全身性エリテマトーデス・全身性硬化症・シェーグレン症候群

🧠 3疾患の“主役の細胞/分子”で区別する: SLE = 核抗原nuclear antigen 核抗原（nuclear antigen）nuclear antigen（核抗原） への抗体＋免疫複合体が全身を攻撃。Sjögren = T細胞が涙腺 lacrimal gland涙腺（lacrimal gland） lacrimal gland（涙腺）/唾液腺を破壊（乾燥）。全身性硬化症systemic sclerosis 全身性硬化症（systemic sclerosis）systemic sclerosis（全身性硬化症） = 線維芽細胞暴走による線維化（硬化）。

全身性エリテマトーデス（SLE）

• 全身性エリテマトーデスsystemic lupus erythematosus, SLE全身性エリテマトーデス（systemic lupus erythematosus, SLE）systemic lupus erythematosus, SLE（全身性エリテマトーデス）は全身性（皮膚・腎・関節・心）。女:男 9:1、20–40歳。
  • 症状:
    • 糸球体腎炎
    • 蝶形紅斑malar rash蝶形紅斑（malar rash）malar rash（蝶形紅斑）
    • 心膜炎pericarditis心膜炎（pericarditis）pericarditis（心膜炎）/心内膜炎
    • 関節炎
  • 誘因:
    • 紫外線（光線過敏photosensitivity光線過敏（photosensitivity）photosensitivity（光線過敏））
    • 薬剤（薬剤誘発性ループスdrug-induced lupus erythematosus, DILE薬剤誘発性ループス（drug-induced lupus erythematosus, DILE）drug-induced lupus erythematosus, DILE（薬剤誘発性ループス））
    • HLA-DR
    • EBウイルスEpstein-Barr virusEBウイルス（Epstein-Barr virus）Epstein-Barr virus（EBウイルス）

病態機序

flowchart TD
  AP["アポトーシス性<span class='jp-term jp-term-diagram' title='nuclear antigen'>核抗原</span>のクリアランス障害＋T/B寛容破綻＋NETosis"] --> APC["APCが<span class='jp-term jp-term-diagram' title='nuclear antigen'>核抗原</span>を異物と認識"]
  APC --> AB["自己抗体＋自己への細胞性免疫"]
  AB --> T2["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='type II hypersensitivity reaction'>II型過敏反応</span>：抗赤血球・抗白血球・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='antiplatelet'>抗血小板</span>抗体 → 血球の破壊"]
  AB --> T3["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='type III hypersensitivity reaction'>III型過敏反応</span>：免疫複合体 → 糸球体（糸球体腎炎）・皮膚（<span class='jp-term jp-term-diagram' title='malar rash'>蝶形紅斑</span>）・血管壁（動脈硬化の加速）"]

自己抗体

• 抗核抗体antinuclear antibody, ANA 抗核抗体（antinuclear antibody, ANA）antinuclear antibody, ANA（抗核抗体） （ANA）: 間接蛍光抗体法indirect immunofluorescence assay (IFA) 間接蛍光抗体法（indirect immunofluorescence assay (IFA)）indirect immunofluorescence assay (IFA)（間接蛍光抗体法） でスクリーニングする（感度高・特異度低）。陽性なら対応抗原を調べる。
  • 抗dsDNA抗体（SLE特異的、腎炎の活動性と相関）
  • 抗Sm抗体anti-Sm antibody抗Sm抗体（anti-Sm antibody）anti-Sm antibody（抗Sm抗体）（SLE特異的）
  • 抗ヒストン抗体anti-histone antibody抗ヒストン抗体（anti-histone antibody）anti-histone antibody（抗ヒストン抗体）（薬剤誘発性ループスdrug-induced lupus erythematosus, DILE 薬剤誘発性ループス（drug-induced lupus erythematosus, DILE）drug-induced lupus erythematosus, DILE（薬剤誘発性ループス） で高頻度）
  • 抗SS-A/Ro抗体・抗SS-B/La抗体（可溶性核抗原 nuclear antigen 核抗原（nuclear antigen） nuclear antigen（核抗原） に対する抗体。シェーグレン症候群・新生児ループスneonatal lupus 新生児ループス（neonatal lupus）neonatal lupus（新生児ループス） と関連）
• その他の抗体:
  • 抗赤血球抗体（自己免疫性溶血性貧血autoimmune hemolytic anemia (AIHA)自己免疫性溶血性貧血（autoimmune hemolytic anemia (AIHA)）autoimmune hemolytic anemia (AIHA)（自己免疫性溶血性貧血））
  • 抗リン脂質抗体antiphospholipid antibody 抗リン脂質抗体（antiphospholipid antibody）antiphospholipid antibody（抗リン脂質抗体） （抗リン脂質抗体症候群antiphospholipid syndrome, APS抗リン脂質抗体症候群（antiphospholipid syndrome, APS）antiphospholipid syndrome, APS（抗リン脂質抗体症候群）の血栓・習慣流産recurrent pregnancy loss 習慣流産（recurrent pregnancy loss）recurrent pregnancy loss（習慣流産） リスクと関連）

分類基準（2019 EULAR/ACR）

現行の分類基準は2019年EULAR/ACR基準（旧1997年ACR改訂基準の「11項目中4項目」方式はすでに現行ではない）。¹

• 参入基準（必須）: ANA陽性（HEp-2細胞HEp-2 cell HEp-2細胞（HEp-2 cell）HEp-2 cell（HEp-2細胞） で1:80以上、またはそれと同等の陽性検査。過去に一度でも陽性ならよい）。これを満たさなければ分類しない。
• 参入基準を満たした上で、7つの臨床領域・3つの免疫学的領域から各領域内で最高点の項目のみを加算し、少なくとも1つの臨床項目があり、かつ合計10点以上でSLEに分類する。
• 加算の約束：SLEより可能性の高い説明がある項目は数えない。1回でも出現すればよく、同時に揃っている必要はない。¹

💡 腎生検でクラスIIIまたはIVのループス腎炎 lupus nephritis, LN ループス腎炎（lupus nephritis, LN） lupus nephritis, LN（ループス腎炎） （10点）があれば、ANA陽性と合わせてそれだけで分類できる。逆に免疫学的項目だけでは点数が足りても、臨床項目が1つもなければ分類しない。

⚠️ 分類基準は臨床診断そのものを置き換えるものではない。ごくまれにANA陰性のSLEも存在しうるため、ANA陰性のみを根拠に否定しない。

ループス腎炎

• 最重症（通常5年以内、10年生存73%）。免疫複合体沈着immune complex deposition 免疫複合体沈着（immune complex deposition）immune complex deposition（免疫複合体沈着） ＋自己反応性T細胞 autoreactive T cell自己反応性T細胞（autoreactive T cell） autoreactive T cell（自己反応性T細胞）、糸球体血栓。活動期active phase活動期（active phase）active phase（活動期）:
  • 高血圧
  • GFR↓
  • 蛋白尿
  • 浮腫 → 心代償不全cardiac decompensation心代償不全（cardiac decompensation）cardiac decompensation（心代償不全）
• 妊娠:
  • 妊娠高血圧腎症preeclampsia妊娠高血圧腎症（preeclampsia）preeclampsia（妊娠高血圧腎症）
  • 流産
  • IUGR
  • 早産
  • 25%で再燃 relapse再燃（relapse） relapse（再燃）
  • 持続寛解durable remission 持続寛解（durable remission）durable remission（持続寛解） 中のみ妊娠

治療の土台：ヒドロキシクロロキン

⭐ ヒドロキシクロロキンhydroxychloroquine, HCQヒドロキシクロロキン（hydroxychloroquine, HCQ）hydroxychloroquine, HCQ（ヒドロキシクロロキン）は禁忌がない限り、臓器病変の有無や重症度によらず全SLE患者に投与する土台の薬剤（再燃relapse再燃（relapse）relapse（再燃）・臓器障害の蓄積・死亡を減らす）。実体重actual body weight 実体重（actual body weight）actual body weight（実体重） あたり5 mg/kg/日を目標用量 target dose 目標用量（target dose） target dose（目標用量） とする。²

⚠️ 網膜症retinopathy 網膜症（retinopathy）retinopathy（網膜症） のリスクがあり、定期的な眼科スクリーニングが必要。 目標用量target dose 目標用量（target dose）target dose（目標用量） 以下に抑えても長期使用でリスクは残るため、投与開始直後にベースライン検査を行い、以後は年1回のスクリーニングを継続する（⚠️ 有意な危険因子が無ければ最初の5年は延期しうる）。⚠️ 2025年のAAO改訂で一次検査が光干渉断層計optical coherence tomography (OCT)光干渉断層計（optical coherence tomography (OCT)）optical coherence tomography (OCT)（光干渉断層計）＋広角眼底自発蛍光 widefield fundus autofluorescence 広角眼底自発蛍光（widefield fundus autofluorescence） widefield fundus autofluorescence（広角眼底自発蛍光） になり、自動視野検査automated perimetry 自動視野検査（automated perimetry）automated perimetry（自動視野検査） と多局所網膜電図 multifocal electroretinography 多局所網膜電図（multifocal electroretinography） multifocal electroretinography（多局所網膜電図） は追加の確認検査 confirmatory test 確認検査（confirmatory test） confirmatory test（確認検査） へ移った。³

シェーグレン症候群

• シェーグレン症候群は涙腺lacrimal gland 涙腺（lacrimal gland）lacrimal gland（涙腺） ＋唾液腺の免疫破壊 → 乾燥性角結膜炎keratoconjunctivitis sicca乾燥性角結膜炎（keratoconjunctivitis sicca）keratoconjunctivitis sicca（乾燥性角結膜炎）、口腔乾燥xerostomia口腔乾燥（xerostomia）xerostomia（口腔乾燥）。
• 分類:
  • 原発性（60%、重度乾燥症状severe sicca symptoms重度乾燥症状（severe sicca symptoms）severe sicca symptoms（重度乾燥症状））
  • 続発性（40%、RA/SLEなどに合併）
• CD4⁺ T細胞が導管上皮抗原に反応、SS-A/SS-B 抗体。
• 💡 リスク↑:
  • 非ホジキンB細胞リンパ腫（大半がMALT型辺縁帯リンパ腫MALT-type marginal zone lymphomaMALT型辺縁帯リンパ腫（MALT-type marginal zone lymphoma）MALT-type marginal zone lymphoma（MALT型辺縁帯リンパ腫）、生涯リスク約5〜10%）
  • 旧来「偽リンパ腫pseudolymphoma偽リンパ腫（pseudolymphoma）pseudolymphoma（偽リンパ腫）」と呼ばれた病態は、現在は低悪性度MALTリンパ腫のスペクトラムに含まれると理解されている
  • ⚠️ 警告徴候alarm feature警告徴候（alarm feature）alarm feature（警告徴候）: 持続する耳下腺腫脹 parotid swelling耳下腺腫脹（parotid swelling） parotid swelling（耳下腺腫脹）、低補体hypocomplementemia 低補体（hypocomplementemia）hypocomplementemia（低補体） （特に低C4）、クリオグロブリン血症cryoglobulinemiaクリオグロブリン血症（cryoglobulinemia）cryoglobulinemia（クリオグロブリン血症）。通常のsicca症状の悪化と区別し、これらがあればリンパ腫を念頭に精査する。⁴

⚠️ 3疾患は互いに重複しうる。 SLE・全身性強皮症systemic sclerosis, SSc 全身性強皮症（systemic sclerosis, SSc）systemic sclerosis, SSc（全身性強皮症） に続発するシェーグレン症候群（続発性、上記40%）は珍しくなく、高力価抗U1-RNP抗体 anti-U1-RNP antibody 抗U1-RNP抗体（anti-U1-RNP antibody） anti-U1-RNP antibody（抗U1-RNP抗体） を伴いSLE様・全身性強皮症systemic sclerosis, SSc 全身性強皮症（systemic sclerosis, SSc）systemic sclerosis, SSc（全身性強皮症） 様の所見が重なる場合は、それ自体が独立した病態である混合性結合組織病mixed connective tissue disease, MCTD混合性結合組織病（mixed connective tissue disease, MCTD）mixed connective tissue disease, MCTD（混合性結合組織病）（MCTD）を想定する。

全身性硬化症

全身性硬化症systemic sclerosis全身性硬化症（systemic sclerosis）systemic sclerosis（全身性硬化症）は皮膚硬化の範囲で2型に分ける。

• 病態: T細胞異常応答 → サイトカイン（IL-1、TGF-β、PDGF）→ コラーゲン合成collagen synthesisコラーゲン合成（collagen synthesis）collagen synthesis（コラーゲン合成）/沈着↑ → 線維化。
• 臓器への自己抗体沈着なし（SLEの免疫複合体沈着 immune complex deposition 免疫複合体沈着（immune complex deposition） immune complex deposition（免疫複合体沈着） とは機序が異なり、線維化そのものが臓器障害の本体）。
• シリカsilica シリカ（silica）silica（シリカ） 曝露。

自己抗体と臓器病変の対応

• 肺疾患（致死的）: Th2/M2 → 線維芽細胞増殖、自己抗体が血管傷害 → 微小血栓microthrombi 微小血栓（microthrombi）microthrombi（微小血栓） → 肺動脈性肺高血圧症pulmonary arterial hypertension (PAH)肺動脈性肺高血圧症（pulmonary arterial hypertension (PAH)）pulmonary arterial hypertension (PAH)（肺動脈性肺高血圧症）、間質線維化interstitial fibrosis間質線維化（interstitial fibrosis）interstitial fibrosis（間質線維化）。

腎（強皮症腎クリーゼ）

急激な高血圧＋急速進行性 rapidly progressive 急速進行性（rapidly progressive） rapidly progressive（急速進行性） の急性腎障害acute kidney injury, AKI急性腎障害（acute kidney injury, AKI）acute kidney injury, AKI（急性腎障害）＋微小血管障害性溶血性貧血 microangiopathic hemolytic anemia, MAHA 微小血管障害性溶血性貧血（microangiopathic hemolytic anemia, MAHA） microangiopathic hemolytic anemia, MAHA（微小血管障害性溶血性貧血） を来す救急疾患。びまん型diffuse typeびまん型（diffuse type）diffuse type（びまん型）・抗RNAポリメラーゼIII抗体anti-RNA polymerase III antibody 抗RNAポリメラーゼIII抗体（anti-RNA polymerase III antibody）anti-RNA polymerase III antibody（抗RNAポリメラーゼIII抗体） 陽性・罹病期間duration of disease 罹病期間（duration of disease）duration of disease（罹病期間） の短い患者で頻度が高い。⁵

⚠️ 治療はカプトプリルcaptoprilカプトプリル（captopril）captopril（カプトプリル）などの短時間作用型ACE阻害薬を直ちに開始する。 血圧が正常でも強く疑えば開始する。ACE阻害薬は予後を大きく変えた中心的な介入で、1972〜1987年に強皮症腎クリーゼ scleroderma renal crisis 強皮症腎クリーゼ（scleroderma renal crisis） scleroderma renal crisis（強皮症腎クリーゼ） を起こした108例の追跡では、1年生存率 survival 生存率（survival） survival（生存率） がACE阻害薬なしで15%、ありで76%だった（1年死亡率に直すと約85%→24%）⁶。長期管理にはエナラプリルenalaprilエナラプリル（enalapril）enalapril（エナラプリル）なども用いる。

⚠️ ACE阻害薬を使っても予後良好とは限らない。 同じ追跡でACE阻害薬を用いた55例のうち24例（44%）が早期死亡または永続的透析に至り、高齢と心不全がこの不良転帰と関連した。一方、透析を3か月以上生存してACE阻害薬を続けた20例のうち11例は、3〜15か月後に透析を離脱できた——透析導入initiation of dialysis 透析導入（initiation of dialysis）initiation of dialysis（透析導入） 後もACE阻害薬を続ける意義を示す結果である⁶。

⚠️ 逆に、高用量の全身性グルココルチコイド systemic glucocorticoids 全身性グルココルチコイド（systemic glucocorticoids） systemic glucocorticoids（全身性グルココルチコイド） は強皮症腎クリーゼ scleroderma renal crisis 強皮症腎クリーゼ（scleroderma renal crisis） scleroderma renal crisis（強皮症腎クリーゼ） の誘因として知られており、避ける。 SScでグルココルチコイドを使う場合は必ず血圧を厳密に監視する。

共通する遺伝/環境因子

• 遺伝的: HLA と関連するが、クラスを取り違えない。
  • class I: HLA-B27 ＝ 強直性脊椎炎ankylosing spondylitis強直性脊椎炎（ankylosing spondylitis）ankylosing spondylitis（強直性脊椎炎）
  • class II: HLA-DR4 ＝ 関節リウマチ、HLA-DR3 ＝ シェーグレン症候群・SLE
• 環境因子:
  • 分子相同性molecular mimicry分子相同性（molecular mimicry）molecular mimicry（分子相同性）
  • バイスタンダー活性化（感染に伴う組織傷害 tissue injury 組織傷害（tissue injury） tissue injury（組織傷害） で自己抗原 autoantigen 自己抗原（autoantigen） autoantigen（自己抗原） が提示され、アネルギーanergy アネルギー（anergy）anergy（アネルギー） が破れる）
  • エピトープ拡散Epitope spreadingエピトープ拡散（Epitope spreading）Epitope spreading（エピトープ拡散）

生物学的製剤

• 抗TNF-α薬：炎症性サイトカイン inflammatory cytokine炎症性サイトカイン（inflammatory cytokine） inflammatory cytokine（炎症性サイトカイン） TNF-α を中和して炎症カスケード inflammatory cascade 炎症カスケード（inflammatory cascade） inflammatory cascade（炎症カスケード） を遮断する。B細胞そのものを標的にする薬ではない
• 抗BAFF抗体（ベリムマブbelimumabベリムマブ（belimumab）belimumab（ベリムマブ））：B細胞の生存因子 BAFF を止めて自己反応性B細胞autoreactive B cell 自己反応性B細胞（autoreactive B cell）autoreactive B cell（自己反応性B細胞） を減らす。SLEに対する新規承認薬で、重度感染・アナフィラキシーのリスクがある
• ⚠️ 生物学的製剤・JAK阻害薬の開始前は、潜在性latent潜在性（latent）latent（潜在性）結核・B型肝炎のスクリーニングが必須（TNF-αは肉芽腫の維持に必須で、阻害すると封じ込められていた結核が再活性化しうる）。機序は全身性自己免疫疾患systemic autoimmune disease 全身性自己免疫疾患（systemic autoimmune disease）systemic autoimmune disease（全身性自己免疫疾患） の一般的発症機序 pathogenesis (mechanism of onset)発症機序（pathogenesis (mechanism of onset)） pathogenesis (mechanism of onset)（発症機序）を参照。

まとめ

• 3疾患は互いに重複しうる（続発性シェーグレン症候群、混合性結合組織病mixed connective tissue disease, MCTD混合性結合組織病（mixed connective tissue disease, MCTD）mixed connective tissue disease, MCTD（混合性結合組織病））。
• HLAはclass I（B27）とclass II（DR4・DR3）を取り違えない。
• 生物学的製剤・JAK阻害薬の前には潜在性結核 latent tuberculosis infection (LTBI) 潜在性結核（latent tuberculosis infection (LTBI)） latent tuberculosis infection (LTBI)（潜在性結核） とB型肝炎をスクリーニングする。