クリオグロブリン

🧠 全体像：クリオグロブリンcryoglobulinクリオグロブリン（cryoglobulin）cryoglobulin（クリオグロブリン）は低温で可逆的に沈殿precipitation沈殿（precipitation）precipitation（沈殿）し、加温すると再溶解resolubilization再溶解（resolubilization）resolubilization（再溶解）する免疫グロブリンである。この検査の成否は患者の病態以上に採血・搬送の手技に左右される——採血から血清分離までのどこかで37℃を下回ると、体内では確かに存在するクリオグロブリンcryoglobulinクリオグロブリン（cryoglobulin）cryoglobulin（クリオグロブリン）が検体の中で先に沈んでしまい、偽陰性として失われる。Brouet分類（I型・II型・III型）で背景疾患を絞り込み、陽性であれば紫斑・関節痛・脱力の三徴とC3温存下でのC4選択的低下を手掛かりにクリオグロブリン血症性血管炎cryoglobulinemic vasculitisクリオグロブリン血症性血管炎（cryoglobulinemic vasculitis）cryoglobulinemic vasculitis（クリオグロブリン血症性血管炎）を疑う。

何を測っているか

クリオグロブリンcryoglobulinクリオグロブリン（cryoglobulin）cryoglobulin（クリオグロブリン）は、血清を4℃前後に冷却すると可逆的に沈殿precipitation沈殿（precipitation）precipitation（沈殿）し、37℃に再加温rewarming再加温（rewarming）rewarming（再加温）すると再溶解resolubilization再溶解（resolubilization）resolubilization（再溶解）する免疫グロブリン（単独またはIg同士の複合体）の総称である。Brouet分類は、単クローン性・多クローン性polyclonal多クローン性（polyclonal）polyclonal（多クローン性）の組合せで3型に分ける。

💡 II型・III型（混合型）が血管炎を起こすのはリウマトイド因子rheumatoid factor, RFリウマトイド因子（rheumatoid factor, RF）rheumatoid factor, RF（リウマトイド因子）活性のためである。 IgM成分が多クローン性polyclonal多クローン性（polyclonal）polyclonal（多クローン性）IgGのFc部分Fc regionFc部分（Fc region）Fc region（Fc部分）を認識して免疫複合体を作り、これが血管壁に沈着して補体古典経路classical complement pathway補体古典経路（classical complement pathway）classical complement pathway（補体古典経路）を活性化する。I型は単クローン性Ig単独で免疫複合体を作らず、過粘稠hyperviscosity過粘稠（hyperviscosity）hyperviscosity（過粘稠）や末端虚血acral ischemia末端虚血（acral ischemia）acral ischemia（末端虚血）という物理的な機序で症状を起こす点がII・III型と本質的に異なる。

flowchart TD
    A["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='cryoglobulin'>クリオグロブリン</span>陽性"] --> B{"単クローン性成分は単独か"}
    B -->|"はい"| C["I型<br><span class='jp-term jp-term-diagram' title='multiple myeloma, MM'>多発性骨髄腫</span>・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='lymphoproliferative diseases'>リンパ増殖性疾患</span>を検索"]
    B -->|"いいえ（RF活性を伴う複合体）"| D{"単クローン性成分を含むか"}
    D -->|"含む"| E["II型（混合型）<br>HCV感染を検索"]
    D -->|"<span class='jp-term jp-term-diagram' title='polyclonal'>多クローン性</span>のみ"| F["III型（混合型）<br><span class='jp-term jp-term-diagram' title='connective tissue disease (collagen vascular disease)'>膠原病</span>・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='chronic infection'>慢性感染</span>症を検索"]

基準値と単位

基準は「陰性（検出せず）」であり、健常者の血清にクリオグロブリンcryoglobulinクリオグロブリン（cryoglobulin）cryoglobulin（クリオグロブリン）は存在しない。陽性の場合は定性判定に加え、クリオクリット（血清を遠心centrifugation遠心（centrifugation）centrifugation（遠心）して得た沈殿precipitation沈殿（precipitation）precipitation（沈殿）物の体積比、%表記）で定量する。カットオフcut-offカットオフ（cut-off）cut-off（カットオフ）は施設・測定法で幅があり、報告書の基準を優先する。

⭐ 標準化が確立していない検査である。 後述する採血温度や観察期間などの測定条件による差が大きく、同一検体でも施設間で結果が乖離しうる。

高値の意味

高値（陽性）だけが臨床的に意味を持ち、低値という概念は存在しない（検出せず＝陰性）。

⚠️ II型・III型が陽性なら血管炎の一亜型であるクリオグロブリン血症性血管炎cryoglobulinemic vasculitisクリオグロブリン血症性血管炎（cryoglobulinemic vasculitis）cryoglobulinemic vasculitis（クリオグロブリン血症性血管炎）を疑う。 代表的な三徴は触知可能紫斑palpable purpura触知可能紫斑（palpable purpura）palpable purpura（触知可能紫斑）・関節痛・脱力で、膜性増殖性糸球体腎炎membranoproliferative glomerulonephritis, MPGN膜性増殖性糸球体腎炎（membranoproliferative glomerulonephritis, MPGN）membranoproliferative glomerulonephritis, MPGN（膜性増殖性糸球体腎炎）型の糸球体腎炎や多発性単神経炎mononeuritis multiplex多発性単神経炎（mononeuritis multiplex）mononeuritis multiplex（多発性単神経炎）を合併する²。

⭐ 補体はC4がC3に比べて不釣り合いに強く低下する。 混合型クリオグロブリンcryoglobulinクリオグロブリン（cryoglobulin）cryoglobulin（クリオグロブリン）が古典経路classical pathway古典経路（classical pathway）classical pathway（古典経路）を持続的に活性化するため、C3はほぼ正常〜軽度低下にとどまる一方でC4は測定感度以下になるまで低下しうる。IgM型リウマトイド因子rheumatoid factor, RFリウマトイド因子（rheumatoid factor, RF）rheumatoid factor, RF（リウマトイド因子）高値を伴うことが多く、この組合せは他の低補体hypocomplementemia低補体（hypocomplementemia）hypocomplementemia（低補体）性腎炎（C3腎症C3 glomerulopathyC3腎症（C3 glomerulopathy）C3 glomerulopathy（C3腎症）など）との鑑別点になる³。

I型は物理的機序（過粘稠hyperviscosity過粘稠（hyperviscosity）hyperviscosity（過粘稠）、末端虚血acral ischemia末端虚血（acral ischemia）acral ischemia（末端虚血）、レイノー現象Raynaud phenomenonレイノー現象（Raynaud phenomenon）Raynaud phenomenon（レイノー現象））で症状を起こし、血管炎型の三徴やリウマトイド因子rheumatoid factor, RFリウマトイド因子（rheumatoid factor, RF）rheumatoid factor, RF（リウマトイド因子）高値・低補体hypocomplementemia低補体（hypocomplementemia）hypocomplementemia（低補体）を伴わない点でII・III型と区別できる。

⚠️ 測定上の注意

• ⚠️ 採血から血清分離までの全過程を37℃に保つ。 クリオグロブリンcryoglobulinクリオグロブリン（cryoglobulin）cryoglobulin（クリオグロブリン）は体温以下で沈殿precipitation沈殿（precipitation）precipitation（沈殿）し始めるため、室温搬送や冷蔵検体では分離前に沈殿precipitation沈殿（precipitation）precipitation（沈殿）が失われ偽陰性になる。採血管は事前に37℃へ温め、37℃を保ったまま輸送・凝固・遠心分離centrifugation遠心分離（centrifugation）centrifugation（遠心分離）まで行う。この温度管理を満たさないことが偽陰性の最も一般的な原因である²。
• クリオクリットは血清を4℃で最長7日間観察し、毎日沈殿precipitation沈殿（precipitation）precipitation（沈殿）の有無を確認したうえで、7日目に37℃へ再加温rewarming再加温（rewarming）rewarming（再加温）して再溶解resolubilization再溶解（resolubilization）resolubilization（再溶解）することを確認して判定する。III型は血中濃度が低く沈殿precipitation沈殿（precipitation）precipitation（沈殿）形成に数日を要することがあり、観察期間を短く切り上げると陽性を見逃す²。
• 💡 寒冷凝集素cold agglutinin寒冷凝集素（cold agglutinin）cold agglutinin（寒冷凝集素）とは別の検査である。 寒冷凝集素cold agglutinin寒冷凝集素（cold agglutinin）cold agglutinin（寒冷凝集素）は赤血球膜上の抗原を認識するIgM抗体で、低温下で赤血球を凝集させ溶血や末梢のチアノーゼを起こす。クリオグロブリンcryoglobulinクリオグロブリン（cryoglobulin）cryoglobulin（クリオグロブリン）は血清中で自己会合self-assembly自己会合（self-assembly）self-assembly（自己会合）・複合体形成して沈殿precipitation沈殿（precipitation）precipitation（沈殿）する点が異なり、両者は検体の扱いも対応する疾患も別である。
• 検体の再凍結・融解の繰り返しは避ける。融解のたびに蛋白変性protein denaturation蛋白変性（protein denaturation）protein denaturation（蛋白変性）が進み、定量値が不安定になる。

経時変化とモニタリング

II型・III型の混合性クリオグロブリン血症mixed cryoglobulinemia混合性クリオグロブリン血症（mixed cryoglobulinemia）mixed cryoglobulinemia（混合性クリオグロブリン血症）は、背景疾患の治療とともに推移を追う。HCV関連例では抗ウイルス療法でウイルスが排除されるとクリオクリット値が低下し、重症例・臓器障害例ではリツキシマブの併用でも同様の低下がみられる¹。

⭐ 単回の陽性・陰性だけでなく、クリオクリット値・C4・リウマトイド因子rheumatoid factor, RFリウマトイド因子（rheumatoid factor, RF）rheumatoid factor, RF（リウマトイド因子）価の推移を組み合わせて疾患活動性を追うことが実務的である。治療後にクリオクリットが低下してもゼロにならないことは珍しくなく、臨床症状clinical manifestation臨床症状（clinical manifestation）clinical manifestation（臨床症状）の改善と合わせて評価する。

まとめ

• クリオグロブリンcryoglobulinクリオグロブリン（cryoglobulin）cryoglobulin（クリオグロブリン）は低温で可逆的に沈殿precipitation沈殿（precipitation）precipitation（沈殿）する免疫グロブリンで、Brouet分類のI型（単クローン性、リンパ増殖性疾患lymphoproliferative diseasesリンパ増殖性疾患（lymphoproliferative diseases）lymphoproliferative diseases（リンパ増殖性疾患）・多発性骨髄腫multiple myeloma, MM多発性骨髄腫（multiple myeloma, MM）multiple myeloma, MM（多発性骨髄腫））とII・III型（混合型、リウマトイド因子rheumatoid factor, RFリウマトイド因子（rheumatoid factor, RF）rheumatoid factor, RF（リウマトイド因子）活性を伴う、HCVや膠原病connective tissue disease (collagen vascular disease)膠原病（connective tissue disease (collagen vascular disease)）connective tissue disease (collagen vascular disease)（膠原病）が背景）に分ける。
• 測定の成否は検体の取扱いで決まる。 採血から血清分離まで37℃を維持しないと偽陰性になり、クリオクリット判定には4℃で最長7日間の観察が必要。
• II型・III型陽性はクリオグロブリン血症性血管炎cryoglobulinemic vasculitisクリオグロブリン血症性血管炎（cryoglobulinemic vasculitis）cryoglobulinemic vasculitis（クリオグロブリン血症性血管炎）を示唆し、触知可能紫斑palpable purpura触知可能紫斑（palpable purpura）palpable purpura（触知可能紫斑）・関節痛・脱力の三徴、糸球体腎炎、多発性単神経炎mononeuritis multiplex多発性単神経炎（mononeuritis multiplex）mononeuritis multiplex（多発性単神経炎）を来す。
• 補体はC4がC3より不釣り合いに強く低下するパターンを示し、リウマトイド因子rheumatoid factor, RFリウマトイド因子（rheumatoid factor, RF）rheumatoid factor, RF（リウマトイド因子）高値を伴う。
• 寒冷凝集素cold agglutinin寒冷凝集素（cold agglutinin）cold agglutinin（寒冷凝集素）とは別の検査であり、混同しない。
• 背景疾患の治療（抗ウイルス療法、リツキシマブ）に伴うクリオクリット値の推移でモニタリングする。