子宮体癌の病因と前癌病変（子宮内膜増殖症）

🧠 全体像：子宮体癌 endometrial cancer 子宮体癌（endometrial cancer） endometrial cancer（子宮体癌） の主要な前癌病変 precancerous lesion 前癌病変（precancerous lesion） precancerous lesion（前癌病変） は、持続的なエストロゲン刺激を背景とする子宮内膜上皮内腫瘍 endometrial intraepithelial neoplasia, EIN 子宮内膜上皮内腫瘍（endometrial intraepithelial neoplasia, EIN） endometrial intraepithelial neoplasia, EIN（子宮内膜上皮内腫瘍） （endometrial intraepithelial neoplasia：EIN）／異型子宮内膜増殖症atypical endometrial hyperplasia, AEH異型子宮内膜増殖症（atypical endometrial hyperplasia, AEH）atypical endometrial hyperplasia, AEH（異型子宮内膜増殖症）である。現在は「異型なし」と「EIN／異型あり」の2群で捉え、後者では併存癌を除外して治療する。

子宮体癌の背景

子宮体癌endometrial cancer 子宮体癌（endometrial cancer）endometrial cancer（子宮体癌） は先進国で最も多い婦人科悪性腫瘍 gynecologic malignancy 婦人科悪性腫瘍（gynecologic malignancy） gynecologic malignancy（婦人科悪性腫瘍） で、主に閉経後に発症する。corporal cancerは子宮体部の癌を意味する旧来の英語表現である。

病因とリスク因子

拮抗されないエストロゲン

プロゲステロンによる分泌期 secretory phase 分泌期（secretory phase） secretory phase（分泌期） 変化を伴わない持続的エストロゲン刺激は、子宮内膜増殖症endometrial hyperplasia子宮内膜増殖症（endometrial hyperplasia）endometrial hyperplasia（子宮内膜増殖症）と類内膜癌 endometrioid carcinoma 類内膜癌（endometrioid carcinoma） endometrioid carcinoma（類内膜癌） のリスクを高める。

flowchart TD
    A["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='unopposed estrogen stimulation'>拮抗されないエストロゲン刺激</span>"] --> B["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='endometrial gland'>子宮内膜腺</span>の持続増殖"]
    B --> C["異型を伴わない増殖症"]
    B --> D["EIN／<span class='jp-term jp-term-diagram' title='atypical endometrial hyperplasia, AEH'>異型子宮内膜増殖症</span>"]
    D --> E["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='endometrioid carcinoma'>類内膜癌</span>"]

配合経口避妊薬combined oral contraceptive配合経口避妊薬（combined oral contraceptive）combined oral contraceptive（配合経口避妊薬）、妊娠・経産はリスク低下と関連する。喫煙にも疫学上の逆相関inverse correlation 逆相関（inverse correlation）inverse correlation（逆相関） が報告されるが、観察研究由来で交絡 confounding 交絡（confounding） confounding（交絡） を受けやすく、また重大な健康害があるため予防手段にはならない。

⚠️ リスク因子の一覧は「因果の強さの序列」ではない。 53のリスク因子・171メタ解析 Meta-analysis メタ解析（Meta-analysis） Meta-analysis（メタ解析） を評価したアンブレラレビューで、バイアスbias バイアス（bias）bias（バイアス） の兆候なく「強いエビデンス」と判定されたのは3因子だけであった——閉経前女性のBMIBMI（body mass index）（5 kg/m²あたりRR 1.49）、ウエスト・ヒップ比waist–hip ratio, WHRウエスト・ヒップ比（waist–hip ratio, WHR）waist–hip ratio, WHR（ウエスト・ヒップ比）（0.1単位あたりRR 1.21）、そして経産によるリスク低下（RR 0.66）である。他の多くは残余交絡 confounding 交絡（confounding） confounding（交絡） を含みうる。表は「機序を理解する枠組み」として使い、個々の項目の重みを同列に扱わない。¹

子宮内膜増殖症の分類

現行WHO分類

歴史的4分類

単純型simple単純型（simple）simple（単純型）／複雑型complex 複雑型（complex）complex（複雑型） と異型の有無を組み合わせるWHOWHO（World Health Organization） 1994分類は歴史的で、現在は二層 epiblast/hypoblast 二層（epiblast/hypoblast） epiblast/hypoblast（二層） 分類へ移行している。

固定された進展率は研究期間・治療の有無で異なる。重要なのは、異型なしよりEIN／AEHで癌併存・進展リスクが明らかに高いことである。

症状と診断

• 最多は異常子宮出血 abnormal uterine bleeding, AUB 異常子宮出血（abnormal uterine bleeding, AUB） abnormal uterine bleeding, AUB（異常子宮出血） で、月経間出血intermenstrual bleeding月経間出血（intermenstrual bleeding）intermenstrual bleeding（月経間出血）、過多・過長月経prolonged menstrual bleeding過長月経（prolonged menstrual bleeding）prolonged menstrual bleeding（過長月経）、閉経後出血postmenopausal bleeding 閉経後出血（postmenopausal bleeding）postmenopausal bleeding（閉経後出血） を含む。
• 閉経後出血postmenopausal bleeding 閉経後出血（postmenopausal bleeding）postmenopausal bleeding（閉経後出血） は少量でも評価する。
• 診断は子宮内膜組織診 endometrial biopsy 子宮内膜組織診（endometrial biopsy） endometrial biopsy（子宮内膜組織診） で行う。細胞診は子宮内膜病変の信頼できる検診法ではない。
• 病変が局在する、採取量が不十分、出血が持続する場合は子宮鏡 hysteroscopy 子宮鏡（hysteroscopy） hysteroscopy（子宮鏡） 下の標的生検が有用である。
• EIN／AEHを診断したら、保存治療前に併存子宮内膜癌 endometrial cancer 子宮内膜癌（endometrial cancer） endometrial cancer（子宮内膜癌） を可能な限り除外する。

治療

異型を伴わない増殖症

• 肥満、無排卵anovulation無排卵（anovulation）anovulation（無排卵）、外因性エストロゲンexogenous estrogen 外因性エストロゲン（exogenous estrogen）exogenous estrogen（外因性エストロゲン） などの原因を是正する。
• レボノルゲストレルlevonorgestrelレボノルゲストレル（levonorgestrel）levonorgestrel（レボノルゲストレル）放出子宮内システム intrauterine system (IUS) 子宮内システム（intrauterine system (IUS)） intrauterine system (IUS)（子宮内システム） または持続的経口プロゲスチン progestin プロゲスチン（progestin） progestin（プロゲスチン） を用いる。
• 定期的な内膜組織診 histology 組織診（histology） histology（組織診） で退縮を確認する。「毎月10日間を3か月」という旧来の単一処方に固定しない。

EIN／AEH

• 子宮全摘術total hysterectomy 子宮全摘術（total hysterectomy）total hysterectomy（子宮全摘術） が根治治療 curative therapy 根治治療（curative therapy） curative therapy（根治治療） である。
• 妊孕性温存または手術不能で保存治療を選ぶ場合は、先に併存子宮内膜癌 endometrial cancer 子宮内膜癌（endometrial cancer） endometrial cancer（子宮内膜癌） を除外して過少治療を避けたうえでプロゲスチン progestin プロゲスチン（progestin） progestin（プロゲスチン） （経口・子宮内・併用）を投与し、厳密に組織学的追跡 histologic follow-up 組織学的追跡（histologic follow-up） histologic follow-up（組織学的追跡） を行う。²
• レボノルゲストレル放出子宮内システムlevonorgestrel-releasing intrauterine system, LNG-IUS レボノルゲストレル放出子宮内システム（levonorgestrel-releasing intrauterine system, LNG-IUS）levonorgestrel-releasing intrauterine system, LNG-IUS（レボノルゲストレル放出子宮内システム） は経口単独より高い退縮率を示すデータがあり（データは限定的で一致していない）、経口薬oral drugs 経口薬（oral drugs）oral drugs（経口薬） を併用することもある。周期的投与は持続的経口投与 oral 経口投与（oral） oral（経口投与） より退縮率が低いと示唆される。²
• 減量と血糖是正を含む生活習慣 Lifestyle 生活習慣（Lifestyle） Lifestyle（生活習慣） の改善は全身の健康を改善し、EIN／AEHと子宮体癌 endometrial cancer 子宮体癌（endometrial cancer） endometrial cancer（子宮体癌） のリスクを下げうるため、あわせて助言する。²
• 反応不良、進行、再発、妊娠希望終了時には子宮全摘 hysterectomy 子宮全摘（hysterectomy） hysterectomy（子宮全摘） を再検討する。

分子病理への接続

従来の「I型＝エストロゲン依存・類内膜、II型＝非依存・漿液性」という二分法 dichotomy 二分法（dichotomy） dichotomy（二分法） は病態理解には役立つが、現在の分類を十分に表せない。子宮体癌endometrial cancer 子宮体癌（endometrial cancer）endometrial cancer（子宮体癌） ではPOLE変異型mutant変異型（mutant）mutant（変異型）、MMR欠損型、特異的分子プロファイルなしno specific molecular profile (NSMP) 特異的分子プロファイルなし（no specific molecular profile (NSMP)）no specific molecular profile (NSMP)（特異的分子プロファイルなし） （NSMP）、p53異常型p53abn 異常型（p53abn）p53abn（異常型） の4分子群が用いられる。確立しているのはリスク層別化 risk stratification リスク層別化（risk stratification） risk stratification（リスク層別化） と補助療法 adjuvant therapy 補助療法（adjuvant therapy） adjuvant therapy（補助療法） の判断への反映であり、全病期の個別治療選択 therapeutic options 治療選択（therapeutic options） therapeutic options（治療選択） や妊孕性温存治療への適用はなお検証段階である。

💡 4分子群は予後がまったく違う（PORTEC-3分子解析）。 高リスク子宮体癌 endometrial cancer 子宮体癌（endometrial cancer） endometrial cancer（子宮体癌） 410例で、5年無再発生存 relapse-free survival 無再発生存（relapse-free survival） relapse-free survival（無再発生存） はp53異常型 p53-abnormal (p53abn) subtype p53異常型（p53-abnormal (p53abn) subtype） p53-abnormal (p53abn) subtype（p53異常型） 48%、POLE変異型POLE-mutated (POLEmut) subtype POLE変異型（POLE-mutated (POLEmut) subtype）POLE-mutated (POLEmut) subtype（POLE変異型） 98%、MMR欠損型72%、NSMP 74%であった。さらに術後化学放射線の上乗せ add-on (incremental benefit) 上乗せ（add-on (incremental benefit)） add-on (incremental benefit)（上乗せ） が有意に有効だったのはp53異常型 p53-abnormal (p53abn) subtype p53異常型（p53-abnormal (p53abn) subtype） p53-abnormal (p53abn) subtype（p53異常型） のみ（p=.019）で、POLE変異型POLE-mutated (POLEmut) subtype POLE変異型（POLE-mutated (POLEmut) subtype）POLE-mutated (POLEmut) subtype（POLE変異型） はどちらの治療群でも良好だった。「予後を分けるだけでなく、補助療法adjuvant therapy 補助療法（adjuvant therapy）adjuvant therapy（補助療法） の適否を分ける」のがこの分類の意義である。³

まとめ

• 拮抗されないエストロゲン刺激unopposed estrogen stimulation 拮抗されないエストロゲン刺激（unopposed estrogen stimulation）unopposed estrogen stimulation（拮抗されないエストロゲン刺激） が、異型を伴わない増殖症とEIN／AEHの背景となる。
• 旧4分類ではなく、現行WHOの「異型なし」と「EIN／AEH」の二層 epiblast/hypoblast 二層（epiblast/hypoblast） epiblast/hypoblast（二層） 分類で整理する。
• EIN／AEHでは併存癌を除外し、根治は子宮全摘 hysterectomy子宮全摘（hysterectomy） hysterectomy（子宮全摘）、保存治療ではプロゲスチン progestin プロゲスチン（progestin） progestin（プロゲスチン） ＋厳密な組織学的追跡 histologic follow-up 組織学的追跡（histologic follow-up） histologic follow-up（組織学的追跡） が必要である。