C1q欠損症

🧠 全体像：C1q欠損症 C1q deficiency C1q欠損症（C1q deficiency） C1q deficiency（C1q欠損症） は、古典経路classical pathway 古典経路（classical pathway）classical pathway（古典経路） の入口そのものを失う常染色体劣性 autosomal recessive 常染色体劣性（autosomal recessive） autosomal recessive（常染色体劣性） の先天性免疫不全である。C1qは細菌を攻撃するための分子であると同時に、死んだ細胞と免疫複合体を片づけるための分子でもある。この「掃除係」を失うと、片づけられなかった自己抗原 autoantigen 自己抗原（autoantigen） autoantigen（自己抗原） が免疫系に晒され続け、結果として単一遺伝子性ループスmonogenic lupus 単一遺伝子性ループス（monogenic lupus）monogenic lupus（単一遺伝子性ループス） のうち最も浸透率 penetrance 浸透率（penetrance） penetrance（浸透率） の高い病型になる。ごく稀な疾患だが、「補体欠損＝易感染」という単純な図式が通用しない代表例として覚える。

遺伝と分子の背景

C1qは、A鎖・B鎖・C鎖の3種のポリペプチドが6本ずつ集まってチューリップの花束状の6量体をつくる分子で、それぞれ C1QA・C1QB・C1QC にコードされる。どの遺伝子の両アレルに病的変異があってもC1q分子は完成せず、常染色体劣性autosomal recessive 常染色体劣性（autosomal recessive）autosomal recessive（常染色体劣性） の形式をとる。報告例はごく少数で、血族婚consanguineous marriage 血族婚（consanguineous marriage）consanguineous marriage（血族婚） のある家系に強く偏る。

⭐ C1qは肝臓ではなく単球・マクロファージ・未熟樹状細胞immature dendritic cell 未熟樹状細胞（immature dendritic cell）immature dendritic cell（未熟樹状細胞） が産生する。 補体成分complement component 補体成分（complement component）complement component（補体成分） の多くが肝細胞由来であるのに対し、C1qだけは免疫細胞 immune cell 免疫細胞（immune cell） immune cell（免疫細胞） が局所で作る。この産生元の違いが、後述する造血幹細胞移植 hematopoietic stem cell transplantation, HSCT 造血幹細胞移植（hematopoietic stem cell transplantation, HSCT） hematopoietic stem cell transplantation, HSCT（造血幹細胞移植） が根治になりうるという治療戦略の根拠になっている¹。分子としての構造・産生・機能の詳細は補体C1qcomplement C1q補体C1q（complement C1q）complement C1q（補体C1q）に譲る。

なぜ狼瘡になるのか

C1qには2つの顔がある。抗原に結合して構造変化 conformational change 構造変化（conformational change） conformational change（構造変化） した抗体（免疫複合体）を認識して古典経路 classical pathway 古典経路（classical pathway） classical pathway（古典経路） を起動する顔と、アポトーシス細胞apoptotic cell アポトーシス細胞（apoptotic cell）apoptotic cell（アポトーシス細胞） の表面に露出した変性自己成分に結合し、貪食細胞phagocytes 貪食細胞（phagocytes）phagocytes（貪食細胞） による除去（貪食清掃phagocytic clearance貪食清掃（phagocytic clearance）phagocytic clearance（貪食清掃））の目印を付ける顔である。C1qを欠くと後者が働かず、除去されるはずの核内抗原がアポトーシス細胞 apoptotic cell アポトーシス細胞（apoptotic cell） apoptotic cell（アポトーシス細胞） とともに組織に残留する。残留した核酸は自己反応性B細胞 autoreactive B cell 自己反応性B細胞（autoreactive B cell） autoreactive B cell（自己反応性B細胞） に提示され、また細胞内の核酸センサー nucleic acid sensor 核酸センサー（nucleic acid sensor） nucleic acid sensor（核酸センサー） を刺激してI型インターフェロン type I interferon I型インターフェロン（type I interferon） type I interferon（I型インターフェロン） の産生を招く。

実際、遺伝子診断が確定した患者では末梢血のインターフェロン刺激遺伝子 interferon-stimulated gene (ISG) インターフェロン刺激遺伝子（interferon-stimulated gene (ISG)） interferon-stimulated gene (ISG)（インターフェロン刺激遺伝子） の発現が一様に上昇しており、C1q欠損症C1q deficiency C1q欠損症（C1q deficiency）C1q deficiency（C1q欠損症） は補体欠損症 complement deficiencies 補体欠損症（complement deficiencies） complement deficiencies（補体欠損症） であると同時にI型インターフェロン症type I interferonopathy I型インターフェロン症（type I interferonopathy）type I interferonopathy（I型インターフェロン症） の性格を併せ持つ病態として位置づけられている²。

flowchart TD
    A["C1QA/C1QB/C1QCの<span class='jp-term jp-term-diagram' title='biallelic mutation'>両アレル変異</span>"] --> B["C1q分子が作られない"]
    B --> C["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='classical pathway'>古典経路</span>が起動しない"]
    B --> D["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='apoptotic cell'>アポトーシス細胞</span>の除去の目印が付かない"]
    C --> E["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='Encapsulated bacteria'>莢膜細菌</span>の<span class='jp-term jp-term-diagram' title='defective opsonization'>オプソニン化不全</span><br>反復する化膿性感染"]
    D --> F["核内<span class='jp-term jp-term-diagram' title='autoantigen'>自己抗原</span>が組織に残留"]
    F --> G["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='autoreactive B cell'>自己反応性B細胞</span>の活性化"]
    F --> H["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='nucleic acid sensor'>核酸センサー</span>刺激による<span class='jp-term jp-term-diagram' title='type I interferon'>I型インターフェロン</span>産生"]
    G --> I["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='lupus'>狼瘡</span>ないし<span class='jp-term jp-term-diagram' title='lupus'>狼瘡</span>様病態"]
    H --> I

💡 「補体が減れば感染に弱くなる」という一本道では説明できない。 終末補体成分terminal complement component 終末補体成分（terminal complement component）terminal complement component（終末補体成分） （C5〜C9）の欠損では髄膜炎菌を中心とするナイセリア属 Neisseria (genus) ナイセリア属（Neisseria (genus)） Neisseria (genus)（ナイセリア属） の反復感染 recurrent infection 反復感染（recurrent infection） recurrent infection（反復感染） が前面に出るのに対し、古典経路classical pathway 古典経路（classical pathway）classical pathway（古典経路） の起点であるC1qの欠損では自己免疫のほうが臨床像を支配する。同じ「補体欠損症complement deficiencies補体欠損症（complement deficiencies）complement deficiencies（補体欠損症）」でも、欠けた場所が経路のどこかで表現型がまったく変わる。

臨床像

報告された71例を集めた文献レビューでは、約78%（71例中55例）が狼瘡 lupus 狼瘡（lupus） lupus（狼瘡） ないし狼瘡 lupus 狼瘡（lupus） lupus（狼瘡） 様の病態を呈していた³。⚠️ 別に74例を集計した総説はこの割合を88%とし、反復細菌感染を41%、若年での敗血症死を17%としている——集計により78〜88%と幅がある。症状の発症年齢の中央値は5歳で、散発性の全身性エリテマトーデスsystemic lupus erythematosus, SLE全身性エリテマトーデス（systemic lupus erythematosus, SLE）systemic lupus erythematosus, SLE（全身性エリテマトーデス）が思春期以降の女性に偏るのと対照的に、性差がなく学童期前に始まる。

（いずれもStegertらの文献レビューによる比較³）

⭐ 皮膚粘膜病変mucocutaneous lesions 皮膚粘膜病変（mucocutaneous lesions）mucocutaneous lesions（皮膚粘膜病変） に偏り、関節炎と抗dsDNA抗体に乏しいという組み合わせが、この病型を疑う臨床的な手がかりになる。蝶形紅斑malar rash蝶形紅斑（malar rash）malar rash（蝶形紅斑）・光線過敏photosensitivity光線過敏（photosensitivity）photosensitivity（光線過敏）・発熱・関節痛といった一般的な狼瘡 lupus 狼瘡（lupus） lupus（狼瘡） 症状も当然みられるが、抗dsDNA抗体が陰性であることを理由にSLEを否定してしまうと診断に到達しない。

中枢神経病変は無視 neglect 無視（neglect） neglect（無視） できない頻度で起こる。⚠️ 中枢神経病変を主題として集められた12例の集積では、基底核石灰化basal ganglia calcification基底核石灰化（basal ganglia calcification）basal ganglia calcification（基底核石灰化）・脳炎・脳血管炎cerebral vasculitis脳血管炎（cerebral vasculitis）cerebral vasculitis（脳血管炎）・慢性肥厚性硬膜炎chronic hypertrophic pachymeningitis慢性肥厚性硬膜炎（chronic hypertrophic pachymeningitis）chronic hypertrophic pachymeningitis（慢性肥厚性硬膜炎）といった中枢神経病変が10例に、皮膚粘膜病変mucocutaneous lesions 皮膚粘膜病変（mucocutaneous lesions）mucocutaneous lesions（皮膚粘膜病変） が11例にみられた一方、腎病変は2例にとどまった。⚠️ 74例を集計した総説では神経病変19%・糸球体腎炎約30%であり、報告により像が割れる⁴²。⚠️ 腎病変が主役とは限らない点が、成人の散発性SLEの印象と食い違う。

感染面では、オプソニン化不全defective opsonization オプソニン化不全（defective opsonization）defective opsonization（オプソニン化不全） から肺炎球菌・インフルエンザ菌H. influenzaeインフルエンザ菌（H. influenzae）H. influenzae（インフルエンザ菌）・髄膜炎菌といった莢膜細菌 Encapsulated bacteria 莢膜細菌（Encapsulated bacteria） Encapsulated bacteria（莢膜細菌） による反復感染 recurrent infection反復感染（recurrent infection） recurrent infection（反復感染）・重症感染を起こす。前述の文献レビューは、一部の症例が重篤な経過をたどったのは主に幼少期の重症感染によるもので、狼瘡lupus 狼瘡（lupus）lupus（狼瘡） 病変がとくに激烈だったためではないと結論 conclusion 結論（conclusion） conclusion（結論） している³。

診断

診断の骨格は、「C3・C4は正常なのに古典経路 classical pathway 古典経路（classical pathway） classical pathway（古典経路） が完全に止まっている」という補体パターンを捕まえることである。

💡 CH50がゼロなのにC3・C4が正常、という組み合わせは「消費」では説明できない。 免疫複合体による古典経路 classical pathway 古典経路（classical pathway） classical pathway（古典経路） の消費であればC4とC3も一緒に下がる。両者が正常のままCH50だけが底を打つのは、経路上のある成分そのものが存在しないときに起こるパターンである。経路のどこが欠けているかをCH50とAP50の組み合わせで絞る考え方は免疫学 3.3：補体アッセイに整理されている。

抗核抗体antinuclear antibody, ANA抗核抗体（antinuclear antibody, ANA）antinuclear antibody, ANA（抗核抗体）は陽性になるが、抗dsDNA抗体は前述のとおり陰性のことが多い。血清C1q値そのものの解釈、抗C1q抗体anti-C1q antibody 抗C1q抗体（anti-C1q antibody）anti-C1q antibody（抗C1q抗体） との区別、組織C1q沈着との区別は補体C1qcomplement C1q補体C1q（complement C1q）complement C1q（補体C1q）を参照する。

⚠️ 「C1q」という語だけで話を進めない。 血清C1qが検出されない遺伝性欠損と、腎生検でメサンギウム mesangium メサンギウム（mesangium） mesangium（メサンギウム） にC1qが濃く沈着するC1q腎症C1q nephropathyC1q腎症（C1q nephropathy）C1q nephropathy（C1q腎症）は、名前が似ているだけの別の実体である。前者は分子が作れない病気、後者は染色パターンで定義される診断カテゴリーで、両者を取り違えると検査の依頼そのものが噛み合わなくなる。

古典経路の他の欠損との位置づけ

古典経路classical pathway 古典経路（classical pathway）classical pathway（古典経路） の成分欠損はいずれもSLE様病態と結びつくが、頻度と浸透率 penetrance 浸透率（penetrance） penetrance（浸透率） が逆向きに並ぶ点が教育上の要点である。

⭐ 経路の上流ほど浸透率 penetrance 浸透率（penetrance） penetrance（浸透率） が高い。 C1qはアポトーシス細胞 apoptotic cell アポトーシス細胞（apoptotic cell） apoptotic cell（アポトーシス細胞） の除去を直接担う最上流の分子なので、これを失うことが自己抗原 autoantigen 自己抗原（autoantigen） autoantigen（自己抗原） の残留に最も直結する。逆にC2欠損は頻度こそ高いものの、無症状で生涯を終える人も珍しくない。C2欠損症C2 deficiency C2欠損症（C2 deficiency）C2 deficiency（C2欠損症） そのものの臨床像は補体C2欠損症complement C2 deficiency補体C2欠損症（complement C2 deficiency）complement C2 deficiency（補体C2欠損症）に譲る。

治療

根治的治療curative therapy 根治的治療（curative therapy）curative therapy（根治的治療） と対症的治療がはっきり分かれる。

• 免疫抑制による対症療法：狼瘡 lupus 狼瘡（lupus） lupus（狼瘡） 病変に対してプレドニゾロンprednisoloneプレドニゾロン（prednisolone）prednisolone（プレドニゾロン）、ヒドロキシクロロキンhydroxychloroquine, HCQヒドロキシクロロキン（hydroxychloroquine, HCQ）hydroxychloroquine, HCQ（ヒドロキシクロロキン）、ミコフェノール酸モフェチルmycophenolate mofetilミコフェノール酸モフェチル（mycophenolate mofetil）mycophenolate mofetil（ミコフェノール酸モフェチル）、シクロホスファミドcyclophosphamideシクロホスファミド（cyclophosphamide）cyclophosphamide（シクロホスファミド）などを、散発性SLEに準じて用いる。ただし欠損そのものは是正されない。
• 新鮮凍結血漿fresh frozen plasma (FFP)新鮮凍結血漿（fresh frozen plasma (FFP)）fresh frozen plasma (FFP)（新鮮凍結血漿）：C1qを外から補う目的で用いられることがあるが、血漿中C1qの半減期は短く効果は一時的で、反復投与repeated administration 反復投与（repeated administration）repeated administration（反復投与） では同種免疫 alloimmunization 同種免疫（alloimmunization） alloimmunization（同種免疫） の懸念が残る。
• JAKJAK（Janus kinase）阻害薬：I型インターフェロン経路 type I interferon pathway I型インターフェロン経路（type I interferon pathway） type I interferon pathway（I型インターフェロン経路） の活性化を標的とする発想からバリシチニブbaricitinibバリシチニブ（baricitinib）baricitinib（バリシチニブ）などが試みられている。ただし報告された3例の反応は一様でなく、1例が皮膚・神経症状に良好に反応した一方、2例はJAK阻害薬でも病勢 disease activity (course) 病勢（disease activity (course)） disease activity (course)（病勢） が持続した²。確立した適応ではない。
• 同種造血幹細胞移植allogeneic hematopoietic stem cell transplantation (allo-HSCT)同種造血幹細胞移植（allogeneic hematopoietic stem cell transplantation (allo-HSCT)）allogeneic hematopoietic stem cell transplantation (allo-HSCT)（同種造血幹細胞移植）：C1qを産生する単球系細胞 monocytic cells 単球系細胞（monocytic cells） monocytic cells（単球系細胞） をドナー由来に置き換えるという理屈で、唯一の根治的選択肢になりうる。11施設18例の国際後方視的研究 retrospective study 後方視的研究（retrospective study） retrospective study（後方視的研究） では、2年時点の全生存率71%・イベントフリー生存率event-free survival イベントフリー生存率（event-free survival）event-free survival（イベントフリー生存率） 59%で、11例が自己免疫症状の消失と免疫抑制薬 immunosuppressant 免疫抑制薬（immunosuppressant） immunosuppressant（免疫抑制薬） の中止に至った一方、5例が移植関連合 association 連合（association） association（連合） 併症で死亡している¹。
• 感染予防：莢膜細菌 Encapsulated bacteria 莢膜細菌（Encapsulated bacteria） Encapsulated bacteria（莢膜細菌） に対するワクチン接種と、発熱時の早期対応を家族に徹底する。

⚠️ 移植のタイミングは早すぎても遅すぎてもいけない。 上記の研究では、神経病変および／または腎病変を伴う重症の自己免疫表現型ではすでに全生存率が有意に低かった（40%対84%）¹。臓器障害が固定してから移植に踏み切るのでは遅い一方、移植関連死亡transplant-related mortality 移植関連死亡（transplant-related mortality）transplant-related mortality（移植関連死亡） が現実に5例出ている以上、無症候例に一律で勧められるものでもない。適応は症例ごとに慎重に判断する。

まとめ

• C1q欠損症C1q deficiency C1q欠損症（C1q deficiency）C1q deficiency（C1q欠損症） は C1QA・C1QB・C1QC の常染色体劣性 autosomal recessive 常染色体劣性（autosomal recessive） autosomal recessive（常染色体劣性） 欠損で、アポトーシス細胞apoptotic cell アポトーシス細胞（apoptotic cell）apoptotic cell（アポトーシス細胞） の除去が破綻し、単一遺伝子性ループスmonogenic lupus 単一遺伝子性ループス（monogenic lupus）monogenic lupus（単一遺伝子性ループス） のうち最も浸透率 penetrance 浸透率（penetrance） penetrance（浸透率） が高い病型になる。
• 報告例の約78%が狼瘡 lupus 狼瘡（lupus） lupus（狼瘡） ないし狼瘡 lupus 狼瘡（lupus） lupus（狼瘡） 様病態を呈し、発症年齢中央値は5歳で性差がない。
• 皮膚粘膜病変mucocutaneous lesions 皮膚粘膜病変（mucocutaneous lesions）mucocutaneous lesions（皮膚粘膜病変） （円板状皮疹discoid rash円板状皮疹（discoid rash）discoid rash（円板状皮疹）・口腔内潰瘍oral ulcer口腔内潰瘍（oral ulcer）oral ulcer（口腔内潰瘍））が多く、関節炎と抗dsDNA抗体に乏しいという偏りがある。中枢神経病変の頻度も無視 neglect 無視（neglect） neglect（無視） できないが、集積によって像が割れる（12例の集積では中枢神経優位、74例の集計では糸球体腎炎約30%・神経19%）。
• 補体パターンはCH50著減・AP50正常・C3/C4正常で、遺伝子検査genetic testing 遺伝子検査（genetic testing）genetic testing（遺伝子検査） で確定する。
• 対症的な免疫抑制のほかに、単球由来という産生の特殊性から同種造血幹細胞移植allogeneic hematopoietic stem cell transplantation (allo-HSCT) 同種造血幹細胞移植（allogeneic hematopoietic stem cell transplantation (allo-HSCT)）allogeneic hematopoietic stem cell transplantation (allo-HSCT)（同種造血幹細胞移植） が根治的選択肢になりうるが、重症の自己免疫表現型では成績が落ちる。
• 名前の似たC1q腎症C1q nephropathyC1q腎症（C1q nephropathy）C1q nephropathy（C1q腎症）とは別の実体である。