視神経低形成

🧠 全体像：視神経低形成ONH視神経低形成（ONH）ONH（視神経低形成）の読影image interpretation読影（image interpretation）image interpretation（読影）・診断で答えるべき問いは「視神経が細いか」だけではない。視神経が低形成であるという所見そのものが、視床下部-下垂体系Hypothalamo-Hypophyseal System下垂体系（Hypothalamo-Hypophyseal System）Hypothalamo-Hypophyseal System（下垂体系）という発生学的に隣接する正中構造の異常を疑う入口になるという一点が本質である。孤立性の視神経低形成optic nerve hypoplasia視神経低形成（optic nerve hypoplasia）optic nerve hypoplasia（視神経低形成）として見つかっても、視隔膜異形成症septo-optic dysplasia視隔膜異形成症（septo-optic dysplasia）septo-optic dysplasia（視隔膜異形成症）（de Morsier症候群）というより広い正中発生異常スペクトラムの一部である可能性を常に考え、内分泌評価を省略しないことが、低血糖や成長障害growth failure成長障害（growth failure）growth failure（成長障害）という見逃せば重篤な結果につながる合併症を防ぐ唯一の手段になる。

病態：正中構造の発生異常という共通の起源

視神経・視交叉・視索optic tract視索（optic tract）optic tract（視索）は間脳diencephalon間脳（diencephalon）diencephalon（間脳）の一部として発生し、下垂体（とくに神経下垂体）・透明中隔septum pellucidum透明中隔（septum pellucidum）septum pellucidum（透明中隔）・脳梁corpus callosum脳梁（corpus callosum）corpus callosum（脳梁）など脳の正中構造と発生学的に隣接した起源を持つ。妊娠初期のこれらの正中構造の形成異常が、視神経低形成optic nerve hypoplasia視神経低形成（optic nerve hypoplasia）optic nerve hypoplasia（視神経低形成）・透明中隔欠損absence of the septum pellucidum透明中隔欠損（absence of the septum pellucidum）absence of the septum pellucidum（透明中隔欠損）・下垂体低形成という一見別々の所見を同じ発生学的な事故の異なる現れとして同時に生じさせうる。これが視隔膜異形成症septo-optic dysplasia視隔膜異形成症（septo-optic dysplasia）septo-optic dysplasia（視隔膜異形成症）（SOD、de Morsier症候群）という一つの症候群概念として3徴が語られる理由である。

flowchart TD
    A["妊娠初期の前脳・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='diencephalon'>間脳</span>正中構造の<br>形成異常（原因の多くは特発性）"] --> B["視神経・視交叉の形成不全"]
    A --> C["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='septum pellucidum'>透明中隔</span>・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='corpus callosum'>脳梁</span>など<br>正中脳構造の形成不全"]
    A --> D["下垂体（とくに神経下垂体）の<br>形成不全・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='pituitary stalk'>下垂体茎</span>の異常"]
    B --> E["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='optic nerve hypoplasia'>視神経低形成</span>"]
    C --> F["正中脳<span class='jp-term jp-term-diagram' title='structural aberration'>構造異常</span>"]
    D --> G["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='hypopituitarism'>下垂体機能低下症</span>"]
    E --> H{"E・F・Gのうち2つ以上を満たすか"}
    F --> H
    G --> H
    H -->|"はい"| I["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='SOD'>視隔膜異形成症</span>"]
    H -->|"<span class='jp-term jp-term-diagram' title='optic nerve hypoplasia'>視神経低形成</span>のみ"| J["孤立性<span class='jp-term jp-term-diagram' title='optic nerve hypoplasia'>視神経低形成</span><br>（後年に下垂体機能低下を発症しうる）"]

視隔膜異形成症septo-optic dysplasia視隔膜異形成症（septo-optic dysplasia）septo-optic dysplasia（視隔膜異形成症）は視神経低形成optic nerve hypoplasia視神経低形成（optic nerve hypoplasia）optic nerve hypoplasia（視神経低形成）・正中脳構造異常structural aberration構造異常（structural aberration）structural aberration（構造異常）・下垂体低形成のうち2つ以上の組み合わせで定義され、3徴すべてが揃う例は半数に満たない¹。あるコホートでは視神経低形成optic nerve hypoplasia視神経低形成（optic nerve hypoplasia）optic nerve hypoplasia（視神経低形成）を有する例が89.9%を占め、3徴すべてを満たす例は64.9%であった²。この64.9%という値は単施設の内分泌専門外来に紹介された171例の集団によるもので、原著自身が「より重症の表現型が紹介される選択バイアスselection bias選択バイアス（selection bias）selection bias（選択バイアス）の可能性」を挙げ、一般集団での従来推計（24〜30%）より高いことを認めている。母集団の違いによる差であり、どちらかが誤りというわけではない。

⭐ 孤立性の視神経低形成optic nerve hypoplasia視神経低形成（optic nerve hypoplasia）optic nerve hypoplasia（視神経低形成）（他の2徴を伴わない）であっても、下垂体機能低下と無縁ではない。 孤立性視神経低形成optic nerve hypoplasia視神経低形成（optic nerve hypoplasia）optic nerve hypoplasia（視神経低形成）の症例では約半数がMRIで下垂体前葉anterior pituitary下垂体前葉（anterior pituitary）anterior pituitary（下垂体前葉）の低形成を伴い、診断時に下垂体機能が保たれていても、その後の経過で機能低下を発症しうる²。「視神経だけの所見だから内分泌評価は不要」という判断は誤りである。

原因

多くは特発性で、母体の若年妊娠や妊娠初期の血管性・環境要因（アルコール曝露など）との関連が指摘されてきたが、単一の原因で説明できる例は一部にとどまる。既知の遺伝的原因genetic origin遺伝的原因（genetic origin）genetic origin（遺伝的原因）としては、前脳・視神経・下垂体の発生を制御する転写因子をコードするHESX1・SOX2・SOX3・OTX2などの遺伝子変異が一部の症例で同定されているが、大多数の症例では遺伝学的診断がつかない。孤発例が大半で、家族内発症はまれである。

臨床像

• 片眼性・両眼性いずれもありうる。両眼性は眼振（固視fixation固視（fixation）fixation（固視）が定まらないことによる）として、片眼性は斜視Strabismus斜視（Strabismus）Strabismus（斜視）として気づかれることが多い。視力は正常に近い例から光覚light perception光覚（light perception）light perception（光覚）のみの重度障害まで幅が広い。
• 視神経低形成optic nerve hypoplasia視神経低形成（optic nerve hypoplasia）optic nerve hypoplasia（視神経低形成）そのものに特徴的な眼底所見がdouble ring sign（二重輪郭徴候double-contour sign二重輪郭徴候（double-contour sign）double-contour sign（二重輪郭徴候））である。外側の輪は本来の視神経乳頭optic disc視神経乳頭（optic disc）optic disc（視神経乳頭）サイズに相当する強膜sclera強膜（sclera）sclera（強膜）・脈絡膜choroid脈絡膜（choroid）choroid（脈絡膜）色素の境界、内側のより暗い輪は網膜色素上皮retinal pigment epithelium網膜色素上皮（retinal pigment epithelium）retinal pigment epithelium（網膜色素上皮）の終端と低形成した視神経乳頭optic disc視神経乳頭（optic disc）optic disc（視神経乳頭）の境界にあたる。
• 内分泌症状が前面に出ることもある。新生児期neonatal period新生児期（neonatal period）neonatal period（新生児期）の遷延性黄疸prolonged jaundice遷延性黄疸（prolonged jaundice）prolonged jaundice（遷延性黄疸）・低血糖（重症例ではけいれんを伴う）、乳児期以降の成長不良faltering growth成長不良（faltering growth）faltering growth（成長不良）・低身長short stature低身長（short stature）short stature（低身長）は、いずれも背景にある成長ホルモン分泌不全性低身長症growth hormone deficiency成長ホルモン分泌不全性低身長症（growth hormone deficiency）growth hormone deficiency（成長ホルモン分泌不全性低身長症）を疑う手がかりになる。

⚠️ 内分泌評価は必須

⚠️ 視神経低形成optic nerve hypoplasia視神経低形成（optic nerve hypoplasia）optic nerve hypoplasia（視神経低形成）と診断したら、視力の評価だけで終わらせず、必ず下垂体前葉anterior pituitary下垂体前葉（anterior pituitary）anterior pituitary（下垂体前葉）ホルモン全系統をスクリーニングする。 これが本疾患の管理で最も見逃してはならない一点である。

• SOD＋（下垂体機能低下を伴う視隔膜異形成症septo-optic dysplasia視隔膜異形成症（septo-optic dysplasia）septo-optic dysplasia（視隔膜異形成症））と診断された症例のうち、成長ホルモンgrowth hormone (GH)成長ホルモン（growth hormone (GH)）growth hormone (GH)（成長ホルモン）欠乏症が最も高頻度（欠乏を有する例の大半）で、TSH欠乏・ACTH欠乏がこれに続き、ゴナドトロピン欠乏は思春期年齢に達するまで診断が遅れがちである。尿崩症diabetes insipidus, DI尿崩症（diabetes insipidus, DI）diabetes insipidus, DI（尿崩症）を合併することもある²。
• ⭐ 単回の正常な内分泌検査は将来にわたる安心を保証しない。 ホルモン欠乏は経過中に段階的に出現し、初発の欠乏が10代半ばまで、尿崩症diabetes insipidus, DI尿崩症（diabetes insipidus, DI）diabetes insipidus, DI（尿崩症）・ACTH欠乏はさらに遅れて出現しうることが示されている²。生涯にわたる定期的な内分泌フォローが必要になる。
• MRIで下垂体後葉異所性ectopic posterior pituitary下垂体後葉異所性（ectopic posterior pituitary）ectopic posterior pituitary（下垂体後葉異所性）を認める頻度は、下垂体機能低下を合併する例でより高い²。ただし透明中隔septum pellucidum透明中隔（septum pellucidum）septum pellucidum（透明中隔）・脳梁corpus callosum脳梁（corpus callosum）corpus callosum（脳梁）の異常の有無自体は、ホルモン欠乏がいつ発症するかとは関連しない²——正中構造異常structural aberration構造異常（structural aberration）structural aberration（構造異常）の「量」よりも下垂体そのものの画像所見の方が内分泌評価の手がかりとして重みを持つ。

診断

flowchart TD
    A["乳児の眼振・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='Strabismus'>斜視</span>、または<br><span class='jp-term jp-term-diagram' title='decreased visual acuity'>視力低下</span>の精査で発見"] --> B["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='dilated fundus examination'>散瞳下眼底検査</span>でdouble ring signを確認"]
    B --> C["頭部MRIで正中構造（<span class='jp-term jp-term-diagram' title='septum pellucidum'>透明中隔</span>・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='corpus callosum'>脳梁</span>）と<br>下垂体（前葉低形成・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='posterior lobe'>後葉</span>異所性）を評価"]
    C --> D["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='anterior pituitary'>下垂体前葉</span>ホルモン全系統を<br>初診時にスクリーニング<br>（GH・TSH・ACTH・ゴナドトロピン・プロラクチン）"]
    D --> E{"初診時の内分泌検査は正常か"}
    E -->|"異常あり"| F["該当するホルモンを補充"]
    E -->|"正常"| G["生涯にわたり定期的に再評価"]
    F --> H["低血糖・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='adrenal crisis'>副腎クリーゼ</span>の予防を<br>家族に説明"]
    G --> H

• 眼底検査fundus examination (fundoscopy)眼底検査（fundus examination (fundoscopy)）fundus examination (fundoscopy)（眼底検査）：散瞳mydriasis散瞳（mydriasis）mydriasis（散瞳）下でdouble ring signを確認する。
• 頭部MRI：透明中隔septum pellucidum透明中隔（septum pellucidum）septum pellucidum（透明中隔）・脳梁corpus callosum脳梁（corpus callosum）corpus callosum（脳梁）など正中構造、下垂体前葉anterior pituitary下垂体前葉（anterior pituitary）anterior pituitary（下垂体前葉）の大きさ、下垂体後葉高信号posterior pituitary bright spot下垂体後葉高信号（posterior pituitary bright spot）posterior pituitary bright spot（下垂体後葉高信号）の位置（正常か異所性か）を評価する。
• 内分泌評価：GH・TSH／遊離T4・ACTH／コルチゾール・ゴナドトロピン／性ステロイド・プロラクチンを初診時に評価し、正常であっても定期的に再評価する。

治療・管理

• 低血糖・副腎不全の予防：重症の下垂体機能低下症hypopituitarism下垂体機能低下症（hypopituitarism）hypopituitarism（下垂体機能低下症）を伴う例では、新生児期neonatal period新生児期（neonatal period）neonatal period（新生児期）からの低血糖に注意し、副腎不全を疑う症候（哺乳不良poor feeding哺乳不良（poor feeding）poor feeding（哺乳不良）、活気低下、ショック）があれば速やかにグルココルチコイドを投与できるよう家族に説明しておく。
• ホルモン補充：欠乏が確認された軸から順に補充する。成長ホルモンgrowth hormone (GH)成長ホルモン（growth hormone (GH)）growth hormone (GH)（成長ホルモン）欠乏症が確認されれば成長ホルモン分泌不全性低身長症growth hormone deficiency成長ホルモン分泌不全性低身長症（growth hormone deficiency）growth hormone deficiency（成長ホルモン分泌不全性低身長症）に準じてソマトロピンsomatropinソマトロピン（somatropin）somatropin（ソマトロピン）補充を行う。副腎不全を合併する場合は、他のホルモン補充（とくに甲状腺ホルモン）に先立って副腎系を評価・補充する。
• 視機能支援：視力障害の程度に応じた低視覚支援、療育・発達支援を並行して行う。
• 長期フォロー：初診時の内分泌検査が正常でも、生涯にわたり定期的にホルモン評価を繰り返す。

まとめ

• 視神経低形成optic nerve hypoplasia視神経低形成（optic nerve hypoplasia）optic nerve hypoplasia（視神経低形成）は、視神経・下垂体・正中脳構造が発生学的に隣接することから、透明中隔欠損absence of the septum pellucidum透明中隔欠損（absence of the septum pellucidum）absence of the septum pellucidum（透明中隔欠損）・下垂体機能低下と合併しうる（視隔膜異形成症septo-optic dysplasia視隔膜異形成症（septo-optic dysplasia）septo-optic dysplasia（視隔膜異形成症）、de Morsier症候群）。3徴のうち2つ以上を満たせば視隔膜異形成症septo-optic dysplasia視隔膜異形成症（septo-optic dysplasia）septo-optic dysplasia（視隔膜異形成症）と定義され、3徴すべてが揃う例は半数に満たない。
• 特徴的な眼底所見はdouble ring signで、両眼性は眼振、片眼性は斜視Strabismus斜視（Strabismus）Strabismus（斜視）として気づかれやすい。
• 孤立性の視神経低形成optic nerve hypoplasia視神経低形成（optic nerve hypoplasia）optic nerve hypoplasia（視神経低形成）であっても下垂体機能低下と無縁ではなく、初診時に正常でも後年に発症しうるため、内分泌評価と生涯にわたる再評価が必須である。
• 下垂体機能低下を伴う例では成長ホルモンgrowth hormone (GH)成長ホルモン（growth hormone (GH)）growth hormone (GH)（成長ホルモン）欠乏症が最も高頻度で、TSH欠乏・ACTH欠乏・尿崩症diabetes insipidus, DI尿崩症（diabetes insipidus, DI）diabetes insipidus, DI（尿崩症）が続く。低血糖・副腎不全の見逃しを防ぐことが管理の要である。
• 診断は眼底検査double ring sign眼底検査（double ring sign）double ring sign（眼底検査）と頭部MRI（正中構造・下垂体形態）、そして下垂体前葉anterior pituitary下垂体前葉（anterior pituitary）anterior pituitary（下垂体前葉）ホルモン全系統のスクリーニングを組み合わせて行う。