小児腫瘍の特徴（神経芽腫・網膜芽細胞腫・ウィルムス腫瘍など）

🧠 全体像：小児腫瘍は成人と発生臓器も性質も異なり、造血系Hematopoietic System造血系（Hematopoietic System）Hematopoietic System（造血系）・神経系・軟部組織に生じる未分化な「芽細胞」腫瘍が中心という点が全体の軸になる。神経芽腫Neuroblastoma神経芽腫（Neuroblastoma）Neuroblastoma（神経芽腫）・網膜芽細胞腫retinoblastoma網膜芽細胞腫（retinoblastoma）retinoblastoma（網膜芽細胞腫）・ウィルムス腫瘍はいずれも特徴的な遺伝子異常とロゼット・三相性triphasic 三相性（triphasic）triphasic（三相性） 組織像で鑑別され、遺伝子異常の種類（MYCN増幅MYCN amplificationMYCN増幅（MYCN amplification）MYCN amplification（MYCN増幅）、RB1変異、WT1・11p15異常）が予後や随伴症候群を決める。

小児腫瘍 — 一般的特徴

小児悪性腫瘍は成人のものと異なる：造血系Hematopoietic System造血系（Hematopoietic System）Hematopoietic System（造血系）、神経系、軟部組織に生じ（肺・前立腺・結腸ではない）、催奇形と発癌が密接に関連し、しばしば素因遺伝子predisposing gene素因遺伝子（predisposing gene）predisposing gene（素因遺伝子）・症候群をもち、自然退縮spontaneous regression自然退縮（spontaneous regression）spontaneous regression（自然退縮）・成熟しうる。小型で未分化の「芽細胞」からなる。組織型そのものも成人と対照的で、成人に多い上皮性の癌腫 carcinoma癌腫（carcinoma） carcinoma（癌腫）はまれであり、胎児性腫瘍embryonal tumor胎児性腫瘍（embryonal tumor）embryonal tumor（胎児性腫瘍）・肉腫・白血病が中心を占める。

良性： 血管腫（乳児で最も多い腫瘍）、リンパ管腫Lymphangiomaリンパ管腫（Lymphangioma）Lymphangioma（リンパ管腫）、仙尾部奇形腫sacrococcygeal teratoma仙尾部奇形腫（sacrococcygeal teratoma）sacrococcygeal teratoma（仙尾部奇形腫）（10%が先天性正中欠損を伴う）。⚠️ ポートワイン母斑port-wine stain ポートワイン母斑（port-wine stain）port-wine stain（ポートワイン母斑） は血管腫ではない。 国際血管異常学会（ISSVA）分類では、乳児血管腫は良性の血管性腫瘍 vascular tumor血管性腫瘍（vascular tumor） vascular tumor（血管性腫瘍）、ポートワイン母斑port-wine stain ポートワイン母斑（port-wine stain）port-wine stain（ポートワイン母斑） は血管奇形 vascular malformations 血管奇形（vascular malformations） vascular malformations（血管奇形） のうちの毛細血管奇形 capillary malformation 毛細血管奇形（capillary malformation） capillary malformation（毛細血管奇形） に分類され、別の箱に入る¹。⚠️ この10%と、成書がよく挙げる「15〜30%に先天奇形 congenital defects先天奇形（congenital defects） congenital defects（先天奇形）」は別の数字である——前者は正中欠損という特定の一群、後者は水腎症のような腫瘍の圧迫による二次的な奇形を含む全体を指す。因果関係bidirectional causal relationship 因果関係（bidirectional causal relationship）bidirectional causal relationship（因果関係） が明らかな合併症候群はCurrarino三徴Currarino triadCurrarino三徴（Currarino triad）Currarino triad（Currarino三徴）をほぼ唯一の例外としてまれである。

神経芽腫

• 交感神経節sympathetic ganglion 交感神経節（sympathetic ganglion）sympathetic ganglion（交感神経節） ＋副腎髄質の腫瘍。散発性またはAD。
• 自然退縮spontaneous regression自然退縮（spontaneous regression）spontaneous regression（自然退縮）・成熟しうる²。大きな腫瘤は壊死・出血を示す。
• 組織像： 小型で濃染 hyperchromasia; strong (contrast) enhancement 濃染（hyperchromasia; strong (contrast) enhancement） hyperchromasia; strong (contrast) enhancement（濃染） する細胞、乏しい細胞質、神経網neuropil神経網（neuropil）neuropil（神経網）の背景、Homer-Wright偽ロゼットHomer-Wright rosettesHomer-Wright偽ロゼット（Homer-Wright rosettes）Homer-Wright rosettes（Homer-Wright偽ロゼット）（中心腔なし）。神経節芽腫ganglioneuroblastoma神経節芽腫（ganglioneuroblastoma）ganglioneuroblastoma（神経節芽腫）・神経節腫ganglioneuroma神経節腫（ganglioneuroma）ganglioneuroma（神経節腫） ＝ より成熟した亜型。
• 予後： 病期＋年齢（18か月未満が良好、国際神経芽腫 Neuroblastoma 神経芽腫（Neuroblastoma） Neuroblastoma（神経芽腫） リスクグループ（INRG）分類はこれに組織型・分化度differentiation分化度（differentiation）differentiation（分化度）・MYCNの状態・11q status・DNADNA（deoxyribonucleic acid） ploidyを加えた7因子で層別化する³）。ステージStage ステージ（Stage）Stage（ステージ） 4S（INSS）＝ 1歳未満で、小さな（正中を越えない）原発巣 primary tumor 原発巣（primary tumor） primary tumor（原発巣） ＋皮膚・肝・骨髄（全有核細胞 all nucleated cells 有核細胞（all nucleated cells） all nucleated cells（有核細胞） の10%未満）に限られた転移、予後良好。治療前の画像で決めるINRG病期分類 staging 病期分類（staging） staging（病期分類） （INRGSS）では、局所〜所属領域の腫瘍を画像上の危険因子（IDRF）の有無でL1・L2に分け、遠隔転移をM、18か月未満で転移が皮膚・肝・骨髄に限られるものをMSとする。MSは4Sの年齢上限（12か月）を18か月未満へ広げ、正中を越えて浸潤する原発巣 primary tumor 原発巣（primary tumor） primary tumor（原発巣） も含めた点が4Sと異なる⁴。MYCN増幅MYCN amplification MYCN増幅（MYCN amplification）MYCN amplification（MYCN増幅） （旧称N-MYC）＝ 予後不良。
• 診断： 尿中カテコラミンcatecholamine カテコラミン（catecholamine）catecholamine（カテコラミン） （VMA、HVAHVA（homovanillic acid (HVA)））の増加。

💡 早期発見が常に良いとは限らない例。 乳児の神経芽腫 Neuroblastoma 神経芽腫（Neuroblastoma） Neuroblastoma（神経芽腫） の一部は治療しなくても自然退縮 spontaneous regression 自然退縮（spontaneous regression） spontaneous regression（自然退縮） しうる——MYCN非増幅の限局性乳児神経芽腫 Neuroblastoma 神経芽腫（Neuroblastoma） Neuroblastoma（神経芽腫） を経過観察した前向き試験 prospective trial 前向き試験（prospective trial） prospective trial（前向き試験） では、93例中44例が自然退縮 spontaneous regression 自然退縮（spontaneous regression） spontaneous regression（自然退縮） した一方で経過観察群の3年全生存率は手術・化学療法群と差がなかった²。この性質のため日本・ドイツ・カナダで乳児マススクリーニングが行われたが、いずれも死亡率減少を示せなかった。ドイツの大規模 genome mutation 大規模（genome mutation） genome mutation（大規模） 対照試験（258万人に提供し約148万人が受検、対照地域は212万人）では、スクリーニング群と対照群で4期神経芽腫 Neuroblastoma 神経芽腫（Neuroblastoma） Neuroblastoma（神経芽腫） の発生率 incidence発生率（incidence） incidence（発生率）・死亡率に有意差がなく、10万人あたり推定7例の過剰診断を招いた⁵。カナダ・ケベック州の全乳児47万6,654人を対象にした試験でも、複数の非スクリーニング対照地域と比較した標準化死亡比 standardized mortality ratio 標準化死亡比（standardized mortality ratio） standardized mortality ratio（標準化死亡比） はいずれも1と有意差がなかった⁶。日本の乳児マススクリーニングも1985年から全国で実施されたが、2003年7月の厚生労働省の検討会が「現行の神経芽細胞腫 neuroblastoma 神経芽細胞腫（neuroblastoma） neuroblastoma（神経芽細胞腫） 検査事業による死亡率減少効果の有無は、現在、明確でない」「今後、わが国で…明確になる見通しはない」と結論 conclusion 結論（conclusion） conclusion（結論） し⁷、事業は中止された（Ioka 2016 は2004年に中止と記す）⁸。⚠️ この検討会が挙げた理由は「効果が示せない」ことだけではない。 発見例に「相当程度、積極的治療を必要としない例が含まれている」ことに加え、治療そのものの合併症を不利益として明記しており、1976〜1996年にスクリーニングで発見された1,453例のうち手術1,226例中132例・化学療法1,025例中49例に治療合併症が生じ、治療合併症による死亡が手術8例・化学療法10例あったという日本小児がん学会の集計を引いている⁷。「早期発見の害」は概念ではなく実数で記録されている。

網膜芽細胞腫

• 小児の眼の悪性腫瘍で最多。遺伝性の例では両側性・多巣性が多い。
• RB1の両アレル不活化 biallelic inactivation両アレル不活化（biallelic inactivation） biallelic inactivation（両アレル不活化）（2ヒット）。遺伝性（1ヒット目が生殖細胞系列）→ 両側性・多巣性が多く、二次原発（骨肉腫osteosarcoma 骨肉腫（osteosarcoma）osteosarcoma（骨肉腫） など）リスク増加。非遺伝性non-hereditary 非遺伝性（non-hereditary）non-hereditary（非遺伝性） （2ヒットとも体細胞）→ 片側性・単巣性unifocal単巣性（unifocal）unifocal（単巣性）。
• ⚠️ 遺伝性＝家族性ではない。 家族歴があるのは発端者 proband 発端者（proband） proband（発端者） の約10%にすぎず、遺伝性網膜芽細胞腫 retinoblastoma 網膜芽細胞腫（retinoblastoma） retinoblastoma（網膜芽細胞腫） の大多数は家系内で唯一の罹患者（新生変異de novo variant 新生変異（de novo variant）de novo variant（新生変異） による孤発例）である。家族歴がなく片側性でも、RB1の生殖細胞系列検査で遺伝性かどうかを判定する。まれに、RB1変異がなくMYCN増幅 MYCN amplification MYCN増幅（MYCN amplification） MYCN amplification（MYCN増幅） で生じる非遺伝性 non-hereditary 非遺伝性（non-hereditary） non-hereditary（非遺伝性） の片側性腫瘍もある⁹。
• 組織像： 小円形の青い細胞、Flexner-Wintersteinerロゼット（真の中心腔 — 神経芽腫Neuroblastoma 神経芽腫（Neuroblastoma）Neuroblastoma（神経芽腫） と対照）。
• 臨床： 白色瞳孔leukocoria 白色瞳孔（leukocoria）leukocoria（白色瞳孔） （「猫目反射」）、斜視Strabismus斜視（Strabismus）Strabismus（斜視）、視力低下decreased visual acuity視力低下（decreased visual acuity）decreased visual acuity（視力低下）。未治療なら致死的。

⚠️ 遺伝性網膜芽細胞腫 retinoblastoma 網膜芽細胞腫（retinoblastoma） retinoblastoma（網膜芽細胞腫） の生存者 survivor 生存者（survivor） survivor（生存者） は骨・軟部肉腫の二次がんリスクが高い。 肉腫の多くは放射線照射野内に生じるが照射野 irradiation field 照射野（irradiation field） irradiation field（照射野） 外にも生じ、肉腫は遺伝性生存者 survivor 生存者（survivor） survivor（生存者） の二次がんの約半数を占める一方、非遺伝性non-hereditary 非遺伝性（non-hereditary）non-hereditary（非遺伝性） 例ではきわめてまれである¹⁰。

ウィルムス腫瘍（腎芽腫）

• 小児の腎腫瘍 kidney tumors 腎腫瘍（kidney tumors） kidney tumors（腎腫瘍） で最多、2〜5歳。
• 素因症候群を背景に持つ症候性Wilms腫瘍は全Wilms腫瘍の9〜17%を占める¹¹。⚠️ この9〜17%は素因症候群の全体であって、WT1関連症候群だけの割合ではない。 責任遺伝子座は2つに分かれる。

💡 Beckwith-Wiedemann症候群Beckwith-Wiedemann syndrome Beckwith-Wiedemann症候群（Beckwith-Wiedemann syndrome）Beckwith-Wiedemann syndrome（Beckwith-Wiedemann症候群） をWT1と結び付けない。 WT1（11p13）とは別の座（11p15、いわゆるWT2領域）の異常であり、この2つを同じ箱に入れると「WT1変異を探せば素因が分かる」という誤った検査方針に倒れる。⚠️ 症候性Wilms腫瘍は診断年齢が早く、両側性・異時性metachronous 異時性（metachronous）metachronous（異時性） が多いため、非症候性non-syndromic 非症候性（non-syndromic）non-syndromic（非症候性） とは別の管理を要する——素因症候群では腹部（腎）超音波を3〜4か月ごとに、症候群に応じて5歳または7歳まで行うのが一般的なサーベイランス surveillance サーベイランス（surveillance） surveillance（サーベイランス） である¹¹。

• 組織像： 三相性triphasic三相性（triphasic）triphasic（三相性） — 芽体blastema 芽体（blastema）blastema（芽体） ＋間質＋上皮（未熟な尿細管・糸球体）。退形成Anaplasia 退形成（Anaplasia）Anaplasia（退形成） （p53）＝ 予後不良、化学療法抵抗性chemotherapy resistance化学療法抵抗性（chemotherapy resistance）chemotherapy resistance（化学療法抵抗性）。局所性localized 局所性（localized）localized（局所性） 退形成 Anaplasia 退形成（Anaplasia） Anaplasia（退形成） （FAWT）とびまん性退形成 Anaplasia 退形成（Anaplasia） Anaplasia（退形成） （DAWT）は程度の差でなく別個の臨床病理学的単位として扱われ、臨床的な対応もSIOP腎腫瘍 kidney tumors 腎腫瘍（kidney tumors） kidney tumors（腎腫瘍） 研究グループとCOG腎腫瘍 kidney tumors 腎腫瘍（kidney tumors） kidney tumors（腎腫瘍） グループで異なる¹²。腎芽腫遺残nephrogenic rests腎芽腫遺残（nephrogenic rests）nephrogenic rests（腎芽腫遺残） ＝ 前駆病変precursor lesion前駆病変（precursor lesion）precursor lesion（前駆病変）。
• 臨床： 大きな触知可能 palpable 触知可能（palpable） palpable（触知可能） な腹部腫瘤。腎摘Nephrectomy 腎摘（Nephrectomy）Nephrectomy（腎摘） ＋化学療法で予後良好——Wilms腫瘍全体の生存率 survival 生存率（survival） survival（生存率） はかつて30%未満だったが、リスク層別化risk stratification リスク層別化（risk stratification）risk stratification（リスク層別化） に基づく治療の体系化により現在は90%を超える¹³。

💡 ポイント： 神経芽腫Neuroblastoma神経芽腫（Neuroblastoma）Neuroblastoma（神経芽腫） — 副腎・交感神経、Homer-Wright偽ロゼットHomer-Wright rosettesHomer-Wright偽ロゼット（Homer-Wright rosettes）Homer-Wright rosettes（Homer-Wright偽ロゼット）、VMA/HVA増加、MYCN ＝ 予後不良、4S（INRGSSではMS）は退縮。網膜芽細胞腫retinoblastoma網膜芽細胞腫（retinoblastoma）retinoblastoma（網膜芽細胞腫） — RB12ヒット（遺伝性の多くは家族歴のない新生変異 de novo variant新生変異（de novo variant） de novo variant（新生変異））、Flexner-Wintersteinerロゼット（真の腔）、白色瞳孔leukocoria白色瞳孔（leukocoria）leukocoria（白色瞳孔）。ウィルムス — WT1（WAGR、Denys-Drash、Frasier）と11p15（Beckwith-Wiedemann）は別の座、三相性triphasic三相性（triphasic）triphasic（三相性）組織像、予後良好。

まとめ

• 小児悪性腫瘍は成人と異なり造血系 Hematopoietic System造血系（Hematopoietic System） Hematopoietic System（造血系）・神経系・軟部組織に好発し、素因遺伝子predisposing gene素因遺伝子（predisposing gene）predisposing gene（素因遺伝子）・症候群と関連し、自然退縮spontaneous regression自然退縮（spontaneous regression）spontaneous regression（自然退縮）・成熟しうる未分化な「芽細胞」からなる。
• 神経芽腫Neuroblastoma 神経芽腫（Neuroblastoma）Neuroblastoma（神経芽腫） は副腎髄質・交感神経節sympathetic ganglion 交感神経節（sympathetic ganglion）sympathetic ganglion（交感神経節） の腫瘍で、Homer-Wright偽ロゼットHomer-Wright rosettes Homer-Wright偽ロゼット（Homer-Wright rosettes）Homer-Wright rosettes（Homer-Wright偽ロゼット） （中心腔なし）、尿中カテコラミン catecholamine カテコラミン（catecholamine） catecholamine（カテコラミン） 増加、MYCN増幅MYCN amplification MYCN増幅（MYCN amplification）MYCN amplification（MYCN増幅） が予後不良因子。治療前の病期はINRGSS（L1・L2・M・MS）で表す。
• 網膜芽細胞腫retinoblastoma 網膜芽細胞腫（retinoblastoma）retinoblastoma（網膜芽細胞腫） は小児の眼悪性腫瘍で最多、RB1の2ヒット変異（遺伝性の例は両側性・多巣性が多いが、家族歴があるのは一部にすぎない）、Flexner-Wintersteinerロゼット（真の中心腔）、白色瞳孔leukocoria 白色瞳孔（leukocoria）leukocoria（白色瞳孔） が特徴。
• ウィルムス腫瘍は小児の腎腫瘍 kidney tumors 腎腫瘍（kidney tumors） kidney tumors（腎腫瘍） で最多、三相性triphasic 三相性（triphasic）triphasic（三相性） 組織像（芽体blastema 芽体（blastema）blastema（芽体） ＋間質＋上皮）で予後良好。素因症候群は全体の9〜17%を占め、WT1（11p13）関連のWAGR・Denys-Drash・Frasierと、11p15インプリンティング異常 imprinting disorder インプリンティング異常（imprinting disorder） imprinting disorder（インプリンティング異常） によるBeckwith-Wiedemannに分かれる。