子宮内膜増殖症

🧠 全体像：子宮内膜増殖症 endometrial hyperplasia 子宮内膜増殖症（endometrial hyperplasia） endometrial hyperplasia（子宮内膜増殖症） は「プロゲステロンで拮抗されないエストロゲンに内膜がさらされ続けた結果、腺が過剰に増える」病態で、臨床的な意味はただ一点、細胞異型があるかないかに集約される。異型がなければ20年経っても癌になるのは5%未満で多くは自然に退縮するが、異型があれば20年で約28%が癌へ進み、しかも生検の時点ですでに約4割に癌が併存している。だから治療も真っ二つに分かれる——異型なしはプロゲスチン progestin プロゲスチン（progestin） progestin（プロゲスチン） （レボノルゲストレル放出子宮内システムlevonorgestrel-releasing intrauterine system, LNG-IUS レボノルゲストレル放出子宮内システム（levonorgestrel-releasing intrauterine system, LNG-IUS）levonorgestrel-releasing intrauterine system, LNG-IUS（レボノルゲストレル放出子宮内システム） が第一選択）で治して追跡、異型ありは原則として子宮全摘 hysterectomy子宮全摘（hysterectomy） hysterectomy（子宮全摘）。旧来の「単純型simple単純型（simple）simple（単純型）／複合型」という腺構築による細分は、この分岐に寄与しないため診断名から外された。

定義と分類

子宮内膜増殖症endometrial hyperplasia 子宮内膜増殖症（endometrial hyperplasia）endometrial hyperplasia（子宮内膜増殖症） は、正常内膜と比べて腺／間質比gland-to-stroma ratio 腺／間質比（gland-to-stroma ratio）gland-to-stroma ratio（腺／間質比） が増加する不規則な内膜腺の増殖である¹。

現行の2群制

WHOWHO（World Health Organization） 2014年改訂で導入された分類は、細胞異型の有無だけで2群に分ける²。RCOG/BSGEのガイドラインもこの改訂分類を推奨している¹。⭐ この2群制は最新のWHO分類（2020年版）でも維持されている³。

⚠️ 旧WHO94分類の4群（単純型simple単純型（simple）simple（単純型）／複合型 × 異型なし／異型あり）は使わない。 腺構築の複雑さによる細分は癌化リスクの層別に寄与せず、国際婦人科病理学会が承認したWHO 2014分類でこれを診断名から外し、前癌病変precancerous lesion 前癌病変（precancerous lesion）precancerous lesion（前癌病変） の同定精度が改善した²。旧「単純型simple単純型（simple）simple（単純型）」「複合型」は消滅したのではなく、異型なし増殖症のなかの構築の記述に相当する（実習・国試では旧名で問われうる）。

💡 EINという呼び名の由来。 EINはもともと形態計測 morphometry 形態計測（morphometry） morphometry（形態計測） に基づいて定義された独立の診断体系だったが、WHO 2014が両者を同義の併記として採用したため、現在は「異型増殖症atypical hyperplasia 異型増殖症（atypical hyperplasia）atypical hyperplasia（異型増殖症） ＝EIN」として扱われる。名前は2つあるが指しているものは同じである。

病態と危険因子

中心にある機序は一つで、プロゲステロンで拮抗されないエストロゲン刺激 unopposed estrogen stimulation拮抗されないエストロゲン刺激（unopposed estrogen stimulation） unopposed estrogen stimulation（拮抗されないエストロゲン刺激）が持続することである。分泌期secretory phase 分泌期（secretory phase）secretory phase（分泌期） への転換が起こらないまま増殖期 proliferative phase 増殖期（proliferative phase） proliferative phase（増殖期） が続き、腺が過剰・不整に増える。

flowchart TD
    A["エストロゲン刺激が持続しプロゲステロンで拮抗されない"] --> B["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='secretory phase'>分泌期</span>への転換が起こらない"]
    B --> C["内膜腺の過剰増殖（<span class='jp-term jp-term-diagram' title='gland-to-stroma ratio'>腺／間質比</span>の上昇）"]
    C --> D["異型を伴わない増殖症"]
    D --> E["刺激の除去・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='progestin'>プロゲスチン</span>で退縮"]
    C --> F["細胞異型の出現・腺の密集"]
    F --> G["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='atypical hyperplasia'>異型増殖症</span>／EIN"]
    G --> H["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='endometrioid carcinoma'>類内膜癌</span>"]

⚠️ 子宮を有する女性に全身性のエストロゲン単独ホルモン補充療法 hormone replacement therapy (HRT) ホルモン補充療法（hormone replacement therapy (HRT)） hormone replacement therapy (HRT)（ホルモン補充療法） を行ってはならない¹。プロゲスチンprogestin プロゲスチン（progestin）progestin（プロゲスチン） の併用が内膜保護の前提である。

癌へのリスク——2つの別々の数字

「増殖症が将来癌になる確率」と「今まさに癌が隠れている確率」は別の問題で、どちらも異型の有無で大きく変わる。

① 経時的な進展リスク

7,947例のコホートに入れ子にした症例対照研究 case-control study 症例対照研究（case-control study） case-control study（症例対照研究） （症例138例・対照241例、1年以上追跡できた者）による累積進展リスク cumulative progression risk累積進展リスク（cumulative progression risk） cumulative progression risk（累積進展リスク）⁴。

⭐ 20年の累積進展リスク cumulative progression risk 累積進展リスク（cumulative progression risk） cumulative progression risk（累積進展リスク） は、異型なしで5%未満、異型ありで約28%。 RCOG/BSGEも「異型なし増殖症が癌へ進展するリスクは20年で5%未満であり、多くは経過中に自然退縮 spontaneous regression 自然退縮（spontaneous regression） spontaneous regression（自然退縮） する」と患者へ伝えるべきとしている¹。

② すでに併存している癌

異型増殖症atypical hyperplasia 異型増殖症（atypical hyperplasia）atypical hyperplasia（異型増殖症） の管理を決めるときに、進展リスク以上に重いのがこちらである。生検で異型増殖症 atypical hyperplasia 異型増殖症（atypical hyperplasia） atypical hyperplasia（異型増殖症） と診断され12週以内に子宮全摘 hysterectomy 子宮全摘（hysterectomy） hysterectomy（子宮全摘） を受けた289例では、摘出標本の42.6%（123例）に子宮内膜癌 endometrial cancer 子宮内膜癌（endometrial cancer） endometrial cancer（子宮内膜癌） が併存していた。そのうち30.9%は筋層浸潤を伴い、10.6%は筋層の外側1/2に及んでいた。同じ研究で3名の婦人科病理医が生検を再評価すると25.6%が異型増殖症 atypical hyperplasia 異型増殖症（atypical hyperplasia） atypical hyperplasia（異型増殖症） 未満、29.1%はすでに癌と判定されており、生検診断の再現性そのものが限られていることも示された⁵。

⚠️ この42.6%は「異型増殖症atypical hyperplasia 異型増殖症（atypical hyperplasia）atypical hyperplasia（異型増殖症） が癌になる確率」ではなく、生検で異型増殖症 atypical hyperplasia 異型増殖症（atypical hyperplasia） atypical hyperplasia（異型増殖症） と診断された時点ですでに癌が存在していた割合である。妊孕性温存を検討する前に併存癌を除外しなければならない理由がここにある。

臨床像

• 最も多い症状は異常子宮出血abnormal uterine bleeding, AUB異常子宮出血（abnormal uterine bleeding, AUB）abnormal uterine bleeding, AUB（異常子宮出血）で、過多月経heavy menstrual bleeding (menorrhagia)過多月経（heavy menstrual bleeding (menorrhagia)）heavy menstrual bleeding (menorrhagia)（過多月経）、月経間出血intermenstrual bleeding月経間出血（intermenstrual bleeding）intermenstrual bleeding（月経間出血）、不規則な出血、閉経後出血postmenopausal bleeding 閉経後出血（postmenopausal bleeding）postmenopausal bleeding（閉経後出血） として現れる¹。
• 無症候で、他の理由で行った超音波の内膜肥厚 intimal thickening 内膜肥厚（intimal thickening） intimal thickening（内膜肥厚） から見つかることもある。
• 閉経後出血postmenopausal bleeding 閉経後出血（postmenopausal bleeding）postmenopausal bleeding（閉経後出血） は量にかかわらず常に異常であり、増殖症と癌の両方を念頭に評価する。

診断

flowchart TD
    A["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='abnormal uterine bleeding, AUB'>異常子宮出血</span>・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='postmenopausal bleeding'>閉経後出血</span>・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='intimal thickening'>内膜肥厚</span>"] --> B["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='transvaginal ultrasound, TVUS'>経腟超音波</span>で内膜と病変の分布を見る"]
    B --> C["外来<span class='jp-term jp-term-diagram' title='endometrial biopsy'>子宮内膜生検</span>（組織学的検査が必須）"]
    C --> D{"採取失敗・診断不能・ポリープなど<span class='jp-term jp-term-diagram' title='focal lesion'>限局性病変</span>"}
    D -->|"該当する"| E["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='diagnostic hysteroscopy'>診断的子宮鏡</span>＋<span class='jp-term jp-term-diagram' title='under direct vision'>直視下</span>生検"]
    D -->|"該当しない"| F["組織診断"]
    E --> F
    F --> G{"細胞異型はあるか"}
    G -->|"なし"| H["異型を伴わない増殖症として管理"]
    G -->|"あり"| I["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='atypical hyperplasia'>異型増殖症</span>／EIN：併存癌の除外へ"]

• 診断は組織学的検査によってのみ確定する。監視も含めて基本は外来子宮内膜生検 endometrial biopsy子宮内膜生検（endometrial biopsy） endometrial biopsy（子宮内膜生検）である¹。
• 診断的子宮鏡diagnostic hysteroscopy診断的子宮鏡（diagnostic hysteroscopy）diagnostic hysteroscopy（診断的子宮鏡）は、外来採取が失敗または診断不能のとき、およびポリープなど限局性病変 focal lesion 限局性病変（focal lesion） focal lesion（限局性病変） の内部に増殖症が見つかったときに、直視下under direct vision 直視下（under direct vision）under direct vision（直視下） 生検のために行う¹。
• 経腟超音波transvaginal ultrasound, TVUS 経腟超音波（transvaginal ultrasound, TVUS）transvaginal ultrasound, TVUS（経腟超音波） は閉経前・閉経後いずれでも診断の補助になりうるが、それだけで診断はできない。
• CTCT（computed tomography）、拡散強調MRIdiffusion-weighted MRI拡散強調MRI（diffusion-weighted MRI）diffusion-weighted MRI（拡散強調MRI）、腫瘍マーカーtumor markers 腫瘍マーカー（tumor markers）tumor markers（腫瘍マーカー） を増殖症の管理に用いる根拠は不十分で、ルーチンには推奨されない¹。

治療

異型を伴わない増殖症

flowchart TD
    A["異型を伴わない増殖症"] --> B["可逆的な危険因子の是正（肥満・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='hormone replacement therapy (HRT)'>ホルモン補充療法</span>）"]
    B --> C{"症状の有無・退縮の見込み"}
    C -->|"無症候で危険因子を除去できる"| D["経過観察＋追跡生検"]
    C -->|"<span class='jp-term jp-term-diagram' title='abnormal uterine bleeding, AUB'>異常子宮出血</span>あり／観察で退縮しない"| E["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='progestin therapy'>プロゲスチン療法</span>"]
    E --> F["第一選択：<span class='jp-term jp-term-diagram' title='levonorgestrel-releasing intrauterine system, LNG-IUS'>レボノルゲストレル放出子宮内システム</span>"]
    E --> G["拒否例：<span class='jp-term jp-term-diagram' title='continuous oral progestin'>持続経口プロゲスチン</span>"]
    F --> H["最低6か月継続"]
    G --> H
    H --> I["6か月間隔の内膜生検、連続2回陰性で終診"]
    I --> J{"進展・12か月無効・再発・出血持続・監視不能"}
    J -->|"該当する"| K["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='hysterectomy'>子宮全摘</span>"]

• 可逆的な危険因子（肥満、ホルモン補充療法hormone replacement therapy (HRT)ホルモン補充療法（hormone replacement therapy (HRT)）hormone replacement therapy (HRT)（ホルモン補充療法））を同定して是正する¹。
• 危険因子を除去できる場合は経過観察＋追跡生検も選択肢だが、プロゲスチンprogestin プロゲスチン（progestin）progestin（プロゲスチン） 治療のほうが退縮率が高いことを伝える。観察で退縮しない例と、異常子宮出血abnormal uterine bleeding, AUB 異常子宮出血（abnormal uterine bleeding, AUB）abnormal uterine bleeding, AUB（異常子宮出血） のある例にはプロゲスチン progestin プロゲスチン（progestin） progestin（プロゲスチン） を用いる¹。
• ⭐ 第一選択はレボノルゲストレルlevonorgestrelレボノルゲストレル（levonorgestrel）levonorgestrel（レボノルゲストレル）放出子宮内システム intrauterine system (IUS)子宮内システム（intrauterine system (IUS)） intrauterine system (IUS)（子宮内システム）である。経口プロゲスチン progestin プロゲスチン（progestin） progestin（プロゲスチン） より退縮率が高く、出血プロファイルが良く、有害事象も少ない¹。
• 子宮内システムintrauterine system (IUS) 子宮内システム（intrauterine system (IUS)）intrauterine system (IUS)（子宮内システム） を希望しない場合は持続経口プロゲスチンcontinuous oral progestin持続経口プロゲスチン（continuous oral progestin）continuous oral progestin（持続経口プロゲスチン）（メドロキシプロゲステロン酢酸エステルmedroxyprogesterone acetateメドロキシプロゲステロン酢酸エステル（medroxyprogesterone acetate）medroxyprogesterone acetate（メドロキシプロゲステロン酢酸エステル）10〜20 mg/日、またはノルエチステロンnorethisteroneノルエチステロン（norethisterone）norethisterone（ノルエチステロン）10〜15 mg/日）を用いる。⚠️ 周期投与cyclic administration 周期投与（cyclic administration）cyclic administration（周期投与） は用いない——持続経口投与 oral 経口投与（oral） oral（経口投与） や子宮内システム intrauterine system (IUS) 子宮内システム（intrauterine system (IUS)） intrauterine system (IUS)（子宮内システム） より退縮させる力が弱い¹。
• 治療期間は最低6か月。妊娠を希望せず有害事象が許容できるなら、再発予防のため子宮内システム intrauterine system (IUS) 子宮内システム（intrauterine system (IUS)） intrauterine system (IUS)（子宮内システム） を最長5年留置することが勧められる¹。
• 監視は最短6か月間隔の外来内膜生検で、連続2回の陰性生検を得てから終診とする。BMIBMI（body mass index） 35以上や経口プロゲスチン progestin プロゲスチン（progestin） progestin（プロゲスチン） で治療した再発高リスク例では、2回陰性が得られた後も年1回の生検による長期追跡を考慮する¹。
• 子宮全摘hysterectomy 子宮全摘（hysterectomy）hysterectomy（子宮全摘） は第一選択にしない。 妊孕性温存を望まない女性で、①追跡中に異型増殖症 atypical hyperplasia 異型増殖症（atypical hyperplasia） atypical hyperplasia（異型増殖症） へ進展した、②12か月治療しても組織学的に退縮しない、③治療終了後に再発した、④出血症状が持続する、⑤内膜監視や薬物治療に応じない、のいずれかがあるときに適応となる¹。

異型増殖症／EIN

• ⭐ 原則は子宮全摘 hysterectomy子宮全摘（hysterectomy） hysterectomy（子宮全摘）である。併存する悪性腫瘍のリスクと、癌への進展リスクの両方がその理由になる¹。
• 術中迅速診断intraoperative frozen section 術中迅速診断（intraoperative frozen section）intraoperative frozen section（術中迅速診断） による内膜評価やルーチンの系統的リンパ節郭清 systematic lymphadenectomy 系統的リンパ節郭清（systematic lymphadenectomy） systematic lymphadenectomy（系統的リンパ節郭清） に利益はない¹。
• 閉経後の女性には子宮全摘 hysterectomy 子宮全摘（hysterectomy） hysterectomy（子宮全摘） に両側卵管卵巣摘出bilateral salpingo-oophorectomy両側卵管卵巣摘出（bilateral salpingo-oophorectomy）bilateral salpingo-oophorectomy（両側卵管卵巣摘出）を併施 concomitant (performed together) 併施（concomitant (performed together)） concomitant (performed together)（併施） する。閉経前では卵巣摘出 oophorectomy 卵巣摘出（oophorectomy） oophorectomy（卵巣摘出） を個別に判断するが、将来の卵巣悪性腫瘍 ovarian malignancy 卵巣悪性腫瘍（ovarian malignancy） ovarian malignancy（卵巣悪性腫瘍） リスクを下げうるため両側卵管摘出 bilateral salpingectomy 両側卵管摘出（bilateral salpingectomy） bilateral salpingectomy（両側卵管摘出） は検討する¹。
• ⚠️ 子宮内膜焼灼術endometrial ablation 子宮内膜焼灼術（endometrial ablation）endometrial ablation（子宮内膜焼灼術） は異型の有無を問わず推奨されない。 内膜を完全かつ持続的に破壊できる保証がなく、子宮腔内癒着intrauterine adhesions (synechiae) 子宮腔内癒着（intrauterine adhesions (synechiae)）intrauterine adhesions (synechiae)（子宮腔内癒着） によりその後の組織学的監視ができなくなる¹。

妊孕性温存・手術不能例

• 併存する癌と卵巣癌を治療前に除外し、組織・画像・腫瘍マーカーtumor markers 腫瘍マーカー（tumor markers）tumor markers（腫瘍マーカー） を多職種カンファレンスで検討したうえで方針を立てる¹。
• 第一選択はレボノルゲストレル放出子宮内システム levonorgestrel-releasing intrauterine system, LNG-IUSレボノルゲストレル放出子宮内システム（levonorgestrel-releasing intrauterine system, LNG-IUS） levonorgestrel-releasing intrauterine system, LNG-IUS（レボノルゲストレル放出子宮内システム）、経口プロゲスチン progestin プロゲスチン（progestin） progestin（プロゲスチン） は次善である¹。
• 監視は連続2回の陰性生検が得られるまで3か月ごとの内膜生検。無症候で退縮が確認できた後は、子宮全摘hysterectomy 子宮全摘（hysterectomy）hysterectomy（子宮全摘） を行うまで6〜12か月ごとの生検を続ける¹。
• 妊孕性が不要になった時点で子宮全摘 hysterectomy 子宮全摘（hysterectomy） hysterectomy（子宮全摘） を提示する——再発リスクが高いためである¹。
• 妊娠を希望する場合は、少なくとも1回の内膜検体で退縮を確認してから妊娠を試みる¹。

特殊な状況

鑑別

まとめ

• 子宮内膜増殖症endometrial hyperplasia 子宮内膜増殖症（endometrial hyperplasia）endometrial hyperplasia（子宮内膜増殖症） は拮抗されないエストロゲン刺激 unopposed estrogen stimulation 拮抗されないエストロゲン刺激（unopposed estrogen stimulation） unopposed estrogen stimulation（拮抗されないエストロゲン刺激） による腺／間質比 gland-to-stroma ratio 腺／間質比（gland-to-stroma ratio） gland-to-stroma ratio（腺／間質比） の上昇で、現行分類は細胞異型の有無による2群制（異型なし増殖症／異型増殖症atypical hyperplasia 異型増殖症（atypical hyperplasia）atypical hyperplasia（異型増殖症） ＝EIN）である。旧4分類は用いない。
• 20年の累積 cumulative 累積（cumulative） cumulative（累積） 癌化リスクは異型なしで5%未満（19年時4.6%）、異型ありで約28%（19年時27.5%）。
• 生検で異型増殖症 atypical hyperplasia 異型増殖症（atypical hyperplasia） atypical hyperplasia（異型増殖症） と診断された時点で、約4割にすでに癌が併存している。妊孕性温存の前に必ず除外する。
• 診断は組織学的検査による。外来内膜生検が基本で、採取不能・診断不能・限局性病変focal lesion 限局性病変（focal lesion）focal lesion（限局性病変） では子宮鏡 hysteroscopy 子宮鏡（hysteroscopy） hysteroscopy（子宮鏡） 下生検を行う。
• 異型なしはレボノルゲストレル放出子宮内システムlevonorgestrel-releasing intrauterine system, LNG-IUS レボノルゲストレル放出子宮内システム（levonorgestrel-releasing intrauterine system, LNG-IUS）levonorgestrel-releasing intrauterine system, LNG-IUS（レボノルゲストレル放出子宮内システム） が第一選択で最低6か月、6か月間隔の生検で連続2回陰性を確認する。周期的経口プロゲスチン progestin プロゲスチン（progestin） progestin（プロゲスチン） は用いない。
• 異型ありは子宮全摘hysterectomy 子宮全摘（hysterectomy）hysterectomy（子宮全摘） が原則で、迅速診断intraoperative diagnosis 迅速診断（intraoperative diagnosis）intraoperative diagnosis（迅速診断） もリンパ節郭清もルーチンには要らない。妊孕性温存例は子宮内システム intrauterine system (IUS) 子宮内システム（intrauterine system (IUS)） intrauterine system (IUS)（子宮内システム） ＋3か月ごとの生検で管理し、妊孕性が不要になれば子宮全摘 hysterectomy 子宮全摘（hysterectomy） hysterectomy（子宮全摘） を提示する。内膜焼灼術 ablation 焼灼術（ablation） ablation（焼灼術） は禁忌に近い扱いである。