家族性アミロイドポリニューロパチー

🧠 全体像：家族性アミロイドポリニューロパチー familial amyloid polyneuropathy (FAP) 家族性アミロイドポリニューロパチー（familial amyloid polyneuropathy (FAP)） familial amyloid polyneuropathy (FAP)（家族性アミロイドポリニューロパチー） （hATTR）は、肝で作られるトランスサイレチン transthyretin トランスサイレチン（transthyretin） transthyretin（トランスサイレチン） （TTR）という運搬蛋白の変異が、末梢神経と心臓に選択的に沈着するアミロイドーシス amyloidosisアミロイドーシス（amyloidosis） amyloidosis（アミロイドーシス）である。学習の幹は「下肢から始まる感覚優位のニューロパチー neuropathy ニューロパチー（neuropathy） neuropathy（ニューロパチー） に、起立性低血圧orthostatic hypotension (postural hypotension)起立性低血圧（orthostatic hypotension (postural hypotension)）orthostatic hypotension (postural hypotension)（起立性低血圧）・便通異常altered bowel habits 便通異常（altered bowel habits）altered bowel habits（便通異常） などの自律神経症状が重なる→慢性炎症性脱髄性多発根ニューロパチーchronic inflammatory demyelinating polyradiculoneuropathy (CIDP)慢性炎症性脱髄性多発根ニューロパチー（chronic inflammatory demyelinating polyradiculoneuropathy (CIDP)）chronic inflammatory demyelinating polyradiculoneuropathy (CIDP)（慢性炎症性脱髄性多発根ニューロパチー）や糖尿病性ニューロパチーdiabetic neuropathy糖尿病性ニューロパチー（diabetic neuropathy）diabetic neuropathy（糖尿病性ニューロパチー）と誤診 misdiagnosis 誤診（misdiagnosis） misdiagnosis（誤診） されやすい→常染色体顕性 autosomal dominant 常染色体顕性（autosomal dominant） autosomal dominant（常染色体顕性） の家族歴とTTR遺伝子検査 genetic testing 遺伝子検査（genetic testing） genetic testing（遺伝子検査） で確定する→この10年で治療が肝移植 liver transplantation 肝移植（liver transplantation） liver transplantation（肝移植） からTTR四量体 tetramer 四量体（tetramer） tetramer（四量体） 安定化薬・TTR遺伝子サイレンシング薬という分子標的治療 molecularly targeted therapy 分子標的治療（molecularly targeted therapy） molecularly targeted therapy（分子標的治療） へ移った**」。日本語Japanese 日本語（Japanese）Japanese（日本語） の「家族性」という語が示すとおりアミロイドーシスamyloidosisアミロイドーシス（amyloidosis）amyloidosis（アミロイドーシス）のATTR（遺伝性）型そのものであり、野生型ATTR（老人性全身性アミロイドーシス amyloidosisアミロイドーシス（amyloidosis） amyloidosis（アミロイドーシス））とはTTR遺伝子変異の有無で区別される。

病態機序

flowchart TD
    A["TTR遺伝子の<span class='jp-term jp-term-diagram' title='pathogenic variant'>病的バリアント</span>（p.Val50Metなど）"] --> B["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='mutant'>変異型</span><span class='jp-term jp-term-diagram' title='transthyretin'>トランスサイレチン</span><span class='jp-term jp-term-diagram' title='tetramer'>四量体</span>の不安定化"]
    B --> C["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='monomer'>単量体</span>への解離"]
    C --> D["異常フォールディングした<span class='jp-term jp-term-diagram' title='monomer'>単量体</span>の<span class='jp-term jp-term-diagram' title='self-assembly'>自己会合</span>"]
    D --> E["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='amyloid fibril'>アミロイド線維</span>として細胞外に沈着"]
    E --> F["末梢神経・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='autonomic nervous system (ANS)'>自律神経系</span>"]
    E --> G["心臓（<span class='jp-term jp-term-diagram' title='restrictive cardiomyopathy, RCM'>拘束型心筋症</span>）"]
    E --> H["消化管・腎・眼"]
    F --> I["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='length-dependent'>長さ依存性</span>の感覚運動性・自律神経性<span class='jp-term jp-term-diagram' title='neuropathy'>ニューロパチー</span>"]

肝で合成されるトランスサイレチン transthyretin トランスサイレチン（transthyretin） transthyretin（トランスサイレチン） は通常4量体として血中でチロキシン thyroxine チロキシン（thyroxine） thyroxine（チロキシン） と結合して運搬される。TTR遺伝子の病的バリアント pathogenic variant 病的バリアント（pathogenic variant） pathogenic variant（病的バリアント） は四量体 tetramer 四量体（tetramer） tetramer（四量体） を不安定化させ、異常フォールディングした単量体 monomer 単量体（monomer） monomer（単量体） がオリゴマー oligomerオリゴマー（oligomer） oligomer（オリゴマー）・アミロイド線維amyloid fibril アミロイド線維（amyloid fibril）amyloid fibril（アミロイド線維） へと自己会合 self-assembly 自己会合（self-assembly） self-assembly（自己会合） し、末梢神経系peripheral nervous system (PNS)末梢神経系（peripheral nervous system (PNS)）peripheral nervous system (PNS)（末梢神経系）・心臓・消化管・腎・眼など複数臓器の細胞外に沈着して障害する¹。

遺伝と発症年齢

常染色体顕性遺伝autosomal dominant inheritance 常染色体顕性遺伝（autosomal dominant inheritance）autosomal dominant inheritance（常染色体顕性遺伝） で、病的バリアントpathogenic variant 病的バリアント（pathogenic variant）pathogenic variant（病的バリアント） を持つ親の子はそれぞれ50%の確率で変異を受け継ぐ。世界でもっとも高頻度な病的バリアント pathogenic variant 病的バリアント（pathogenic variant） pathogenic variant（病的バリアント） はp.Val50Met（従来の命名 nomenclature 命名（nomenclature） nomenclature（命名） ではp.Val30Met）で、ポルトガル・スウェーデン・日本にクラスター cluster クラスター（cluster） cluster（クラスター） （創始者集団founder population創始者集団（founder population）founder population（創始者集団））を持つ¹。

⚠️ 同じp.Val50Metでも、発症年齢と浸透率 penetrance 浸透率（penetrance） penetrance（浸透率） は集団によって大きく異なる。 ポルトガルの平均発症年齢は33.5±9.4歳、日本の風土病 endemic disease 風土病（endemic disease） endemic disease（風土病） 巣は40.1±12.8歳だが、日本の非風土病 endemic disease 風土病（endemic disease） endemic disease（風土病） 巣では62.7±6.6歳と20年以上遅い¹。

¹

💡 同じ変異でも表現型が均一でないのは、修飾遺伝子・環境要因に加え、この浸透率 penetrance 浸透率（penetrance） penetrance（浸透率） の地域差が反映されている。アフリカ系米国人に多いp.Val142Ile（3.0〜3.9%の頻度）は心臓優位の表現型と関連する、別のよく知られたバリアントである¹。

臨床像

⭐ 神経症状は下肢の感覚障害から始まる、長さ依存性length-dependent 長さ依存性（length-dependent）length-dependent（長さ依存性） のパターンを取る。 錯感覚dysesthesia錯感覚（dysesthesia）dysesthesia（錯感覚）（灼熱感・電撃痛lancinating (shooting) pain電撃痛（lancinating (shooting) pain）lancinating (shooting) pain（電撃痛））や感覚鈍麻 hypesthesia (numbness) 感覚鈍麻（hypesthesia (numbness)） hypesthesia (numbness)（感覚鈍麻） がまず足に現れ、温痛覚pain and temperature sensation 温痛覚（pain and temperature sensation）pain and temperature sensation（温痛覚） が振動覚・位置覚position sense (proprioception) 位置覚（position sense (proprioception)）position sense (proprioception)（位置覚） より先に障害される。運動障害は数年の経過で下垂足 foot drop下垂足（foot drop） foot drop（下垂足）・下垂手wrist drop下垂手（wrist drop）wrist drop（下垂手）・手指の障害へ進み、最終的に手袋靴下型 gloves and stockings pattern 手袋靴下型（gloves and stockings pattern） gloves and stockings pattern（手袋靴下型） の分布を呈する¹。

⚠️ 自律神経症状が、しばしばもっとも大きな罹病率 morbidity 罹病率（morbidity） morbidity（罹病率） を生む。 起立性低血圧orthostatic hypotension (postural hypotension)起立性低血圧（orthostatic hypotension (postural hypotension)）orthostatic hypotension (postural hypotension)（起立性低血圧）、便秘と下痢の交代、悪心嘔吐nausea and vomiting 悪心嘔吐（nausea and vomiting）nausea and vomiting（悪心嘔吐） 発作、胃排出遅延delayed gastric emptying胃排出遅延（delayed gastric emptying）delayed gastric emptying（胃排出遅延）、インポテンスimpotenceインポテンス（impotence）impotence（インポテンス）、無汗症anhidrosis無汗症（anhidrosis）anhidrosis（無汗症）、排尿障害voiding dysfunction 排尿障害（voiding dysfunction）voiding dysfunction（排尿障害） （尿閉または失禁）が現れる¹。日本の電子添文がドロキシドパ droxidopa ドロキシドパ（droxidopa） droxidopa（ドロキシドパ） の適応として「家族性アミロイドポリニューロパチーfamilial amyloid polyneuropathy (FAP) 家族性アミロイドポリニューロパチー（familial amyloid polyneuropathy (FAP)）familial amyloid polyneuropathy (FAP)（家族性アミロイドポリニューロパチー） に伴う起立性低血圧 orthostatic hypotension (postural hypotension)起立性低血圧（orthostatic hypotension (postural hypotension)） orthostatic hypotension (postural hypotension)（起立性低血圧）、失神、たちくらみの改善」を掲げているのは、この自律神経症状に対する対症療法である²。

心筋への沈着は拘束型心筋症restrictive cardiomyopathy, RCM拘束型心筋症（restrictive cardiomyopathy, RCM）restrictive cardiomyopathy, RCM（拘束型心筋症）として現れ、末梢神経症状peripheral nerve symptoms 末梢神経症状（peripheral nerve symptoms）peripheral nerve symptoms（末梢神経症状） が前面に出るPN型・心症状が前面に出るCM型・両者が混在する混合型に分けられる¹。

診断

TTRのヘテロ接合 heterozygous ヘテロ接合（heterozygous） heterozygous（ヘテロ接合） 病的バリアント pathogenic variant 病的バリアント（pathogenic variant） pathogenic variant（病的バリアント） を分子遺伝学的検査 molecular genetic testing 分子遺伝学的検査（molecular genetic testing） molecular genetic testing（分子遺伝学的検査） で確認し、特徴的な臨床所見 clinical signs臨床所見（clinical signs） clinical signs（臨床所見）・画像所見と組み合わせて診断を確立する。組織生検tissue biopsy 組織生検（tissue biopsy）tissue biopsy（組織生検） （腹壁皮下脂肪 subcutaneous fat皮下脂肪（subcutaneous fat） subcutaneous fat（皮下脂肪）、皮膚、胃・直腸粘膜、腓腹神経sural nerve腓腹神経（sural nerve）sural nerve（腓腹神経）、心内膜）ではコンゴーレッド染色 Congo red stain コンゴーレッド染色（Congo red stain） Congo red stain（コンゴーレッド染色） による偏光 polarized light 偏光（polarized light） polarized light（偏光） 下の黄緑色複屈折 apple-green birefringence 黄緑色複屈折（apple-green birefringence） apple-green birefringence（黄緑色複屈折） を確認する。消化管内視鏡生検の感度は約85%である¹。

治療

⭐ この10年で、治療の中心は肝移植 liver transplantation 肝移植（liver transplantation） liver transplantation（肝移植） から分子標的治療 molecularly targeted therapy 分子標的治療（molecularly targeted therapy） molecularly targeted therapy（分子標的治療） へ移った。 現在の第一選択は、TTR遺伝子の発現量そのものを減らす遺伝子サイレンシング薬（パチシラン、イノテルセン、ブトリシラン、エプロンテルセンなど）と、変異四量体 tetramer 四量体（tetramer） tetramer（四量体） の解離を防ぐTTR四量体 tetramer 四量体（tetramer） tetramer（四量体） 安定化薬（タファミジスtafamidisタファミジス（tafamidis）tafamidis（タファミジス）、ジフルニサルなど）である¹。

第3相APOLLO試験（225例、パチシランをプラセボ placebo プラセボ（placebo） placebo（プラセボ） と2：1で比較）では、18か月時点のmNIS+7（神経障害の重症度スコア、0〜304点）の変化がパチシラン群−6.0点に対しプラセボ群+28.0点（群間差−34.0点、P<0.001）と、パチシラン群で神経障害の進行そのものが止まった一方プラセボ群では進行し続けた。効果は9か月という早期から認められている³。

⚠️ 肝移植liver transplantation 肝移植（liver transplantation）liver transplantation（肝移植） は現在、限られた例にのみ検討される。 適応となるのはp.Val50Metバリアント・60歳未満・罹病期間duration of disease 罹病期間（duration of disease）duration of disease（罹病期間） 5年未満で、下肢限局の多発神経障害 polyneuropathy 多発神経障害（polyneuropathy） polyneuropathy（多発神経障害） または自律神経障害 autonomic dysfunction (neuropathy) 自律神経障害（autonomic dysfunction (neuropathy)） autonomic dysfunction (neuropathy)（自律神経障害） 単独にとどまり心・腎機能に高度障害が無い例である。神経障害の進行は止められるが、心アミロイドーシスcardiac amyloidosis心アミロイドーシス（cardiac amyloidosis）cardiac amyloidosis（心アミロイドーシス）・軟膜pia mater 軟膜（pia mater）pia mater（軟膜） 病変・眼病変ocular lesion 眼病変（ocular lesion）ocular lesion（眼病変） には無効という限界がある¹。

予後

感覚運動性・自律神経性ニューロパチー neuropathy ニューロパチー（neuropathy） neuropathy（ニューロパチー） は10〜20年の経過で進行し、死因は心不全・腎不全・感染症である。病期後期には悪液質 cachexia 悪液質（cachexia） cachexia（悪液質） がしばしばみられる¹。

鑑別

まとめ

• 家族性アミロイドポリニューロパチーfamilial amyloid polyneuropathy (FAP) 家族性アミロイドポリニューロパチー（familial amyloid polyneuropathy (FAP)）familial amyloid polyneuropathy (FAP)（家族性アミロイドポリニューロパチー） （hATTR）はTTR遺伝子の常染色体顕性 autosomal dominant 常染色体顕性（autosomal dominant） autosomal dominant（常染色体顕性） 病的バリアント pathogenic variant 病的バリアント（pathogenic variant） pathogenic variant（病的バリアント） によるアミロイドーシスamyloidosisアミロイドーシス（amyloidosis）amyloidosis（アミロイドーシス）のATTR（遺伝性）型で、変異TTR四量体 tetramer 四量体（tetramer） tetramer（四量体） が単量体 monomer 単量体（monomer） monomer（単量体） に解離しアミロイド線維 amyloid fibril アミロイド線維（amyloid fibril） amyloid fibril（アミロイド線維） として末梢神経・心臓などに沈着する。
• ⭐ 最多の病的バリアント pathogenic variant 病的バリアント（pathogenic variant） pathogenic variant（病的バリアント） p.Val50Met（旧Val30Met）はポルトガル・スウェーデン・日本にクラスター cluster クラスター（cluster） cluster（クラスター） を持つが、発症年齢・浸透率penetrance 浸透率（penetrance）penetrance（浸透率） は集団により大きく異なる（日本の風土病 endemic disease 風土病（endemic disease） endemic disease（風土病） 巣は平均40歳、非風土病 endemic disease 風土病（endemic disease） endemic disease（風土病） 巣は平均63歳）。
• 神経症状は下肢の感覚障害から始まる長さ依存性 length-dependent 長さ依存性（length-dependent） length-dependent（長さ依存性） のパターンを取り、起立性低血圧orthostatic hypotension (postural hypotension) 起立性低血圧（orthostatic hypotension (postural hypotension)）orthostatic hypotension (postural hypotension)（起立性低血圧） などの自律神経症状がしばしば最大の罹病率 morbidity 罹病率（morbidity） morbidity（罹病率） を生む。心臓へのアミロイド沈着 amyloid deposition アミロイド沈着（amyloid deposition） amyloid deposition（アミロイド沈着） は拘束型心筋症 restrictive cardiomyopathy, RCM 拘束型心筋症（restrictive cardiomyopathy, RCM） restrictive cardiomyopathy, RCM（拘束型心筋症） として現れる。
• ⚠️ 治療はこの10年で肝移植 liver transplantation 肝移植（liver transplantation） liver transplantation（肝移植） から分子標的治療 molecularly targeted therapy 分子標的治療（molecularly targeted therapy） molecularly targeted therapy（分子標的治療） へ移った。 TTR遺伝子サイレンシング薬（パチシランなど）とTTR四量体 tetramer 四量体（tetramer） tetramer（四量体） 安定化薬（タファミジスtafamidis タファミジス（tafamidis）tafamidis（タファミジス） など）が第一選択で、APOLLO試験ではパチシランが神経障害の進行を止めた（mNIS+7の群間差−34.0点、P<0.001）。肝移植liver transplantation 肝移植（liver transplantation）liver transplantation（肝移植） は限られた早期例にのみ検討され、心・眼病変ocular lesion 眼病変（ocular lesion）ocular lesion（眼病変） には無効である。
• 日本ではドロキシドパ droxidopa ドロキシドパ（droxidopa） droxidopa（ドロキシドパ） が本症に伴う起立性低血圧 orthostatic hypotension (postural hypotension)起立性低血圧（orthostatic hypotension (postural hypotension)） orthostatic hypotension (postural hypotension)（起立性低血圧）・失神・たちくらみに対する対症療法として承認されている。