil（ウラシル） グリコシラーゼ glycosylase グリコシラーゼ（glycosylase） glycosylase（グリコシラーゼ） 阻害剤 inhibitor阻害剤（inhibitor） inhibitor（阻害剤）。アデニン塩基編集酵素adenine base editor (ABE) アデニン塩基編集酵素（adenine base editor (ABE)）adenine base editor (ABE)（アデニン塩基編集酵素） ： アデニンadenine アデニン（adenine）adenine（アデニン） デアミナーゼ deaminaseデアミナーゼ（deaminase） deaminase（デアミナーゼ）。修正可能Modifiable 修正可能（Modifiable）Modifiable（修正可能） な変異は塩基置換の種類、PAM、編集窓、バイスタンダー編集などに依存するため、一律の割合には固定しない。

CRISPR/Cas9システムの利点： 配列依存的な標的化、複数のガイドRNAによる同時改変、目的に応じた遺伝子不活化・精密編集が可能。ただし送達法や修復鋳型によっては外来核酸を用い、標的外編集や予期しない修復産物も評価する必要がある。

まとめ

• 遺伝子治療は遺伝子補充 gene replacement 遺伝子補充（gene replacement） gene replacement（遺伝子補充） （機能喪失型変異loss-of-function mutation 機能喪失型変異（loss-of-function mutation）loss-of-function mutation（機能喪失型変異） 向け）・標的遺伝子発現制御targeted gene expression 標的遺伝子発現制御（targeted gene expression）targeted gene expression（標的遺伝子発現制御） （機能獲得型/優性阻害dominant-negative effect 優性阻害（dominant-negative effect）dominant-negative effect（優性阻害） 型変異向け）・ゲノム編集genome editing ゲノム編集（genome editing）genome editing（ゲノム編集） （同上、より直接的）という3アプローチに分かれ、生体内in vivo 生体内（in vivo）in vivo（生体内） （技術的に容易だが制御性が低い）とex vivo（複雑だが高度に制御可能）という2戦略で実施される。
• ウイルスベクターviral vectors ウイルスベクター（viral vectors）viral vectors（ウイルスベクター） はアデノウイルス Adenovirusアデノウイルス（Adenovirus） Adenovirus（アデノウイルス）、AAV、レトロウイルス、レンチウイルスに大別され、搭載量、標的細胞target cell標的細胞（target cell）target cell（標的細胞）、免疫原性immunogenicity免疫原性（immunogenicity）immunogenicity（免疫原性）、組み込み、持続性のトレードオフ trade-off トレードオフ（trade-off） trade-off（トレードオフ） で選ぶ。AAVにも既存免疫・肝毒性・再投与・持続性の限界がある。
• 標的遺伝子発現制御targeted gene expression 標的遺伝子発現制御（targeted gene expression）targeted gene expression（標的遺伝子発現制御） はsiRNA/miRNA（RNAi機構、PCSK9標的inclisiranが実例）とアンチセンスオリゴヌクレオチド Antisense oligonucleotide, ASO アンチセンスオリゴヌクレオチド（Antisense oligonucleotide, ASO） Antisense oligonucleotide, ASO（アンチセンスオリゴヌクレオチド） （SMAのヌシネルセン nusinersen ヌシネルセン（nusinersen） nusinersen（ヌシネルセン） が代表例、SMN2エクソン7スプライシング補正）、アプタマーAptamer アプタマー（Aptamer）Aptamer（アプタマー） （ペガプタニブpegaptanibペガプタニブ（pegaptanib）pegaptanib（ペガプタニブ）、VEGF阻害）を含む。ゾルゲンスマZolgensma ゾルゲンスマ（Zolgensma）Zolgensma（ゾルゲンスマ） （AAVによるSMN1導入）は遺伝子補充 gene replacement 遺伝子補充（gene replacement） gene replacement（遺伝子補充） とSMA治療の交点に位置する。
• ゲノム編集genome editing ゲノム編集（genome editing）genome editing（ゲノム編集） はCRISPR/Cas9を中心に、NHEJによる不活化とHDRによる精密編集を使い分ける。HDR効率と塩基編集 base editors 塩基編集（base editors） base editors（塩基編集） の適用範囲は、細胞周期・標的配列・送達・編集窓などに左右される。