肝炎ウイルス：B・C・D・G型

🧠 B・C・D・G型肝炎ウイルスに共通するテーマは「血液・体液感染」と「慢性化」であり、A・E型（3-34）の「糞口感染・急性のみ」とは対極にある。 そして4者の中でもD型は単独では感染性粒子を作れないという特殊な立ち位置を持つ——自分のエンベロープを作れず、B型のHBsAgを借りて初めて感染性を持つ（この性質から長く「衛星ウイルスsatellite virus衛星ウイルス（satellite virus）satellite virus（衛星ウイルス）」と呼ばれてきたが、現在の分類では独立した科・属に置かれている）。この「HDVはHBVHBV（hepatitis B virus）がいなければ存在できない」という1点さえ押さえれば、同時感染co-infection 同時感染（co-infection）co-infection（同時感染） と重複感染 superinfection 重複感染（superinfection） superinfection（重複感染） の違いも自然に理解できる。

B型肝炎ウイルス

伝播経路

• 血液（parenteral、針刺し等）
• 性的接触
• 垂直感染vertical transmission 垂直感染（vertical transmission）vertical transmission（垂直感染） （周産期）

病態生理

• 肝臓のほか、腎臓・膵臓にも感染しうる
• 症状・病態の多くはIII型過敏反応type III hypersensitivity reaction III型過敏反応（type III hypersensitivity reaction）type III hypersensitivity reaction（III型過敏反応） （免疫複合体反応immune complex reaction免疫複合体反応（immune complex reaction）immune complex reaction（免疫複合体反応））に起因する——HBsAg＋抗HBs抗体の免疫複合体が組織に沈着することで発症する

臨床像：急性肝炎 Acute Hepatitis急性肝炎（Acute Hepatitis） Acute Hepatitis（急性肝炎）

• プロドロームとして血清病様症状serum sickness-like symptoms血清病様症状（serum sickness-like symptoms）serum sickness-like symptoms（血清病様症状）（発熱・倦怠感）に発疹・関節痛を伴う
• 結節性多発動脈炎polyarteritis nodosa, PAN結節性多発動脈炎（polyarteritis nodosa, PAN）polyarteritis nodosa, PAN（結節性多発動脈炎）：中〜小動脈を侵す全身性血管炎 systemic vasculitis全身性血管炎（systemic vasculitis） systemic vasculitis（全身性血管炎）
• 糸球体腎炎——2型：膜性腎症membranous nephropathy膜性腎症（membranous nephropathy）membranous nephropathy（膜性腎症）（より多い）、膜性増殖性糸球体腎炎membranoproliferative glomerulonephritis, MPGN膜性増殖性糸球体腎炎（membranoproliferative glomerulonephritis, MPGN）membranoproliferative glomerulonephritis, MPGN（膜性増殖性糸球体腎炎）

臨床像：慢性肝炎 chronic hepatitis慢性肝炎（chronic hepatitis） chronic hepatitis（慢性肝炎）

• 成人期の感染で慢性化するのは5%未満だが、乳児期・幼児期の感染では約95%が慢性化する²——年齢が若いほど慢性化率が高い
• 進行すると肝硬変、さらに肝細胞癌hepatocellular carcinoma, HCC肝細胞癌（hepatocellular carcinoma, HCC）hepatocellular carcinoma, HCC（肝細胞癌）に至りうる

診断：抗原・抗体のパターン読解

💡 HBc抗原は血中では測定できない。 肝細胞内in the hepatocyte 肝細胞内（in the hepatocyte）in the hepatocyte（肝細胞内） にとどまるため血中に遊離せず、臨床で測定できるのは抗HBc抗体のみである点に注意。

• ALT（alanine aminotransferase, アラニンアミノトランスフェラーゼalanine aminotransferase (ALT)アラニンアミノトランスフェラーゼ（alanine aminotransferase (ALT)）alanine aminotransferase (ALT)（アラニンアミノトランスフェラーゼ））は急性感染時に上昇し、症状消退後に正常値近くまで低下する
• 新生児はしばしばALTが正常値を示す（免疫反応が未成熟なため炎症所見に乏しい）

治療

• 第一選択は高い耐性バリア barrier to resistance 耐性バリア（barrier to resistance） barrier to resistance（耐性バリア） を持つ核酸/ヌクレオシドアナログnucleoside analogue ヌクレオシドアナログ（nucleoside analogue）nucleoside analogue（ヌクレオシドアナログ） 製剤——テノホビルtenofovirテノホビル（tenofovir）tenofovir（テノホビル）またはエンテカビルentecavirエンテカビル（entecavir）entecavir（エンテカビル）——で、治療適応therapeutic indications 治療適応（therapeutic indications）therapeutic indications（治療適応） （HBV DNA量、ALT、線維化・肝硬変の有無、年齢、免疫抑制予定、妊娠など）に応じて開始する。全HBsAg陽性者に一律投与するわけではない。
• ラミブジンlamivudineラミブジン（lamivudine）lamivudine（ラミブジン）（ヌクレオシドnucleoside ヌクレオシド（nucleoside）nucleoside（ヌクレオシド） 類似体・核酸系逆転写酵素阻害薬nucleoside/nucleotide reverse transcriptase inhibitor (NRTI)核酸系逆転写酵素阻害薬（nucleoside/nucleotide reverse transcriptase inhibitor (NRTI)）nucleoside/nucleotide reverse transcriptase inhibitor (NRTI)（核酸系逆転写酵素阻害薬））は耐性変異 resistance mutation 耐性変異（resistance mutation） resistance mutation（耐性変異） の出現率が高く、現在は第一選択から外れたレガシー薬という位置づけ。
• （PEG）インターフェロンα interferon alfa インターフェロンα（interferon alfa） interferon alfa（インターフェロンα） （IFN-α）も選択肢の一つ。
• リスクのある新生児には抗HBグロブリンhepatitis B immune globulin 抗HBグロブリン（hepatitis B immune globulin）hepatitis B immune globulin（抗HBグロブリン） （受動免疫）

予防

• HBsAgを用いた遺伝子組換えワクチン recombinant vaccine遺伝子組換えワクチン（recombinant vaccine） recombinant vaccine（遺伝子組換えワクチン）——3回接種（出生時・1か月・6か月）により抗HBs抗体を獲得する

⚠️ HBVは針刺し事故 needlestick injury針刺し事故（needlestick injury） needlestick injury（針刺し事故）・性的接触・母子感染で伝播する血液・体液感染症であり、医療従事者にとって針刺し事故 needlestick injury 針刺し事故（needlestick injury） needlestick injury（針刺し事故） 対策（ワクチン接種歴の確認、曝露後の抗HBグロブリン hepatitis B immune globulin 抗HBグロブリン（hepatitis B immune globulin） hepatitis B immune globulin（抗HBグロブリン） 投与）が重要になる。

C型肝炎ウイルス

伝播経路

• 輸血
• 針の共有（静注薬物使用者IV drug users静注薬物使用者（IV drug users）IV drug users（静注薬物使用者））、医療従事者の針刺し事故 needlestick injury針刺し事故（needlestick injury） needlestick injury（針刺し事故）、タトゥーなど
• 性的接触・非経口的経路

病態生理

• CD81（テトラスパニン）受容体（肝細胞・B細胞表面）に結合して侵入
• LDL（低比重リポ蛋白）をまとってLDL受容体経由で肝細胞に侵入することもある
• 細胞性免疫応答cell-mediated immune response 細胞性免疫応答（cell-mediated immune response）cell-mediated immune response（細胞性免疫応答） （CD8陽性T細胞CD8-positive T cellCD8陽性T細胞（CD8-positive T cell）CD8-positive T cell（CD8陽性T細胞））が感染の終息 resolution 終息（resolution） resolution（終息） と組織障害の両方を引き起こす
• 慢性感染chronic infection 慢性感染（chronic infection）chronic infection（慢性感染） ではCD8陽性T細胞 CD8-positive T cell CD8陽性T細胞（CD8-positive T cell） CD8-positive T cell（CD8陽性T細胞） が疲弊 exhaustion疲弊（exhaustion） exhaustion（疲弊）し、ウイルス排除ができなくなる

臨床像：急性肝炎 Acute Hepatitis急性肝炎（Acute Hepatitis） Acute Hepatitis（急性肝炎）

• 発熱、倦怠感、頭痛、食欲不振anorexia食欲不振（anorexia）anorexia（食欲不振）、嘔吐、褐色尿dark urine褐色尿（dark urine）dark urine（褐色尿）、黄疸
• 右上腹部痛、肝腫大hepatomegaly肝腫大（hepatomegaly）hepatomegaly（肝腫大）

臨床像：慢性肝炎 chronic hepatitis慢性肝炎（chronic hepatitis） chronic hepatitis（慢性肝炎）

⭐ HCVHCV（hepatitis C virus）感染の約70%（55〜85%）が慢性化する——成人期に感染したHBV（5%未満）よりはるかに高い慢性化率であり、AとB/C/D/Gを比較するうえで最重要の数字の1つ。³ 残る約30%（15〜45%）は6か月以内に無治療で自然排除するため、抗体陽性は現感染を意味しない。

• 急性期と同じ症状に加え慢性的 chronic 慢性的（chronic） chronic（慢性的） な倦怠感
• 肝外extrahepatic 肝外（extrahepatic）extrahepatic（肝外） 病変：膜性腎症 membranous nephropathy膜性腎症（membranous nephropathy） membranous nephropathy（膜性腎症）、膜性増殖性糸球体腎炎membranoproliferative glomerulonephritis, MPGN膜性増殖性糸球体腎炎（membranoproliferative glomerulonephritis, MPGN）membranoproliferative glomerulonephritis, MPGN（膜性増殖性糸球体腎炎）
• 肝硬変へ進行しうる（重症度評価にも用いられる）
• 肝細胞癌hepatocellular carcinoma, HCC 肝細胞癌（hepatocellular carcinoma, HCC）hepatocellular carcinoma, HCC（肝細胞癌） （HCCHCC, hepatocellular carcinoma）の主要原因

診断

• 急性感染：ALTが上昇し、6か月後にはほぼ正常化
• 慢性感染chronic infection 慢性感染（chronic infection）chronic infection（慢性感染） ：6か月後もウイルスRNAが血中に持続
• 抗HCV抗体のELISAELISA（enzyme-linked immunosorbent assay）、またはRNAゲノムのPCRPCR（polymerase chain reaction）検出
• ウェスタンブロットWestern blotウェスタンブロット（Western blot）Western blot（ウェスタンブロット）：確定検査（HIVと同様の位置づけ）
• クリオグロブリンcryoglobulinクリオグロブリン（cryoglobulin）cryoglobulin（クリオグロブリン）（低温で析出 precipitation 析出（precipitation） precipitation（析出） する免疫グロブリン、多くはIgM）との関連
• 肝生検liver biopsy 肝生検（liver biopsy）liver biopsy（肝生検） ：門脈域 portal triad/area 門脈域（portal triad/area） portal triad/area（門脈域） のリンパ球浸潤 lymphocytic infiltrationリンパ球浸潤（lymphocytic infiltration） lymphocytic infiltration（リンパ球浸潤）

治療

• リバビリンribavirinリバビリン（ribavirin）ribavirin（リバビリン）：グアノシン guanosine グアノシン（guanosine） guanosine（グアノシン） 類似のヌクレオシド nucleoside ヌクレオシド（nucleoside） nucleoside（ヌクレオシド） 阻害薬
• インターフェロンαinterferon alfaインターフェロンα（interferon alfa）interferon alfa（インターフェロンα）
• プロテアーゼ阻害薬protease inhibitors プロテアーゼ阻害薬（protease inhibitors）protease inhibitors（プロテアーゼ阻害薬） （ボセプレビル・テラプレビルtelaprevirテラプレビル（telaprevir）telaprevir（テラプレビル））
• （現在はソホスブビル＋ベルパタスビルなどの直接作用型抗ウイルス薬 direct acting antivirals, DAAs 直接作用型抗ウイルス薬（direct acting antivirals, DAAs） direct acting antivirals, DAAs（直接作用型抗ウイルス薬） の併用が標準治療となっている）

D型肝炎ウイルス

現在の国際ウイルス分類委員会 International Committee on Taxonomy of Viruses, ICTV 国際ウイルス分類委員会（International Committee on Taxonomy of Viruses, ICTV） International Committee on Taxonomy of Viruses, ICTV（国際ウイルス分類委員会） の分類ではリボザイウイルス界・コルミオウイルス科・デルタウイルス属Deltavirusデルタウイルス属（Deltavirus）Deltavirus（デルタウイルス属）に置かれる。ウイルス粒子virion ウイルス粒子（virion）virion（ウイルス粒子） は直径36〜43 nmの球形で、外被はヘルパーウイルス helper virus ヘルパーウイルス（helper virus） helper virus（ヘルパーウイルス） （ヒトではHBV）由来のエンベロープ蛋白、内側はゲノムRNAとδ抗原 delta antigen δ抗原（delta antigen） delta antigen（δ抗原） からなるリボ核蛋白である。ゲノムはリボザイムribozyme リボザイム（ribozyme）ribozyme（リボザイム） を含む約1.5〜1.7 kbの環状マイナス鎖 negative-sense strand マイナス鎖（negative-sense strand） negative-sense strand（マイナス鎖） RNAで、宿主のDNA依存性RNAポリメラーゼIIとリボザイム ribozyme リボザイム（ribozyme） ribozyme（リボザイム） で複製される⁴。

⚠️ 「らせん対称helical symmetry らせん対称（helical symmetry）helical symmetry（らせん対称） の衛星ウイルス satellite virus衛星ウイルス（satellite virus） satellite virus（衛星ウイルス）」という古い書き方をしない。 単独では感染性粒子を作れないため長く衛星ウイルス satellite virus 衛星ウイルス（satellite virus） satellite virus（衛星ウイルス） として扱われてきたが、現在は上記のとおり独立した科・属として分類されている。粒子は球形で、らせん対称helical symmetry らせん対称（helical symmetry）helical symmetry（らせん対称） という記載はICTVICTV（International Committee on Taxonomy of Viruses）の分類記述には無い⁴。

⭐ HDVは自前のエンベロープを作れず、感染性を持つために必ずHBVのHBsAgを借りる必要がある。 つまりHDV感染は常にHBV感染を前提とする。

flowchart TD
  A["HDV曝露"] --> B{"宿主の<span class='jp-term jp-term-diagram' title='hepatitis B virus'>HBV</span>感染状態は？"}
  B -->|"<span class='jp-term jp-term-diagram' title='hepatitis B virus'>HBV</span>と同時に感染"| C["重症の<span class='jp-term jp-term-diagram' title='Acute Hepatitis'>急性肝炎</span>"]
  B -->|"既存の慢性<span class='jp-term jp-term-diagram' title='hepatitis B virus'>HBV</span>感染者に<br><span class='jp-term jp-term-diagram' title='superinfection'>重複感染</span>"| D["慢性HDV感染"]

治療・予防

• 治療：長らくペグインターフェロンα interferon alfaインターフェロンα（interferon alfa） interferon alfa（インターフェロンα）が唯一の選択肢だったが、完全なウイルス学的反応に至るのは約20〜30%で再発も多い⁵。ブレビルチドbulevirtideブレビルチド（bulevirtide）bulevirtide（ブレビルチド）——肝細胞の取り込み受容体であるNTCPを標的とする付着阻害薬 attachment inhibitor 付着阻害薬（attachment inhibitor） attachment inhibitor（付着阻害薬） ——が2023年に欧州医薬品庁 European Medicines Agency (EMA) 欧州医薬品庁（European Medicines Agency (EMA)） European Medicines Agency (EMA)（欧州医薬品庁） の承認を受け⁵、米国でも1日1回8.5 mgの皮下注射として、肝硬変の無い／代償性肝硬変の成人の慢性HDV感染に承認されている（HDV RNA低下とALT正常化に基づく迅速承認 accelerated approval 迅速承認（accelerated approval） accelerated approval（迅速承認） で、臨床転帰の改善はまだ示されていない）⁶。⚠️ 中止後にD型・B型肝炎の重症急性増悪 acute exacerbation 急性増悪（acute exacerbation） acute exacerbation（急性増悪） が起こりうるため、枠組み警告boxed warning 枠組み警告（boxed warning）boxed warning（枠組み警告） として中止後の監視が求められる⁶。HBVに対する核酸アナログ nucleos(t)ide analogue 核酸アナログ（nucleos(t)ide analogue） nucleos(t)ide analogue（核酸アナログ） はHDV自体の制御には直接寄与しない⁵。非代償性肝硬変decompensated cirrhosis非代償性肝硬変（decompensated cirrhosis）decompensated cirrhosis（非代償性肝硬変）・肝不全には肝移植 liver transplantation 肝移植（liver transplantation） liver transplantation（肝移植） を検討する
• 予防：HBVワクチン（ただし重複感染superinfection 重複感染（superinfection）superinfection（重複感染） に対しては無効——すでにHBVに感染している人はHDV感染をワクチンで防げない）

G型肝炎ウイルス

多くの点でHCVに類似する。

A〜G型肝炎ウイルスの総合比較

⚠️ 臨床上の軸は「糞口感染＝A・E＝急性のみ」vs「血液・体液感染＝B・C・D・G＝慢性化リスクあり」の2グループに分けて覚えること。 さらにDはBがなければ感染性粒子を作れないという例外的位置づけを持つ。

まとめ

• HBVは環状dsDNAのヘパドナウイルス hepadnavirus ヘパドナウイルス（hepadnavirus） hepadnavirus（ヘパドナウイルス） で、逆転写酵素を使うが、複製は組込みに依存しない（HBV DNAの宿主ゲノムへの組込み自体は高頻度に起こり、肝細胞癌hepatocellular carcinoma, HCC 肝細胞癌（hepatocellular carcinoma, HCC）hepatocellular carcinoma, HCC（肝細胞癌） に関与しうる）。免疫複合体（III型過敏反応type III hypersensitivity reactionIII型過敏反応（type III hypersensitivity reaction）type III hypersensitivity reaction（III型過敏反応））による血管炎・糸球体腎炎を起こし、慢性化率は成人期感染で5%未満・乳幼児期感染で約95%——HBsAg/HBeAg/抗HBc/抗HBs抗体のパターンで病期を読む。
• HCVはフラビウイルス科 Flaviviridae フラビウイルス科（Flaviviridae） Flaviviridae（フラビウイルス科） で、校正機能proofreading 校正機能（proofreading）proofreading（校正機能） を欠くRNAポリメラーゼによる高い変異率のためワクチンが存在しない。慢性化率約70%（55〜85%）とHBVより高く、肝細胞癌hepatocellular carcinoma, HCC 肝細胞癌（hepatocellular carcinoma, HCC）hepatocellular carcinoma, HCC（肝細胞癌） の主要原因となる³。
• HDVはHBsAgを借りて感染性粒子を作るコルミオウイルス科・デルタウイルス属Deltavirus デルタウイルス属（Deltavirus）Deltavirus（デルタウイルス属） のウイルスで（かつての「衛星ウイルスsatellite virus衛星ウイルス（satellite virus）satellite virus（衛星ウイルス）」という扱いは分類上は現行でない）⁴、同時感染co-infection 同時感染（co-infection）co-infection（同時感染） では慢性化は5%未満、慢性HBV感染者への重複感染 superinfection 重複感染（superinfection） superinfection（重複感染） では70〜90%で重症化が加速する⁵——HBVワクチンは重複感染 superinfection 重複感染（superinfection） superinfection（重複感染） を防げない。治療はペグインターフェロンα interferon alfa インターフェロンα（interferon alfa） interferon alfa（インターフェロンα） に加え、NTCPを標的とするブレビルチド bulevirtide ブレビルチド（bulevirtide） bulevirtide（ブレビルチド） が加わった⁶。
• HGVはHCVに類似したフラビウイルス Flaviviruses フラビウイルス（Flaviviruses） Flaviviruses（フラビウイルス） で、急性・慢性・劇症のいずれの経過もとりうるが治療は対症療法にとどまる。
• A・E型（糞口感染・急性のみ、3-34）とB・C・D・G型（血液・体液感染・慢性化リスクあり）という2軸で肝炎ウイルス全体を整理するのが最も効率的。

B型肝炎ウイルス（microbe note）・C型肝炎ウイルスhepatitis C virus (HCV) C型肝炎ウイルス（hepatitis C virus (HCV)）hepatitis C virus (HCV)（C型肝炎ウイルス） （microbe note）も参照。