抗合成酵素症候群

🧠 全体像：抗合成酵素症候群 antisynthetase syndrome 抗合成酵素症候群（antisynthetase syndrome） antisynthetase syndrome（抗合成酵素症候群） は、アミノアシルtRNA合成酵素aminoacyl-tRNA synthetase アミノアシルtRNA合成酵素（aminoacyl-tRNA synthetase）aminoacyl-tRNA synthetase（アミノアシルtRNA合成酵素） （aminoacyl-tRNA synthetase, ARS）に対する自己抗体で定義される症候群である。最多の抗Jo-1をはじめ抗PL-7・抗PL-12・抗EJ・抗OJなど抗体の種類は複数あり、筋炎・間質性肺疾患interstitial lung disease, ILD 間質性肺疾患（interstitial lung disease, ILD）interstitial lung disease, ILD（間質性肺疾患） （ILD）・関節炎・Raynaud現象・機械工の手mechanic's hands機械工の手（mechanic's hands）mechanic's hands（機械工の手）・発熱という特徴が組み合わさって現れる。⚠️ 筋炎は必発ではない——名前だけを見て「筋炎の一種」と決めつけると、筋症状の乏しい抗PL-7/PL-12型を呼吸器疾患として見逃す¹。

病態

抗ARS抗体anti-ARS antibody 抗ARS抗体（anti-ARS antibody）anti-ARS antibody（抗ARS抗体） は蛋白合成に必須のアミノアシルtRNA合成酵素 aminoacyl-tRNA synthetase アミノアシルtRNA合成酵素（aminoacyl-tRNA synthetase） aminoacyl-tRNA synthetase（アミノアシルtRNA合成酵素） を標的とする。抗体の型によって主座となる臓器の傾向が異なり、同じ「抗合成酵素症候群antisynthetase syndrome抗合成酵素症候群（antisynthetase syndrome）antisynthetase syndrome（抗合成酵素症候群）」という診断名の中に表現型の異なる集団が含まれる。

臨床像

筋力低下・筋痛を伴う近位筋炎に加えて、次の所見を積極的に探す。

• 間質性肺疾患interstitial lung disease, ILD間質性肺疾患（interstitial lung disease, ILD）interstitial lung disease, ILD（間質性肺疾患）：労作時呼吸困難 effort dyspnea労作時呼吸困難（effort dyspnea） effort dyspnea（労作時呼吸困難）、乾性咳嗽dry cough乾性咳嗽（dry cough）dry cough（乾性咳嗽）。⭐ 予後を最も左右する臓器病変であり、無症状のうちにHRCTHRCT（high-resolution computed tomography）で見つかることもある。
• 関節炎：手指の小関節 small joint 小関節（small joint） small joint（小関節） を中心とした非破壊性 nondestructive 非破壊性（nondestructive） nondestructive（非破壊性） の関節痛・関節炎。
• レイノー現象Raynaud phenomenonレイノー現象（Raynaud phenomenon）Raynaud phenomenon（レイノー現象）：寒冷・ストレスで誘発される手指の色調変化。
• 機械工の手mechanic's hands機械工の手（mechanic's hands）mechanic's hands（機械工の手）：手指橈側 radial (side)橈側（radial (side)） radial (side)（橈側）・掌側palmar (side) 掌側（palmar (side)）palmar (side)（掌側） の角化、亀裂fissure亀裂（fissure）fissure（亀裂）、粗造化。抗ARS抗体anti-ARS antibody 抗ARS抗体（anti-ARS antibody）anti-ARS antibody（抗ARS抗体） を強く示唆する所見。
• 発熱：他の膠原病 connective tissue disease (collagen vascular disease) 膠原病（connective tissue disease (collagen vascular disease)） connective tissue disease (collagen vascular disease)（膠原病） を思わせる不明熱 fever of unknown origin, FUO 不明熱（fever of unknown origin, FUO） fever of unknown origin, FUO（不明熱） として発症することがある。

これら5徴（ILD・関節炎・Raynaud現象・機械工の手mechanic's hands機械工の手（mechanic's hands）mechanic's hands（機械工の手）・発熱）と筋炎のうち、揃う組み合わせは症例ごとに異なる。⚠️ 無筋症性amyopathic 無筋症性（amyopathic）amyopathic（無筋症性） の患者もいるため、「筋力低下がない」ことは除外根拠にならない。筋炎を伴う例では嚥下障害を来すこともあり、栄養状態Malnutrition or obesity 栄養状態（Malnutrition or obesity）Malnutrition or obesity（栄養状態） や誤嚥のリスクを評価する。

⚠️ 抗MDA5抗体陽性皮膚筋炎との違い

同じ「急速に進行しうるILD」でも、機序と抗体は別である。抗MDA5抗体anti-MDA5 antibody 抗MDA5抗体（anti-MDA5 antibody）anti-MDA5 antibody（抗MDA5抗体） 陽性の皮膚筋炎dermatomyositis, DM皮膚筋炎（dermatomyositis, DM）dermatomyositis, DM（皮膚筋炎）は無筋症性 amyopathic 無筋症性（amyopathic） amyopathic（無筋症性） で急速進行性 rapidly progressive 急速進行性（rapidly progressive） rapidly progressive（急速進行性） ILDを来しやすく致死的経過をとりうるのに対し、抗合成酵素症候群antisynthetase syndrome 抗合成酵素症候群（antisynthetase syndrome）antisynthetase syndrome（抗合成酵素症候群） のILDは亜急性〜慢性の経過をとることが多い。抗MDA5と抗ARSは別の自己抗体であり、両者を「抗体陽性の間質性肺疾患 interstitial lung disease, ILD間質性肺疾患（interstitial lung disease, ILD） interstitial lung disease, ILD（間質性肺疾患）」として一括りにしない。

鑑別診断

筋炎を伴う例では、他のIIM病型との鑑別が必要になる。

• 免疫介在性壊死性筋症immune-mediated necrotizing myopathy, IMNM免疫介在性壊死性筋症（immune-mediated necrotizing myopathy, IMNM）immune-mediated necrotizing myopathy, IMNM（免疫介在性壊死性筋症）：ILDや関節炎、Raynaud現象、機械工の手mechanic's hands 機械工の手（mechanic's hands）mechanic's hands（機械工の手） を伴わない点、CKCK（creatine kinase）が抗合成酵素症候群 antisynthetase syndrome 抗合成酵素症候群（antisynthetase syndrome） antisynthetase syndrome（抗合成酵素症候群） よりさらに著明高値 markedly elevated 著明高値（markedly elevated） markedly elevated（著明高値） （しばしば1万以上）になる点、筋生検muscle biopsy 筋生検（muscle biopsy）muscle biopsy（筋生検） で炎症に乏しい壊死優位の像を呈する点が異なる。抗ARS抗体anti-ARS antibody 抗ARS抗体（anti-ARS antibody）anti-ARS antibody（抗ARS抗体） ではなく抗SRP抗体 anti-SRP antibody抗SRP抗体（anti-SRP antibody） anti-SRP antibody（抗SRP抗体）・抗HMGCR抗体anti-HMGCR antibody 抗HMGCR抗体（anti-HMGCR antibody）anti-HMGCR antibody（抗HMGCR抗体） が陽性になる。
• 封入体筋炎inclusion body myositis, IBM封入体筋炎（inclusion body myositis, IBM）inclusion body myositis, IBM（封入体筋炎）：高齢者に緩徐進行し、非対称で大腿四頭筋 quadriceps femoris 大腿四頭筋（quadriceps femoris） quadriceps femoris（大腿四頭筋） と手指屈筋（深指屈筋flexor digitorum profundus深指屈筋（flexor digitorum profundus）flexor digitorum profundus（深指屈筋））が優位に侵される筋力低下を呈する点で、抗合成酵素症候群antisynthetase syndrome 抗合成酵素症候群（antisynthetase syndrome）antisynthetase syndrome（抗合成酵素症候群） の対称性近位筋力低下 proximal muscle weakness 近位筋力低下（proximal muscle weakness） proximal muscle weakness（近位筋力低下） とは分布が異なる。ILD・関節炎・Raynaud現象・機械工の手mechanic's hands 機械工の手（mechanic's hands）mechanic's hands（機械工の手） を伴わず、抗ARS抗体anti-ARS antibody 抗ARS抗体（anti-ARS antibody）anti-ARS antibody（抗ARS抗体） も陰性である。

抗ARS抗体anti-ARS antibody 抗ARS抗体（anti-ARS antibody）anti-ARS antibody（抗ARS抗体） が陽性であれば抗合成酵素症候群 antisynthetase syndrome 抗合成酵素症候群（antisynthetase syndrome） antisynthetase syndrome（抗合成酵素症候群） を強く支持するが、筋症状の分布・CK値・随伴する全身所見（ILD、関節炎、Raynaud現象、機械工の手mechanic's hands 機械工の手（mechanic's hands）mechanic's hands（機械工の手） の有無）を併せて他病型を除外する。

診断

flowchart TD
  A["筋炎・原因不明のILD・関節炎・Raynaud現象・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='mechanic&#39;s hands'>機械工の手</span>のいずれかで受診"] --> B["筋炎特異的・関連自己抗体（抗Jo-1・抗PL-7・抗PL-12・抗EJ・抗OJなど）を検索"]
  B --> C{"<span class='jp-term jp-term-diagram' title='anti-ARS antibody'>抗ARS抗体</span>陽性か"}
  C -->|"陽性"| D["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='creatine kinase'>CK</span>、<span class='jp-term jp-term-diagram' title='muscle MRI'>筋MRI</span>・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='electromyography'>筋電図</span>で筋炎の有無を評価"]
  C -->|"陽性"| E["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='high-resolution computed tomography'>HRCT</span>で<span class='jp-term jp-term-diagram' title='interstitial lung disease, ILD'>間質性肺疾患</span>の有無・パターンを評価"]
  C -->|"陰性"| F["ILD・筋炎の他の原因（他の筋炎特異的抗体、感染、薬剤等）を再検討"]
  D --> G["筋炎の有無にかかわらず<span class='jp-term jp-term-diagram' title='antisynthetase syndrome'>抗合成酵素症候群</span>として臓器評価を進める"]
  E --> G

診断の核は臨床像の組み合わせ＋抗ARS抗体anti-ARS antibody抗ARS抗体（anti-ARS antibody）anti-ARS antibody（抗ARS抗体）陽性であり、筋炎の有無だけで判定しない。臨床分類clinical types 臨床分類（clinical types）clinical types（臨床分類） の考え方としては、抗ARS抗体anti-ARS antibody 抗ARS抗体（anti-ARS antibody）anti-ARS antibody（抗ARS抗体） 陽性に加え臨床所見 clinical signs 臨床所見（clinical signs） clinical signs（臨床所見） を1項目求める簡便なConnors基準（2010年）と、大項目・小項目を組み合わせてより多くの項目を求める厳格なSolomon基準（2011年）がある³。CKは筋炎を伴う例では上昇するが、抗PL-7/PL-12型のようにILD主体で筋症状の乏しい例では正常のことがある。胸部HRCTではすりガラス影ground-glass opacityすりガラス影（ground-glass opacity）ground-glass opacity（すりガラス影）を主体とする非特異性間質性肺炎 nonspecific interstitial pneumonia 非特異性間質性肺炎（nonspecific interstitial pneumonia） nonspecific interstitial pneumonia（非特異性間質性肺炎） （NSIP）パターンや器質化肺炎 organizing pneumonia 器質化肺炎（organizing pneumonia） organizing pneumonia（器質化肺炎） パターンが多く、通常型間質性肺炎usual interstitial pneumonia, UIP 通常型間質性肺炎（usual interstitial pneumonia, UIP）usual interstitial pneumonia, UIP（通常型間質性肺炎） （UIPUIP, usual interstitial pneumonia）に典型的な蜂巣肺 Honeycomb lung 蜂巣肺（Honeycomb lung） Honeycomb lung（蜂巣肺） は目立たないことが多い。

⚠️ 抗体検出antibody detection 抗体検出（antibody detection）antibody detection（抗体検出） 法の落とし穴にも注意する。スクリーニングで広く用いられるラインイムノアッセイ line immunoassay (LIA) ラインイムノアッセイ（line immunoassay (LIA)） line immunoassay (LIA)（ラインイムノアッセイ） は、抗Jo-1に比べて抗PL-7・抗PL-12抗体の感度がわずか数%にとどまるとする報告があり、臨床像が典型的なのに陰性の場合は検査法・抗体パネルを見直す⁴。また抗ARS抗体 anti-ARS antibody 抗ARS抗体（anti-ARS antibody） anti-ARS antibody（抗ARS抗体） はANA（間接蛍光抗体法indirect immunofluorescence assay (IFA) 間接蛍光抗体法（indirect immunofluorescence assay (IFA)）indirect immunofluorescence assay (IFA)（間接蛍光抗体法） の核型パターン）では検出されにくいが、ANA陰性でも細胞質染色パターン（抗細胞質抗体anticytoplasmic antibody抗細胞質抗体（anticytoplasmic antibody）anticytoplasmic antibody（抗細胞質抗体））が陽性であれば抗ARS抗体 anti-ARS antibody 抗ARS抗体（anti-ARS antibody） anti-ARS antibody（抗ARS抗体） を疑う手掛かりになる⁵。

治療

• 筋炎・関節炎には全身性副腎皮質ステロイド systemic corticosteroid 全身性副腎皮質ステロイド（systemic corticosteroid） systemic corticosteroid（全身性副腎皮質ステロイド） （プレドニゾロンprednisoloneプレドニゾロン（prednisolone）prednisolone（プレドニゾロン））を基本とし、メトトレキサートやアザチオプリンazathioprineアザチオプリン（azathioprine）azathioprine（アザチオプリン）などのステロイド節約薬 steroid-sparing agent ステロイド節約薬（steroid-sparing agent） steroid-sparing agent（ステロイド節約薬） を併用する。
• ⭐ ILDが主体の病型では、ステロイド単独での制御が難しいことが多く、シクロホスファミドcyclophosphamideシクロホスファミド（cyclophosphamide）cyclophosphamide（シクロホスファミド）・タクロリムスtacrolimusタクロリムス（tacrolimus）tacrolimus（タクロリムス）・リツキシマブを重症度に応じて選択する。特発性炎症性筋疾患idiopathic inflammatory myopathy, IIM 特発性炎症性筋疾患（idiopathic inflammatory myopathy, IIM）idiopathic inflammatory myopathy, IIM（特発性炎症性筋疾患） を含む結合組織病 connective tissue disease 結合組織病（connective tissue disease） connective tissue disease（結合組織病） 関連ILDを対象としたRECITAL試験では、リツキシマブは静注シクロホスファミド cyclophosphamide シクロホスファミド（cyclophosphamide） cyclophosphamide（シクロホスファミド） と同様に24週時の努力肺活量 forced vital capacity 努力肺活量（forced vital capacity） forced vital capacity（努力肺活量） （FVCFVC, forced vital capacity）を改善しており、両者は代替可能な選択肢として位置づけられる⁶。
• 抗PL-7/PL-12型のように筋症状に乏しくILDのみが主体の例でも、呼吸器・膠原病connective tissue disease (collagen vascular disease) 膠原病（connective tissue disease (collagen vascular disease)）connective tissue disease (collagen vascular disease)（膠原病） 内科が連携して免疫抑制療法の適応を判断する——「筋炎がないから経過観察でよい」とは限らない²。
• 機械工の手mechanic's hands機械工の手（mechanic's hands）mechanic's hands（機械工の手）・Raynaud現象には対症療法（保湿、保温、Ca拮抗薬など）を併用する。

予後

生命予後は主に間質性肺疾患 interstitial lung disease, ILD 間質性肺疾患（interstitial lung disease, ILD） interstitial lung disease, ILD（間質性肺疾患） の重症度・進行速度で規定される。関節炎主体の抗Jo-1型に比べ、抗PL-7/PL-12型はILD主体で発見が遅れやすく、慢性線維化に至る例がある一方、急性増悪acute exacerbation 急性増悪（acute exacerbation）acute exacerbation（急性増悪） すれば予後不良になりうる²。筋炎の有無や重症度だけで全身の予後を判断しない。

まとめ

• 抗合成酵素症候群antisynthetase syndrome 抗合成酵素症候群（antisynthetase syndrome）antisynthetase syndrome（抗合成酵素症候群） は抗ARS抗体 anti-ARS antibody 抗ARS抗体（anti-ARS antibody） anti-ARS antibody（抗ARS抗体） （抗Jo-1が最多）で定義され、筋炎・ILD・関節炎・Raynaud現象・機械工の手mechanic's hands機械工の手（mechanic's hands）mechanic's hands（機械工の手）・発熱のうち揃う組み合わせが症例ごとに異なる症候群である。
• ⚠️ 筋炎は必発ではなく、抗PL-7/PL-12型は筋症状に乏しくILD主体で呼吸器内科から先に見つかることが多い。
• 抗MDA5抗体anti-MDA5 antibody 抗MDA5抗体（anti-MDA5 antibody）anti-MDA5 antibody（抗MDA5抗体） 陽性皮膚筋炎 dermatomyositis, DM 皮膚筋炎（dermatomyositis, DM） dermatomyositis, DM（皮膚筋炎） の急速進行性 rapidly progressive 急速進行性（rapidly progressive） rapidly progressive（急速進行性） ILDとは別の疾患・別の抗体であり、混同しない。免疫介在性壊死性筋症immune-mediated necrotizing myopathy, IMNM免疫介在性壊死性筋症（immune-mediated necrotizing myopathy, IMNM）immune-mediated necrotizing myopathy, IMNM（免疫介在性壊死性筋症）・封入体筋炎inclusion body myositis, IBM 封入体筋炎（inclusion body myositis, IBM）inclusion body myositis, IBM（封入体筋炎） とは、随伴する臓器所見・CK値・筋力低下の分布・抗体の種類で鑑別する。
• 治療はステロイド＋免疫抑制薬 immunosuppressant 免疫抑制薬（immunosuppressant） immunosuppressant（免疫抑制薬） を基本とし、ILD主体例ではシクロホスファミド cyclophosphamideシクロホスファミド（cyclophosphamide） cyclophosphamide（シクロホスファミド）・タクロリムスtacrolimusタクロリムス（tacrolimus）tacrolimus（タクロリムス）・リツキシマブを重症度に応じて選ぶ。
• 予後を最も左右するのは筋炎の重症度ではなくILDの経過であり、無筋症性amyopathic 無筋症性（amyopathic）amyopathic（無筋症性） であっても全身評価を省略しない。