免疫系の役割・機構・器官・細胞

🧠 免疫系は「認識→応答→排除、あるいは寛容」という一本のフローチャートとして読む。 標的は外部の寄生体（bacteria・viruses・fungi・helminths）と内部の脅威 tumor cells脅威（tumor cells） tumor cells（脅威）。この認識・応答系は5つの特徴（抗原特異性antigen specificity抗原特異性（antigen specificity）antigen specificity（抗原特異性）・感受性・記憶・クローン選択clonal selection theoryクローン選択（clonal selection theory）clonal selection theory（クローン選択）・恒常性維持homeostasis恒常性維持（homeostasis）homeostasis（恒常性維持））で定義され、自然免疫と獲得免疫という時間スケールの異なる2層で構成される。

免疫系がなぜ重要か

免疫系の機能異常は多くの疾患の根底にあり、COVID-19COVID-19（coronavirus disease 2019）パンデミック pandemic パンデミック（pandemic） pandemic（パンデミック） への対応や、がん免疫療法のような最先端治療の基盤にもなっている。免疫系の理解が新しい治療・ワクチン・慢性疾患の治療につながる。

自己と非自己

💡 「拡張された自己」という視点。 体内には自己細胞 self cells 自己細胞（self cells） self cells（自己細胞） と同数以上の細菌細胞 bacteria 細菌細胞（bacteria） bacteria（細菌細胞） が存在し、腸管壁gut wall 腸管壁（gut wall）gut wall（腸管壁） に生息する常在細菌叢 microbiota 常在細菌叢（microbiota） microbiota（常在細菌叢） を形成する（70 kgの「標準人」で細菌約3.8×10^13個に対しヒト細胞約3.0×10^13個。長く引用されてきた「細菌はヒト細胞の10倍」という比はこの実測で改訂され、実際は同オーダーである）¹。これらは食物由来のエネルギーを消費・貯蔵・再分配する「多細胞器官」として、免疫系にとって排除すべきでない存在——免疫系は単純な「異物＝敵」ではなく、「破壊すべきもの（to be destroyed）」と「許容すべきもの（to be tolerated）」を区別する、より洗練されたロジックで動いている。

リンパ系と免疫器官

毛細血管系capillary system 毛細血管系（capillary system）capillary system（毛細血管系） の動脈側では静脈側で回収される以上の体液が組織間隙に漏出し、間質液interstitial fluid 間質液（interstitial fluid）interstitial fluid（間質液） となる。これがリンパ管に集められリンパとして循環する。

一次（中枢）免疫器官と二次（末梢）免疫器官

⭐ 一次免疫器官の障害は致命的、二次免疫器官secondary lymphoid organ 二次免疫器官（secondary lymphoid organ）secondary lymphoid organ（二次免疫器官） の障害は代償されうる。 骨髄機能不全は汎血球減少 pancytopenia汎血球減少（pancytopenia） pancytopenia（汎血球減少）・易感染性を招く（例：広島原爆——爆心地2km以内では約2週間、放射線障害の中でも骨髄・白血球破壊が最も重篤な症状になった）。新生児期neonatal period 新生児期（neonatal period）neonatal period（新生児期） の胸腺摘出 thymectomy 胸腺摘出（thymectomy） thymectomy（胸腺摘出） （thymus removal in infancy、心臓手術に伴うことがある）は生命維持と両立しない、または末梢T細胞集団に影響し早期の免疫老化 immunosenescence 免疫老化（immunosenescence） immunosenescence（免疫老化） を招きうる——年齢依存的に結果が異なる。実際、先天性心疾患congenital heart disease (CHD) 先天性心疾患（congenital heart disease (CHD)）congenital heart disease (CHD)（先天性心疾患） 手術で新生児期 neonatal period 新生児期（neonatal period） neonatal period（新生児期） に胸腺を全摘された若年成人ではCD4/CD8陽性T細胞CD8-positive T cell CD8陽性T細胞（CD8-positive T cell）CD8-positive T cell（CD8陽性T細胞） の絶対数が減り、ナイーブT細胞naive T cell ナイーブT細胞（naive T cell）naive T cell（ナイーブT細胞） の喪失とオリゴクローナルな記憶T細胞 memory T cell 記憶T細胞（memory T cell） memory T cell（記憶T細胞） の蓄積が起こる。22歳で75歳超の高齢者に典型的なT細胞プロフィールを示す例もあり、これはCMVCMV（cytomegalovirus）感染と強いCMV特異的応答に直結していた²。「摘出しても生きられる」ことと「免疫が無傷である」ことは別、と読むのが正しい。一方、リンパ節摘出は局所的なリンパ浮腫 lymphedema リンパ浮腫（lymphedema） lymphedema（リンパ浮腫） と再発性感染 recurrent infection 再発性感染（recurrent infection） recurrent infection（再発性感染） にとどまり、脾臓摘出splenectomy 脾臓摘出（splenectomy）splenectomy（脾臓摘出） は莢膜形成細菌 encapsulated bacteria 莢膜形成細菌（encapsulated bacteria） encapsulated bacteria（莢膜形成細菌） への易感染性を招く（センチネルリンパ節生検sentinel lymph node biopsy, SLNB センチネルリンパ節生検（sentinel lymph node biopsy, SLNB）sentinel lymph node biopsy, SLNB（センチネルリンパ節生検） が転移診断に応用される所以）。

CD抗原：白血球表面分子の共通言語

CD（Cluster of Differentiation）抗原は細胞表面分子 cell surface molecule 細胞表面分子（cell surface molecule） cell surface molecule（細胞表面分子） を検出・分類するための共通命名法 Nomenclature 命名法（Nomenclature） Nomenclature（命名法） （1〜350番）。

免疫応答の5つの特徴

①抗原特異性

抗原＝免疫応答を引き起こす分子・細胞。抗原決定基antigenic determinant 抗原決定基（antigenic determinant）antigenic determinant（抗原決定基） ＝エピトープは、T・B細胞受容体B-cell receptor B細胞受容体（B-cell receptor）B-cell receptor（B細胞受容体） に認識される抗原の特定部分。抗体（antibody／immunoglobulin）は通常、天然抗原native antigen 天然抗原（native antigen）native antigen（天然抗原） の立体構造エピトープconformational epitope立体構造エピトープ（conformational epitope）conformational epitope（立体構造エピトープ）を認識する。

💡 B細胞とT細胞は抗原認識の仕方が根本的に違う。 B細胞は抗原の「形」をそのまま認識するが、T細胞は抗原提示細胞 antigen-presenting cell (APC) 抗原提示細胞（antigen-presenting cell (APC)） antigen-presenting cell (APC)（抗原提示細胞） がMHC分子に載せて提示するペプチド断片しか認識できない。MHC-I結合ペプチドは8〜9アミノ酸、MHC-II結合ペプチドは11〜20アミノ酸という長さの違いがある。

②抗原感受性

1つの細胞は1種類の抗原受容体 antigen receptor 抗原受容体（antigen receptor） antigen receptor（抗原受容体） しかもたないが、活性化後の指数関数的増幅exponential amplification指数関数的増幅（exponential amplification）exponential amplification（指数関数的増幅）により、感染性病原体への反復曝露に対して効率的な防御が可能になる。

③記憶

T・B記憶細胞の形成により、同じ抗原との再会に迅速に対応できる。

④クローン選択

⭐ クローン選択説clonal selection theory クローン選択説（clonal selection theory）clonal selection theory（クローン選択説） が指令説 instruction theory 指令説（instruction theory） instruction theory（指令説） に勝った理由。 抗原があらかじめ多様なリンパ球クローンの中から適合するものを「選択」して増殖させる（クローン選択説clonal selection theoryクローン選択説（clonal selection theory）clonal selection theory（クローン選択説））のであって、抗原が受容体の形を「指令」するのではない（指令説instruction theory 指令説（instruction theory）instruction theory（指令説） は誤り）。活性化リンパ球は短命なエフェクター細胞 effector cells エフェクター細胞（effector cells） effector cells（エフェクター細胞） に分化する。

⑤免疫恒常性

脅威tumor cells 脅威（tumor cells）tumor cells（脅威） が去れば恒常性を再確立する必要がある。免疫プロセス process プロセス（process） process（プロセス） は可逆的：活性化・抑制・調節のバランスで制御される。

⚠️ 「mDC」という略号は文脈で意味が変わる。 ここでのmDCは骨髄系樹状細胞 myeloid DC 骨髄系樹状細胞（myeloid DC） myeloid DC（骨髄系樹状細胞） だが、トピック02-1では成熟樹状細胞 mature DC 成熟樹状細胞（mature DC） mature DC（成熟樹状細胞） の意味で使われている。さらに「骨髄系myeloid 骨髄系（myeloid）myeloid（骨髄系） DC／リンパ系DC」という二分は現行の樹状細胞 dendritic cell 樹状細胞（dendritic cell） dendritic cell（樹状細胞） 分類ではない——2014年に提案された統一命名法 Nomenclature 命名法（Nomenclature） Nomenclature（命名法） は、単核食細胞系mononuclear phagocyte system 単核食細胞系（mononuclear phagocyte system）mononuclear phagocyte system（単核食細胞系） （単球・樹状細胞dendritic cell樹状細胞（dendritic cell）dendritic cell（樹状細胞）・マクロファージ）をまず由来ontogeny由来（ontogeny）ontogeny（由来）で分類し、次いで局在・機能・表現型で分ける方式をとる³。現在の標準はcDC1・cDC2・pDCという呼び方で、ヒト末梢血の1細胞RNARNA（ribonucleic acid）-seqではさらに樹状細胞 dendritic cell 樹状細胞（dendritic cell） dendritic cell（樹状細胞） 6種・単球4種が同定され、pDCの定義自体が見直されている⁴。旧来の呼び方は講義・試験で出うるので消さずに覚え、現行分類と重ねて持っておく。

自然免疫 vs 獲得免疫

flowchart TD
  A["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='tumor cells'>脅威</span>の認識"]
  A --> B["自然免疫<br><span class='jp-term jp-term-diagram' title='immediate response'>即時応答</span>"]
  A --> C["獲得免疫<br>1〜2週間で発達"]
  B --> D["バリア：皮膚・粘膜・分泌物<br>分子：<span class='jp-term jp-term-diagram' title='complement system'>補体系</span>・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='natural antibody'>自然抗体</span><br>細胞：マクロファージ・顆粒球・肥満細胞・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='dendritic cell'>樹状細胞</span>・ILC・NK細胞"]
  C --> E["細胞性免疫：T細胞<br><span class='jp-term jp-term-diagram' title='humoral immunity'>液性免疫</span>：B細胞・抗体"]

💡 自然免疫の方が獲得免疫より進化的に古く、量的にも重要。 講義の take-home message の筆頭。自然免疫は「国境警備隊border guards国境警備隊（border guards）border guards（国境警備隊）」として、獲得免疫が動員される前に大部分の脅威 tumor cells 脅威（tumor cells） tumor cells（脅威） に対応している。体細胞組換えで抗原受容体 antigen receptor 抗原受容体（antigen receptor） antigen receptor（抗原受容体） を作る獲得免疫系は約5億年前の有顎魚類で成立したもので、RAGトランスポゾン transposon トランスポゾン（transposon） transposon（トランスポゾン） の出現と2回の全ゲノム重複が関与したと考えられている。無顎脊椎動物（ヤツメウナギ等）にはこの系は無いが、RAGに依らない別系統の獲得免疫が収斂進化 Convergent evolution 収斂進化（Convergent evolution） Convergent evolution（収斂進化） で生じている⁶。また表の「記憶：限定的」は記憶が無いという意味ではない——自然免疫にもエピジェネティック epigenetic エピジェネティック（epigenetic） epigenetic（エピジェネティック） および代謝のリプログラミング reprogramming リプログラミング（reprogramming） reprogramming（リプログラミング） に基づく訓練免疫trained immunity訓練免疫（trained immunity）trained immunity（訓練免疫）という事実上の記憶があり、抗原特異的antigen-specific 抗原特異的（antigen-specific）antigen-specific（抗原特異的） なT/B細胞記憶とは別の機序で成り立つ⁵。

リンパ球再循環と一次・二次免疫応答

再循環リンパ球recirculating lymphocyte 再循環リンパ球（recirculating lymphocyte）recirculating lymphocyte（再循環リンパ球） の約30%/日が循環中に存在し、リンパ節で自分のエピトープを探索する。二次免疫器官secondary lymphoid organ 二次免疫器官（secondary lymphoid organ）secondary lymphoid organ（二次免疫器官） で自分の抗原に出会うと、遊走を止め（stop migrating）、活性化・増殖・分化する（芽球化：blast transformation）。特定の抗原に反応する再循環リンパ球 recirculating lymphocyte 再循環リンパ球（recirculating lymphocyte） recirculating lymphocyte（再循環リンパ球） の割合は0.01%未満という驚くほど低い頻度。マウスでは、あるペプチド-MHCクラスII複合体に特異的なナイーブCD4陽性T細胞は個体あたり20〜200個しかなく、このナイーブ集団の大きさが一次応答の規模とTCR多様性をそのまま規定する⁷。

⭐ SARS-CoV-2迅速検査のIgM/IgG判定はこの原理そのもの。 IgM+/IgG+＝新規感染、IgM+/IgG−＝新規感染、IgM−/IgG+＝既感染、IgM−/IgG−＝未感染または検査時期尚早。

顆粒球もリンパ球と同様に循環するが、平均20時間循環にとどまり一方通行（循環から出たら戻れない）。炎症時には皮膚・滑膜（synovial membrane、関節リウマチ＝rheumatoid arthritisで顕著）で毛細血管後細静脈 postcapillary venule 毛細血管後細静脈（postcapillary venule） postcapillary venule（毛細血管後細静脈） が一過性に高内皮細静脈 high endothelial venule, HEV 高内皮細静脈（high endothelial venule, HEV） high endothelial venule, HEV（高内皮細静脈） へ変化し、通常はほとんど到達しない部位へリンパ球の遊走を可能にする。

サイトカイン

分子量約5〜20 kDaの小型可溶性タンパク質・糖タンパク質glycoprotein 糖タンパク質（glycoprotein）glycoprotein（糖タンパク質） で、メッセンジャー・調節分子として働く。

flowchart TD
  A["サイトカインによる<span class='jp-term jp-term-diagram' title='signal transduction'>情報伝達</span>の様式"]
  A --> B["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='paracrine signaling'>傍分泌</span>（近傍細胞へ）"]
  A --> C["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='autocrine signaling'>自己分泌</span>（分泌した細胞自身へ）"]
  A --> D["内分泌（血流を介し遠隔へ）"]
  A --> E["接触分泌 juxtacrine（細胞間接触を介して）"]

サイトカインに共通する性質

主なサイトカインファミリー

インターロイキンinterleukin インターロイキン（interleukin）interleukin（インターロイキン） （IL-1〜36）、ケモカインchemokineケモカイン（chemokine）chemokine（ケモカイン）、TNF（tumor necrosis factor）、IFN（interferon）に加え、脂肪組織由来のアディポカイン adipokinesアディポカイン（adipokines） adipokines（アディポカイン）・筋由来のマイオカイン myokinesマイオカイン（myokines） myokines（マイオカイン）・肝由来のヘパトカイン hepatokinesヘパトカイン（hepatokines） hepatokines（ヘパトカイン）・骨由来のオステオカイン osteokines オステオカイン（osteokines） osteokines（オステオカイン） ——これらを総称してオルガノカインorganokinesオルガノカイン（organokines）organokines（オルガノカイン）と呼ぶ。

⚠️ サイトカインストームcytokine stormサイトカインストーム（cytokine storm）cytokine storm（サイトカインストーム）／サイトカイン放出症候群cytokine release syndrome (CRS) サイトカイン放出症候群（cytokine release syndrome (CRS)）cytokine release syndrome (CRS)（サイトカイン放出症候群） は正のフィードバックの暴走。 病原体・腫瘍・自己免疫疾患により誘発されうる、著明なサイトカイン上昇と免疫細胞 immune cell 免疫細胞（immune cell） immune cell（免疫細胞） の過剰活性化 hyperactivation 過剰活性化（hyperactivation） hyperactivation（過剰活性化） を伴う生命を脅かす全身性炎症 Systemic Inflammation 全身性炎症（Systemic Inflammation） Systemic Inflammation（全身性炎症） 性疾患。背景には正のサイトカインフィードバックループ positive cytokine feedback loop サイトカインフィードバックループ（positive cytokine feedback loop） positive cytokine feedback loop（サイトカインフィードバックループ） がある。

まとめ

• 免疫系は「認識→応答→排除／寛容」のロジックで動き、自己（extended selfを含む）と非自己（外因性・内因性の脅威 tumor cells脅威（tumor cells） tumor cells（脅威））を区別する。
• 一次免疫器官（骨髄・胸腺）はリンパ球成熟の場、二次免疫器官secondary lymphoid organ 二次免疫器官（secondary lymphoid organ）secondary lymphoid organ（二次免疫器官） （リンパ節・脾臓・MALT・SIS）は抗原との出会いの場。一次器官の障害はより致命的。
• CD抗原 D antigen D抗原（D antigen） D antigen（D抗原） （CD3=T細胞、CD4=Th/Treg、CD8=細胞傷害性T細胞 cytotoxic T cell細胞傷害性T細胞（cytotoxic T cell） cytotoxic T cell（細胞傷害性T細胞）、CD19/20=B細胞）が細胞表面分子 cell surface molecule 細胞表面分子（cell surface molecule） cell surface molecule（細胞表面分子） の共通言語になる。
• 免疫応答の5つの特徴：抗原特異性 antigen specificity 抗原特異性（antigen specificity） antigen specificity（抗原特異性） （T/B細胞で認識様式が異なる）、感受性（指数関数的増幅exponential amplification指数関数的増幅（exponential amplification）exponential amplification（指数関数的増幅））、記憶、クローン選択clonal selection theoryクローン選択（clonal selection theory）clonal selection theory（クローン選択）、恒常性維持homeostasis恒常性維持（homeostasis）homeostasis（恒常性維持）。
• 自然免疫（即時・低特異性・線形増幅linear amplification線形増幅（linear amplification）linear amplification（線形増幅））と獲得免疫（潜時latency 潜時（latency）latency（潜時） 1〜2週間・高特異性・指数関数的増幅exponential amplification指数関数的増幅（exponential amplification）exponential amplification（指数関数的増幅）・記憶）は進化的にも機能的にも異なる2層。自然免疫の方がより古く、より重要。
• リンパ球再循環 recycling再循環（recycling） recycling（再循環）・一次/二次免疫応答secondary immune response 二次免疫応答（secondary immune response）secondary immune response（二次免疫応答） （IgM→IgG）・サイトカイン（多面性pleiotropy多面性（pleiotropy）pleiotropy（多面性）・カスケード・ストーム）が、免疫系のダイナミクスを支える。