遺伝子から臨床へ

🧠 このコース最終回は「これまで学んだすべての核型・FISHFISH（fluorescence in situ hybridization）判読技術を、生殖細胞系列疾患からがんの体細胞細胞遺伝学 Cytogenetics 細胞遺伝学（Cytogenetics） Cytogenetics（細胞遺伝学） まで横断的に適用する」総仕上げとして読む。 ダウン症候群Down syndrome ダウン症候群（Down syndrome）Down syndrome（ダウン症候群） の家系図 pedigree 家系図（pedigree） pedigree（家系図） パターンから慢性リンパ性白血病chronic lymphocytic leukemia, CLL慢性リンパ性白血病（chronic lymphocytic leukemia, CLL）chronic lymphocytic leukemia, CLL（慢性リンパ性白血病）の予後マーカーまで、同じ核型記述の文法（02-4-cytogenetics-iiのISCN命名法 Nomenclature 命名法（Nomenclature） Nomenclature（命名法） 参照）が生殖細胞系列とがんの両方で通用することを実感する回。

遺伝子検査 vs 遺伝子スクリーニング

染色体異常の判読演習

症例：性染色体異常の複合パターン

47,X,i(Xq),Y——数的異常 numerical aberration 数的異常（numerical aberration） numerical aberration（数的異常） （47本、Y染色体1本を含む）と構造的異常 structural aberration 構造的異常（structural aberration） structural aberration（構造的異常） （Xq等腕染色体 isochromosome等腕染色体（isochromosome） isochromosome（等腕染色体））が組み合わさったクラインフェルター症候群Klinefelter syndromeクラインフェルター症候群（Klinefelter syndrome）Klinefelter syndrome（クラインフェルター症候群）の亜型（02-2-chromosomal-aberrations・02-4-cytogenetics-ii参照）。

核型記述の演習例：

マルチカラーFISH（M-FISH）での色分け例： 赤＝21番、緑＝13番、青＝18番、白＝Y、黄＝X染色体特異的プローブ（02-3-cytogenetics-i参照）。

腫瘍細胞遺伝学

症例：骨髄異形成症候群とAMLへの進展

骨髄検体の中期像で、骨髄異形成症候群myelodysplastic syndrome骨髄異形成症候群（myelodysplastic syndrome）myelodysplastic syndrome（骨髄異形成症候群）に複数の追加異常を認めた症例。フィラデルフィア染色体Philadelphia chromosome フィラデルフィア染色体（Philadelphia chromosome）Philadelphia chromosome（フィラデルフィア染色体） 転座を含むからといって、核型だけで急性骨髄性白血病acute myeloid leukemia, AML急性骨髄性白血病（acute myeloid leukemia, AML）acute myeloid leukemia, AML（急性骨髄性白血病）の一亜型と確定することはできない。

核型記述：47,XY,t(6;17),+8,t(9;22)——数的異常 numerical aberration 数的異常（numerical aberration） numerical aberration（数的異常） （8番染色体トリソミー）と構造的異常 structural aberration 構造的異常（structural aberration） structural aberration（構造的異常） （t(6;17)転座、t(9;22)転座＝フィラデルフィア染色体 Philadelphia chromosomeフィラデルフィア染色体（Philadelphia chromosome） Philadelphia chromosome（フィラデルフィア染色体））が併存する（02-2-chromosomal-aberrations・09-1-genetics-of-biological-processesのフィラデルフィア染色体 Philadelphia chromosome フィラデルフィア染色体（Philadelphia chromosome） Philadelphia chromosome（フィラデルフィア染色体） の項も参照）。

t(9;22)によるBCR::ABL1融合はCMLCML（chronic myeloid leukemia）を定義する所見である。CMLの進行期 progressive stage 進行期（progressive stage） progressive stage（進行期） では追加染色体異常 additional chromosomal abnormality 追加染色体異常（additional chromosomal abnormality） additional chromosomal abnormality（追加染色体異常） やABL1キナーゼ変異を伴いうるため、既往歴、血算、骨髄像、分子所見を統合して病期を評価する。¹

💡 骨髄がん細胞の核型検査 karyotyping 核型検査（karyotyping） karyotyping（核型検査） には「生殖細胞系列」とは異なる準備が必要。 骨髄細胞の核型検査 karyotyping 核型検査（karyotyping） karyotyping（核型検査） は、骨髄穿刺bone marrow aspiration 骨髄穿刺（bone marrow aspiration）bone marrow aspiration（骨髄穿刺） による検体採取→培養（生体内in vivo 生体内（in vivo）in vivo（生体内） で既に分裂中の腫瘍細胞を直接調製、02-3-cytogenetics-iの直接法 direct method 直接法（direct method） direct method（直接法） も参照）→染色体標本作製、という手順を踏む。

+8トリソミーが腫瘍細胞の一部にしか検出されない場合の解釈： 発生学的な体細胞モザイシズム somatic mosaicism 体細胞モザイシズム（somatic mosaicism） somatic mosaicism（体細胞モザイシズム） というより、腫瘍内に遺伝的に異なる複数クローンが共存するクローン性不均一性 heterogeneity不均一性（heterogeneity） heterogeneity（不均一性）として扱う。MDSMDS（myelodysplastic syndrome）で追加異常をもつサブクローンが出現・拡大する所見は、クローン進化clonal evolution クローン進化（clonal evolution）clonal evolution（クローン進化） とAMLAML（acute myeloid leukemia）への形質転換に関連しうる。²（09-1-genetics-of-biological-processes参照）

Ph陽性骨髄系腫瘍 myeloid neoplasm 骨髄系腫瘍（myeloid neoplasm） myeloid neoplasm（骨髄系腫瘍） のドライバー： BCR::ABL1——t(9;22)転座による融合タンパクがチロシンキナーゼ活性を亢進させる（02-2-chromosomal-aberrations・09-1-genetics-of-biological-processes参照）。

症例：慢性リンパ性白血病のFISHパネル

FISH所見：13q14の両アレル性 biallelic 両アレル性（biallelic） biallelic（両アレル性） 欠失が58%の細胞に、11q23の単一アレル性欠失が32%の細胞に、12番染色体トリソミー・17p欠失は認めない。

⭐ CLLのFISHパネルは重要な予後情報を与えるが、病変名だけで予後を確定しない。 古典的パネルは13q14欠失（単独なら比較的良好）、11q欠失11q deletion 11q欠失（11q deletion）11q deletion（11q欠失） （ATMを含む）、12番染色体トリソミー、17p欠失（TP53を含む）を評価する（09-1-genetics-of-biological-processesのTP53の項も参照）。ただし13q欠失にも欠失範囲 critical region欠失範囲（critical region） critical region（欠失範囲）、RB1包含、片アレル性／両アレル性biallelic両アレル性（biallelic）biallelic（両アレル性）、異常クローン割合による異質性 heterogeneity 異質性（heterogeneity） heterogeneity（異質性） があり、IGHV、TP53、複雑核型complex karyotype複雑核型（complex karyotype）complex karyotype（複雑核型）、他のコピー数 copy number コピー数（copy number） copy number（コピー数） 異常と統合して解釈する。³

症例：ゴーシェ病

OMIM（Online Mendelian Inheritance in Man、https://www.omim.org/entry/230800）は遺伝形式と遺伝子情報を確認する資料だが、診断そのものではない。ゴーシェ病Gaucher disease ゴーシェ病（Gaucher disease）Gaucher disease（ゴーシェ病） はGBA1遺伝子変異による酸性β-グルコシダーゼ acid beta-glucosidase (glucocerebrosidase) 酸性β-グルコシダーゼ（acid beta-glucosidase (glucocerebrosidase)） acid beta-glucosidase (glucocerebrosidase)（酸性β-グルコシダーゼ） 活性低下を原因とする常染色体劣性 autosomal recessive 常染色体劣性（autosomal recessive） autosomal recessive（常染色体劣性） リソソーム蓄積症 lysosomal storage disease リソソーム蓄積症（lysosomal storage disease） lysosomal storage disease（リソソーム蓄積症） で、肝脾腫・骨病変bone lesions骨病変（bone lesions）bone lesions（骨病変）・血球減少を特徴とする。診断は白血球などの酵素活性測定enzyme activity assay酵素活性測定（enzyme activity assay）enzyme activity assay（酵素活性測定）で支持し、GBA1分子検査で確認して家族評価・遺伝カウンセリングへつなぐ。⁴ 近傍の偽遺伝子 pseudogene 偽遺伝子（pseudogene） pseudogene（偽遺伝子） や組換えアレルが解析を難しくしうるため、単純な変異マップ mutation map 変異マップ（mutation map） mutation map（変異マップ） 照合だけでは不十分である（アシュケナージ系ユダヤ人Ashkenazi Jewish アシュケナージ系ユダヤ人（Ashkenazi Jewish）Ashkenazi Jewish（アシュケナージ系ユダヤ人） での高頻度は08-2-evolution-geneticsのヘテロ接合体優位性 heterozygote advantage ヘテロ接合体優位性（heterozygote advantage） heterozygote advantage（ヘテロ接合体優位性） の議論とは別に、創始者効果founder effect 創始者効果（founder effect）founder effect（創始者効果） による）。

総復習問題

Q. ダウン症候群Down syndrome ダウン症候群（Down syndrome）Down syndrome（ダウン症候群） 患者にみられる歯科的問題は？ → 歯数減少hypodontia歯数減少（hypodontia）hypodontia（歯数減少）・矮小歯microdontia矮小歯（microdontia）microdontia（矮小歯）。

Q. カタラーゼ酵素欠損（アカタラセミアakatalasemiaアカタラセミア（akatalasemia）akatalasemia（アカタラセミア）、akatalasemia）はどう遺伝するか？ → 常染色体劣性autosomal recessive 常染色体劣性（autosomal recessive）autosomal recessive（常染色体劣性） （AR）——酵素症 enzymopathy 酵素症（enzymopathy） enzymopathy（酵素症） は通常、劣性遺伝することが多い（04-6-autosomal-recessive-inheritance-ar-iの「野生型1コピーで十分」という原則を参照）。

Q. エクトジスプラシンAectodysplasin A エクトジスプラシンA（ectodysplasin A）ectodysplasin A（エクトジスプラシンA） 1（ED1）とエクトジスプラシン受容体 ectodysplasin A receptor (EDAR) エクトジスプラシン受容体（ectodysplasin A receptor (EDAR)） ectodysplasin A receptor (EDAR)（エクトジスプラシン受容体） の変異が類似の表現型を来すのはなぜか？ → 同一の分子経路 molecular pathway分子経路（molecular pathway） molecular pathway（分子経路）上にあるため——リガンド（ED1）とその受容体という関係で、どちらの変異でもEDA-EDAR-NF-κB経路全体が機能しなくなる（04-8-sex-linked-inheritanceの無汗性外胚葉形成異常症 Hypohidrotic ectodermal dysplasia, HED 無汗性外胚葉形成異常症（Hypohidrotic ectodermal dysplasia, HED） Hypohidrotic ectodermal dysplasia, HED（無汗性外胚葉形成異常症） の項も参照）。

Q. この遺伝形式は常染色体性にもX連鎖性にもなりうるが、それはなぜか？ → 遺伝子座異質性locus heterogeneity遺伝子座異質性（locus heterogeneity）locus heterogeneity（遺伝子座異質性）——ED1はX染色体上に、EDARは常染色体上に位置する。同一経路の異なる遺伝子座の変異が類似の表現型を生むため、原因遺伝子causative gene 原因遺伝子（causative gene）causative gene（原因遺伝子） 座に応じて遺伝形式（X連鎖 or 常染色体性）が変わる（04-1-monogenic-inheritance・09-1-genetics-of-biological-processesの遺伝子座異質性 locus heterogeneity 遺伝子座異質性（locus heterogeneity） locus heterogeneity（遺伝子座異質性） の議論も参照）。

まとめ

• 遺伝子検査genetic testing 遺伝子検査（genetic testing）genetic testing（遺伝子検査） （症状のある個人が対象）と遺伝子スクリーニング genetic screening 遺伝子スクリーニング（genetic screening） genetic screening（遺伝子スクリーニング） （無症状のリスク集団が対象）は目的が異なり、いずれも核型・FISH判読技術を臨床現場で活用する。
• 生殖細胞系列と腫瘍の染色体異常は同じISCN・FISH原理で記述できるが、腫瘍では異常クローンの割合とクローン進化 clonal evolution クローン進化（clonal evolution） clonal evolution（クローン進化） を評価する。t(9;22)によるBCR::ABL1はCMLを定義し、病期進行は追加染色体・分子所見と合わせて評価する。
• CLLのFISHパネルは重要な予後の骨格だが、13q欠失を含む各カテゴリー内部にも異質性 heterogeneity 異質性（heterogeneity） heterogeneity（異質性） があり、TP53・IGHV・複雑核型complex karyotype 複雑核型（complex karyotype）complex karyotype（複雑核型） 等と統合する。
• ゴーシェ病Gaucher disease ゴーシェ病（Gaucher disease）Gaucher disease（ゴーシェ病） はOMIM参照だけでなく、酸性βグルコシダーゼ glucosidase グルコシダーゼ（glucosidase） glucosidase（グルコシダーゼ） 活性測定とGBA1分子検査で診断を確認する。総復習問題Review questions 総復習問題（Review questions）Review questions（総復習問題） は、コース全体で学んだ多面発現 pleiotropy多面発現（pleiotropy） pleiotropy（多面発現）・遺伝子座異質性locus heterogeneity遺伝子座異質性（locus heterogeneity）locus heterogeneity（遺伝子座異質性）・常染色体劣性autosomal recessive 常染色体劣性（autosomal recessive）autosomal recessive（常染色体劣性） の分子的根拠を統合する。