CARD9欠損症

🧠 全体像：CARD9欠損症は、慢性皮膚粘膜カンジダ症chronic mucocutaneous candidiasis 慢性皮膚粘膜カンジダ症（chronic mucocutaneous candidiasis）chronic mucocutaneous candidiasis（慢性皮膚粘膜カンジダ症） （CMC）と同じ「Candidaに弱くなる」常染色体劣性 autosomal recessive 常染色体劣性（autosomal recessive） autosomal recessive（常染色体劣性） の原発性免疫不全 inborn errors of immunity, IEI 原発性免疫不全（inborn errors of immunity, IEI） inborn errors of immunity, IEI（原発性免疫不全） でありながら、壊れている経路がまったく違う。CMCの原因群がTh17細胞 Th17 cell Th17細胞（Th17 cell） Th17 cell（Th17細胞） への分化・IL-17シグナル自体の破綻であるのに対し、CARD9欠損はC型レクチン受容体 C-type lectin receptor C型レクチン受容体（C-type lectin receptor） C-type lectin receptor（C型レクチン受容体） （Dectin-1など）の下流でSykキナーゼからのシグナルを中継する分子そのものが壊れる。この違いが臨床像の重さに直結する——CMCが粘膜表面にとどまるのに対し、CARD9欠損は好中球の抗真菌殺菌能 microbicidal activity 殺菌能（microbicidal activity） microbicidal activity（殺菌能） まで巻き込むため、中枢神経系カンジダ症・深部浸潤deep invasion 深部浸潤（deep invasion）deep invasion（深部浸潤） 型皮膚糸状菌症 dermatophytosis 皮膚糸状菌症（dermatophytosis） dermatophytosis（皮膚糸状菌症） といった侵襲性・深在性deep-seated 深在性（deep-seated）deep-seated（深在性） の真菌症に進みうる。「同じカンジダ易感染性でも、粘膜表面で止まるか、脳まで達するか」という一点で両者を区別すると理解しやすい。

病態：C型レクチン受容体の下流シグナルが途絶える

CARD9（Caspase recruitment domain-containing protein 9）は、Dectin-1・Dectin-2・Dectin-3・MincleといったC型レクチン受容体C-type lectin receptor C型レクチン受容体（C-type lectin receptor）C-type lectin receptor（C型レクチン受容体） （CLR）が真菌の細胞壁成分（β-グルカン glucan グルカン（glucan） glucan（グルカン） など）を認識した後、Sykチロシンキナーゼの活性化を経てPKCδがCARD9のThr231をリン酸化することで下流シグナル downstream signal 下流シグナル（downstream signal） downstream signal（下流シグナル） を開始する分子である¹。この経路は、粘膜表面でのIL-17産生・Th17細胞Th17 cell Th17細胞（Th17 cell）Th17 cell（Th17細胞） 誘導と抗菌ペプチド antimicrobial peptide 抗菌ペプチド（antimicrobial peptide） antimicrobial peptide（抗菌ペプチド） 産生を促すだけでなく、血液から好中球を脳などの標的臓器へ動員し、真菌感染から保護する役割も担う²。CARD9欠損は常染色体劣性 autosomal recessive 常染色体劣性（autosomal recessive） autosomal recessive（常染色体劣性） の遺伝形式をとり、この分子が働かないことでCLR経路全体の下流シグナル downstream signal 下流シグナル（downstream signal） downstream signal（下流シグナル） が途絶える¹。

flowchart TD
    A["Dectin-1など<span class='jp-term jp-term-diagram' title='C-type lectin receptor'>C型レクチン受容体</span>が真菌成分を認識"] --> B["Sykチロシンキナーゼ活性化"]
    B --> C["PKCδがCARD9をリン酸化"]
    C --> D["CARD9<span class='jp-term jp-term-diagram' title='downstream signal'>下流シグナル</span><br>（IL-17産生・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='neutrophil recruitment'>好中球動員</span>）"]
    D --> E["粘膜での抗真菌防御＋好中球による深部組織の防御"]
    F["CARD9欠損（<span class='jp-term jp-term-diagram' title='autosomal recessive'>常染色体劣性</span>）"] -.->|"シグナルが途絶える"| D
    E -.->|"防御破綻"| G["粘膜にとどまらず<span class='jp-term jp-term-diagram' title='deep-seated'>深在性</span>・侵襲性の真菌症へ進展"]

⚠️ CMCとの機序の違いはここにある。 CMCの原因（STAT1機能獲得型変異 gain-of-function mutation機能獲得型変異（gain-of-function mutation） gain-of-function mutation（機能獲得型変異）・IL17RA/RC/F欠損など）はTh17細胞 Th17 cell Th17細胞（Th17 cell） Th17 cell（Th17細胞） への分化やIL-17シグナルそのものの障害であり、防御の破綻は粘膜表面にとどまりやすい。CARD9欠損は好中球を介した深部組織の防御まで巻き込むため、同じ「Candidaに弱い」表現型でも行き着く先の重症度が異なる。

臨床像：粘膜にとどまらない深在性・侵襲性真菌症

⭐ CARD9欠損では、慢性皮膚粘膜カンジダ症chronic mucocutaneous candidiasis 慢性皮膚粘膜カンジダ症（chronic mucocutaneous candidiasis）chronic mucocutaneous candidiasis（慢性皮膚粘膜カンジダ症） に加えて、深在性deep-seated 深在性（deep-seated）deep-seated（深在性） の真菌感染を来しうる点が古典的CMCとの臨床的な違いになる。 89例の文献レビューでは、最も頻度の高い感染部位は皮膚・中枢神経系・リンパ節で、主要な病原体はTrichophyton属とCandida属であった。全例が深在性 deep-seated 深在性（deep-seated） deep-seated（深在性） 感染を呈し、32.82%は侵襲性感染に至っている¹。

• 中枢神経系カンジダ症・髄膜脳炎meningoencephalitis髄膜脳炎（meningoencephalitis）meningoencephalitis（髄膜脳炎）：Candidaが血流を介して中枢神経系に達し、髄膜脳炎meningoencephalitis 髄膜脳炎（meningoencephalitis）meningoencephalitis（髄膜脳炎） を来す。中枢神経系感染は予後不良と関連し、レビューでは16例（17.98%）が死亡した¹。
• 深部浸潤deep invasion 深部浸潤（deep invasion）deep invasion（深部浸潤） 型皮膚糸状菌症 dermatophytosis皮膚糸状菌症（dermatophytosis） dermatophytosis（皮膚糸状菌症）：通常は角質層 stratum corneum 角質層（stratum corneum） stratum corneum（角質層） にとどまる皮膚糸状菌 dermatophytes 皮膚糸状菌（dermatophytes） dermatophytes（皮膚糸状菌） （Trichophyton属など）が真皮・皮下組織、時にリンパ節まで浸潤し、紅斑鱗屑局面、皮膚結節cutaneous nodule皮膚結節（cutaneous nodule）cutaneous nodule（皮膚結節）や潰瘍性病変 ulcerative lesion潰瘍性病変（ulcerative lesion） ulcerative lesion（潰瘍性病変）、重度の爪真菌症 onychomycosis爪真菌症（onychomycosis） onychomycosis（爪真菌症）、リンパ節腫脹を来す。
• 発症年齢は幅広く（1〜91歳）、58.43%は18歳未満で発症する¹。
• 爪の慢性感染 chronic infection 慢性感染（chronic infection） chronic infection（慢性感染） として爪囲炎paronychia爪囲炎（paronychia）paronychia（爪囲炎）・重度の爪甲肥厚 nail plate thickening / onychauxis 爪甲肥厚（nail plate thickening / onychauxis） nail plate thickening / onychauxis（爪甲肥厚） を伴うこともあり、この点はCMCと外見上重なるが、CARD9欠損では深部・侵襲性の病変を伴いやすい。

診断

臨床的には、慢性・反復性の粘膜皮膚カンジダ症 cutaneous candidiasis 皮膚カンジダ症（cutaneous candidiasis） cutaneous candidiasis（皮膚カンジダ症） に加えて深在性 deep-seated深在性（deep-seated） deep-seated（深在性）・侵襲性の真菌感染（中枢神経系カンジダ症、深部浸潤deep invasion 深部浸潤（deep invasion）deep invasion（深部浸潤） 型皮膚糸状菌症 dermatophytosis皮膚糸状菌症（dermatophytosis） dermatophytosis（皮膚糸状菌症）、原因不明のリンパ節腫脹など）を認めた場合にCARD9欠損を疑う。確定診断は遺伝子検査 genetic testing 遺伝子検査（genetic testing） genetic testing（遺伝子検査） （Sanger法・全エクソーム exome エクソーム（exome） exome（エクソーム） シークエンス sequenceシークエンス（sequence） sequence（シークエンス）・標的シークエンス sequenceシークエンス（sequence） sequence（シークエンス））によるCARD9遺伝子変異の同定で行う。文献レビューでは82例中38種類の変異が同定され、c.865C>T・c.883C>T・c.819-820insGが高頻度であった¹。

治療

⚠️ 長期の抗真菌薬治療が必要だが、反応は一様ではなく再発しやすい。 ボリコナゾールvoriconazoleボリコナゾール（voriconazole）voriconazole（ボリコナゾール）・イトラコナゾールitraconazoleイトラコナゾール（itraconazole）itraconazole（イトラコナゾール）・アムホテリシンBAmphotericin BアムホテリシンB（Amphotericin B）Amphotericin B（アムホテリシンB）・テルビナフィンterbinafineテルビナフィン（terbinafine）terbinafine（テルビナフィン）などが治療に用いられるが、文献レビューでの転帰は完全寛解 complete remission 完全寛解（complete remission） complete remission（完全寛解） 34例、部分改善13例、軽度改善6例、無効14例と幅があり、治療中止後の再発報告もある¹。根治療法は確立されておらず、長期の予防投与と定期的な経過観察が必須とされる¹。

まとめ

• CARD9欠損症は常染色体劣性 autosomal recessive 常染色体劣性（autosomal recessive） autosomal recessive（常染色体劣性） の原発性免疫不全 inborn errors of immunity, IEI 原発性免疫不全（inborn errors of immunity, IEI） inborn errors of immunity, IEI（原発性免疫不全） で、C型レクチン受容体C-type lectin receptor C型レクチン受容体（C-type lectin receptor）C-type lectin receptor（C型レクチン受容体） （Dectin-1など）の下流でSyk・PKCδを介したシグナルを中継するCARD9分子そのものが障害される。
• 慢性皮膚粘膜カンジダ症chronic mucocutaneous candidiasis慢性皮膚粘膜カンジダ症（chronic mucocutaneous candidiasis）chronic mucocutaneous candidiasis（慢性皮膚粘膜カンジダ症）（Th17・IL-17経路の障害）とは機序が異なり、CARD9欠損は好中球を介した深部組織の防御まで巻き込むため、中枢神経系カンジダ症・深部浸潤deep invasion 深部浸潤（deep invasion）deep invasion（深部浸潤） 型皮膚糸状菌症 dermatophytosis 皮膚糸状菌症（dermatophytosis） dermatophytosis（皮膚糸状菌症） など侵襲性の深在性真菌症 deep mycosis 深在性真菌症（deep mycosis） deep mycosis（深在性真菌症） に進みうる。
• 主要な感染部位は皮膚・中枢神経系・リンパ節で、中枢神経系感染は予後不良と関連する。
• 診断は遺伝子検査 genetic testing 遺伝子検査（genetic testing） genetic testing（遺伝子検査） （CARD9変異の同定）で確定する。
• 治療は長期の抗真菌薬（ボリコナゾールvoriconazoleボリコナゾール（voriconazole）voriconazole（ボリコナゾール）・イトラコナゾールitraconazoleイトラコナゾール（itraconazole）itraconazole（イトラコナゾール）・アムホテリシンBAmphotericin BアムホテリシンB（Amphotericin B）Amphotericin B（アムホテリシンB）・テルビナフィンterbinafine テルビナフィン（terbinafine）terbinafine（テルビナフィン） など）が中心だが反応は一様でなく再発しやすく、根治療法は確立されていない。