ヘルペスウイルス：HHV-6・7・8

🧠 同じヘルペスウイルス科 Herpesviridae ヘルペスウイルス科（Herpesviridae） Herpesviridae（ヘルペスウイルス科） でも、HHV-6/7とHHV-8は全く別世界の病気を起こす。 HHV-6/7は乳幼児期にほぼ全員がかかる「ありふれた」突発性発疹 roseola infantum 突発性発疹（roseola infantum） roseola infantum（突発性発疹） の原因である一方、HHV-8は性行為や唾液で伝播し、B細胞や血管内皮細胞 vascular endothelial cell 血管内皮細胞（vascular endothelial cell） vascular endothelial cell（血管内皮細胞） に感染して血管新生を暴走させることでカポジ肉腫 Kaposi sarcoma カポジ肉腫（Kaposi sarcoma） Kaposi sarcoma（カポジ肉腫） という悪性腫瘍を引き起こす——「潜伏する細胞の種類」がここでも運命を分ける。

構造・分類

HHV-6・7・8はいずれもヘルペスウイルス科に共通する特徴Herpesviridae family featuresヘルペスウイルス科に共通する特徴（Herpesviridae family features）Herpesviridae family features（ヘルペスウイルス科に共通する特徴）を持つ。HHV-8はKaposi肉腫 Kaposi sarcoma Kaposi肉腫（Kaposi sarcoma） Kaposi sarcoma（Kaposi肉腫） 関連ヘルペスウイルスとも呼ばれる。

⚠️ 「HHV-6」は1つのウイルスではない——2012年に HHV-6A と HHV-6B は別々の種になった。 かつては同じHHV-6の「変異型mutant 変異型（mutant）mutant（変異型） （variant A／variant B）」として扱われていたが、国際ウイルス分類委員会International Committee on Taxonomy of Viruses, ICTV 国際ウイルス分類委員会（International Committee on Taxonomy of Viruses, ICTV）International Committee on Taxonomy of Viruses, ICTV（国際ウイルス分類委員会） （ICTV）は2012年に、疫学・生物学・免疫学の多数の相違を根拠に両者を別種として分類した³。突発性発疹roseola infantum 突発性発疹（roseola infantum）roseola infantum（突発性発疹） （第6病sixth disease第6病（sixth disease）sixth disease（第6病））を起こすのはほぼ一貫してHHV-6Bであり、HHV-6Aには確立した疾患がない。 細胞侵入cell entry 細胞侵入（cell entry）cell entry（細胞侵入） に使う受容体も異なる（HHV-6A＝CD46、HHV-6B＝CD134／OX40、HHV-7＝CD4分子そのもの）。⚠️ 通常のHHV-6 PCRPCR（polymerase chain reaction）は6Aと6Bを区別しないため、型別には型特異的プライマーを用いた検査が要る。なお科名は Herpesviridae から Orthoherpesviridae へ改称されている⁴。

病原性・伝播（HHV-6/7）

• 唾液腺で増殖し、唾液を介して排出・伝播する

• 末梢血のリンパ球（主にCD4陽性T細胞）にも感染しうる

• CD4陽性細胞数CD4-positive cell count CD4陽性細胞数（CD4-positive cell count）CD4-positive cell count（CD4陽性細胞数） を減少させることで一過性の免疫抑制を招くことがある

• 潜伏感染の場は両者で異なる。HHV-6は増殖こそ活性化CD4陽性T細胞で盛んだが、潜伏の主な場は単球・マクロファージ、骨髄の前駆細胞、中枢神経系の細胞と考えられている¹。HHV-7は末梢血のCD4陽性T細胞に潜伏し、唾液腺には持続感染 persistent infection 持続感染（persistent infection） persistent infection（持続感染） する²

病原性・伝播（HHV-8）

• 主にB細胞（EBVと同様）に感染するが、血管内皮細胞vascular endothelial cell血管内皮細胞（vascular endothelial cell）vascular endothelial cell（血管内皮細胞）・単球・上皮細胞・感覚神経細胞にも感染しうる

💡 HHV-8の遺伝子がVEGFVEGF（vascular endothelial growth factor）調節を狂わせることが、カポジ肉腫Kaposi sarcoma カポジ肉腫（Kaposi sarcoma）Kaposi sarcoma（カポジ肉腫） の血管増生 vascularity 血管増生（vascularity） vascularity（血管増生） の直接の原因である。 ウイルス遺伝子産物が血管内皮増殖因子 vascular endothelial growth factor, VEGF 血管内皮増殖因子（vascular endothelial growth factor, VEGF） vascular endothelial growth factor, VEGF（血管内皮増殖因子） の制御を撹乱し、異常な血管新生を誘導する。

flowchart TD
  A["HHV-8感染<br>（唾液・性的接触）"] --> B["B細胞・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='vascular endothelial cell'>血管内皮細胞</span>に<span class='jp-term jp-term-diagram' title='persistent infection'>持続感染</span>"]
  B --> C["ウイルス遺伝子が<span class='jp-term jp-term-diagram' title='vascular endothelial growth factor'>VEGF</span>調節を撹乱"]
  C --> D["異常な血管新生"]
  D --> E["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='Kaposi sarcoma'>カポジ肉腫</span><br>（紫紅色の<span class='jp-term jp-term-diagram' title='vascular lesion'>血管性病変</span>）"]

臨床像

突発性発疹（第6病）——HHV-6

• 主に生後6か月〜2歳の乳幼児——母体からの移行抗体 maternal antibody 移行抗体（maternal antibody） maternal antibody（移行抗体） が消退した直後の時期にあたる。原因はほぼ一貫してHHV-6Bである³

• 潜伏期4〜7日の後、突然の高熱（3〜5日間）で発症する

• 発熱により熱性けいれんfebrile seizure熱性けいれん（febrile seizure）febrile seizure（熱性けいれん）を来すことがある

• 解熱antipyresis 解熱（antipyresis）antipyresis（解熱） と入れ替わりに発疹が突然現れる——体幹に始まり、頸部・四肢へ広がる淡紅色の斑状丘疹で、掻痒は伴わない⁵

• 重症例：脳炎、肺炎、脈絡網膜炎chorioretinitis脈絡網膜炎（chorioretinitis）chorioretinitis（脈絡網膜炎）

⚠️ 「レース状・網目fishnet 網目（fishnet）fishnet（網目） 状の発疹」は突発性発疹 roseola infantum 突発性発疹（roseola infantum） roseola infantum（突発性発疹） ではなく伝染性紅斑 erythema infectiosum 伝染性紅斑（erythema infectiosum） erythema infectiosum（伝染性紅斑） （パルボウイルスB19感染症parvovirus B19 infectionパルボウイルスB19感染症（parvovirus B19 infection）parvovirus B19 infection（パルボウイルスB19感染症））の特徴である。 伝染性紅斑erythema infectiosum 伝染性紅斑（erythema infectiosum）erythema infectiosum（伝染性紅斑） では平手打ち様の頬の紅斑に続いて上半身・四肢にレース状の斑状丘疹が出る⁶。突発性発疹roseola infantum 突発性発疹（roseola infantum）roseola infantum（突発性発疹） の発疹は「高熱が下がった瞬間に体幹から出る淡紅色の斑状丘疹」で、熱と発疹の時間関係が鑑別の軸になる（伝染性紅斑erythema infectiosum 伝染性紅斑（erythema infectiosum）erythema infectiosum（伝染性紅斑） では発疹が出る頃には発熱期 febrile phase 発熱期（febrile phase） febrile phase（発熱期） を過ぎている）。

HHV-7による突発性発疹

• HHV-6と同様の症候群を引き起こすが頻度は低い

• HHV-6と同じ症状に加えてリンパ節腫脹、下痢、バラ色粃糠疹pityriasis roseaバラ色粃糠疹（pityriasis rosea）pityriasis rosea（バラ色粃糠疹）を伴うことがある

• 重症例：脳炎、弛緩性麻痺flaccid paralysis弛緩性麻痺（flaccid paralysis）flaccid paralysis（弛緩性麻痺）、肝炎、胃炎

カポジ肉腫——HHV-8

⭐ AIDSAIDS（acquired immunodeficiency syndrome）指標疾患の代表的な日和見 opportunistic 日和見（opportunistic） opportunistic（日和見） 腫瘍。 HHV-8が起こす病態はカポジ肉腫 Kaposi sarcoma カポジ肉腫（Kaposi sarcoma） Kaposi sarcoma（カポジ肉腫） だけではなく、カポジ肉腫Kaposi sarcomaカポジ肉腫（Kaposi sarcoma）Kaposi sarcoma（カポジ肉腫）・多中心性Castleman病multicentric Castleman disease 多中心性Castleman病（multicentric Castleman disease）multicentric Castleman disease（多中心性Castleman病） （multicentric Castleman disease：MCD）・原発性滲出性リンパ腫primary effusion lymphoma 原発性滲出性リンパ腫（primary effusion lymphoma）primary effusion lymphoma（原発性滲出性リンパ腫） （PEL）・KSHV炎症性サイトカイン inflammatory cytokine 炎症性サイトカイン（inflammatory cytokine） inflammatory cytokine（炎症性サイトカイン） 症候群（KSHV inflammatory cytokine syndrome：KICS）の4つからなる一続きのスペクトラムとして整理する。緩徐に進む皮膚病変から劇症の全身性炎症 Systemic Inflammation 全身性炎症（Systemic Inflammation） Systemic Inflammation（全身性炎症） まで幅が広く、症候が非特異的で標準化された監視法もないため診断が遅れやすい。固形臓器移植solid organ transplantation 固形臓器移植（solid organ transplantation）solid organ transplantation（固形臓器移植） 後にも同じ4病態が起こりうる⁷。

• 鼻・四肢・粘膜（特に硬口蓋hard palate硬口蓋（hard palate）hard palate（硬口蓋））に生じる紅斑性・紫紅色の病変（斑状・局面状・結節状などさまざまな形態をとる）

• 原始的な血管形成性間葉系細胞 mesenchymal cell 間葉系細胞（mesenchymal cell） mesenchymal cell（間葉系細胞） に由来する

• 病変内の新生血管 neovascularization (new vessels) 新生血管（neovascularization (new vessels)） neovascularization (new vessels)（新生血管） が紫色を呈する原因になる

• 粘膜が侵されるため消化管病変も生じうる

• ウイルス発がんの一般原則 general principles 一般原則（general principles） general principles（一般原則） は悪性形質転換・ウイルス発がんを参照

原発性滲出性リンパ腫——HHV-8

体腔に生じる大細胞型 large-cell type 大細胞型（large-cell type） large-cell type（大細胞型） B細胞リンパ腫。胸水・腹水・心嚢水pericardial effusion (hydropericardium) 心嚢水（pericardial effusion (hydropericardium)）pericardial effusion (hydropericardium)（心嚢水） として貯留する滲出液中に腫瘍細胞を認める。

💡 多中心性Castleman病multicentric Castleman disease 多中心性Castleman病（multicentric Castleman disease）multicentric Castleman disease（多中心性Castleman病） とKICSも同じHHV-8が起こす。 MCDはウイルス由来のIL-6ホモログ homolog ホモログ（homolog） homolog（ホモログ） （vIL-6）が駆動する全身性リンパ増殖性疾患 lymphoproliferative diseases リンパ増殖性疾患（lymphoproliferative diseases） lymphoproliferative diseases（リンパ増殖性疾患） で、発熱・多発リンパ節腫脹・多臓器障害を呈する。KICSはリンパ節腫脹を伴わずに炎症性サイトカイン inflammatory cytokine 炎症性サイトカイン（inflammatory cytokine） inflammatory cytokine（炎症性サイトカイン） の嵐と高いHHV-8ウイルス量が前景に出る病態で、MCDと臨床像が重なるが独立した症候群として認識されている⁷。

診断

⚠️ HHV-6のPCR高値を活動性感染 active infection 活動性感染（active infection） active infection（活動性感染） と決めつけない——約1%は染色体組み込み型である。 HHV-6はテロメア領域に自らのゲノムを組み込むことができ、これが生殖細胞系列で起これば遺伝性染色体組み込み型HHV-6（inherited chromosomally integrated HHV-6：iciHHV-6／ciHHV-6）としてメンデル Mendel メンデル（Mendel） Mendel（メンデル） 遺伝する。人口のおよそ0.4〜2.9%（多くの研究で約1%）が保有し、全有核細胞 all nucleated cells 有核細胞（all nucleated cells） all nucleated cells（有核細胞） にウイルスDNAを持つため、血液・髄液のHHV-6 PCRが極めて高値のまま持続する。移植後モニタリングや中枢神経感染症 central nervous system infection 中枢神経感染症（central nervous system infection） central nervous system infection（中枢神経感染症） の精査で偶発的に見つかることが多く、活動性再活性化と誤認されて不要な抗ウイルス薬治療につながることが問題になる⁸。

⚠️ カポジ肉腫Kaposi sarcoma カポジ肉腫（Kaposi sarcoma）Kaposi sarcoma（カポジ肉腫） の診断では、HHV-8 PCRよりLANA-1免疫染色のほうが特異的である。 HIVHIV（human immunodeficiency virus）陽性患者の血管性腫瘍 vascular tumor 血管性腫瘍（vascular tumor） vascular tumor（血管性腫瘍） を比較した研究では、LANA免疫染色はカポジ肉腫 Kaposi sarcoma カポジ肉腫（Kaposi sarcoma） Kaposi sarcoma（カポジ肉腫） 24例中22例（92%）で陽性、非カポジ肉腫 Kaposi sarcoma カポジ肉腫（Kaposi sarcoma） Kaposi sarcoma（カポジ肉腫） の血管腫瘍 vascular tumor 血管腫瘍（vascular tumor） vascular tumor（血管腫瘍） 13例では0例だったのに対し、リアルタイムPCRreal-time PCR リアルタイムPCR（real-time PCR）real-time PCR（リアルタイムPCR） はカポジ肉腫 Kaposi sarcoma カポジ肉腫（Kaposi sarcoma） Kaposi sarcoma（カポジ肉腫） 全例に加えて血管腫4例でもHHV-8を検出した⁹。判断に迷う血管性増殖では、PCR陽性だけを根拠にカポジ肉腫 Kaposi sarcoma カポジ肉腫（Kaposi sarcoma） Kaposi sarcoma（カポジ肉腫） と診断しない。

💡 カポジ肉腫Kaposi sarcoma カポジ肉腫（Kaposi sarcoma）Kaposi sarcoma（カポジ肉腫） は細菌感染である細菌性血管腫症 bacillary angiomatosis 細菌性血管腫症（bacillary angiomatosis） bacillary angiomatosis（細菌性血管腫症） （B. henselae）と病変が類似するが、浸潤細胞で鑑別する。 細菌性血管腫症bacillary angiomatosis 細菌性血管腫症（bacillary angiomatosis）bacillary angiomatosis（細菌性血管腫症） （桿菌性血管腫症bacillary angiomatosis 桿菌性血管腫症（bacillary angiomatosis）bacillary angiomatosis（桿菌性血管腫症） とも呼ばれる）は好中球浸潤 neutrophil infiltration 好中球浸潤（neutrophil infiltration） neutrophil infiltration（好中球浸潤） （細菌感染）、カポジ肉腫Kaposi sarcoma カポジ肉腫（Kaposi sarcoma）Kaposi sarcoma（カポジ肉腫） はリンパ球浸潤 lymphocytic infiltration リンパ球浸潤（lymphocytic infiltration） lymphocytic infiltration（リンパ球浸潤） （ウイルス感染）が特徴。

治療

• HHV-6/7：自然治癒傾向があり、対症療法（十分な水分補給 hydration水分補給（hydration） hydration（水分補給）・冷却）のみ

• HHV-8：カポジ肉腫 Kaposi sarcoma カポジ肉腫（Kaposi sarcoma） Kaposi sarcoma（カポジ肉腫） は根治不能。内臓病変visceral involvement 内臓病変（visceral involvement）visceral involvement（内臓病変） を伴う場合はアルファインターフェロンinterferon alfaアルファインターフェロン（interferon alfa）interferon alfa（アルファインターフェロン）を使用することがある

⚠️ カポジ肉腫Kaposi sarcoma カポジ肉腫（Kaposi sarcoma）Kaposi sarcoma（カポジ肉腫） の治療の第一歩は「免疫を立て直すこと」である。 AIDS関連型では、腫瘍そのものを叩く前に抗レトロウイルス療法antiretroviral therapy, ART 抗レトロウイルス療法（antiretroviral therapy, ART）antiretroviral therapy, ART（抗レトロウイルス療法） （ART）の開始・強化が中心となり、皮膚・リンパ節に限局する good risk（T0）の大半はART単独で著明に退縮する。広範な浮腫・潰瘍化ulceration潰瘍化（ulceration）ulceration（潰瘍化）・消化管や内臓の病変を伴う poor risk（T1）ではARTに化学療法を併用することが多く、全身化学療法systemic chemotherapy 全身化学療法（systemic chemotherapy）systemic chemotherapy（全身化学療法） の第一選択は奏効率 response rate 奏効率（response rate） response rate（奏効率） 45〜60%のリポソーム化ドキソルビシンliposomal doxorubicinリポソーム化ドキソルビシン（liposomal doxorubicin）liposomal doxorubicin（リポソーム化ドキソルビシン）、次いでパクリタキセル paclitaxel パクリタキセル（paclitaxel） paclitaxel（パクリタキセル） （ART併用下で約50%）で、いずれも古いドキソルビシン doxorubicinドキソルビシン（doxorubicin） doxorubicin（ドキソルビシン）・ブレオマイシンbleomycinブレオマイシン（bleomycin）bleomycin（ブレオマイシン）・ビンクリスチンvincristine ビンクリスチン（vincristine）vincristine（ビンクリスチン） 併用より有効性・忍容性tolerability 忍容性（tolerability）tolerability（忍容性） に優れる。局所病変には放射線療法・外科的切除・凍結療法cryotherapy凍結療法（cryotherapy）cryotherapy（凍結療法）・病巣内intralesional 病巣内（intralesional）intralesional（病巣内） ビンブラスチン vinblastineビンブラスチン（vinblastine） vinblastine（ビンブラスチン）・外用アリトレチノイン alitretinoin アリトレチノイン（alitretinoin） alitretinoin（アリトレチノイン） ゲルを用いる¹⁰。移植関連型では免疫抑制の減量やmTOR阻害薬 mTOR inhibitor mTOR阻害薬（mTOR inhibitor） mTOR inhibitor（mTOR阻害薬） への変更が退縮につながることがある。アルファインターフェロンinterferon alfa アルファインターフェロン（interferon alfa）interferon alfa（アルファインターフェロン） は歴史的な選択肢であり、現在の主軸ではない。

まとめ

• HHV-6/7は唾液で伝播し、HHV-6は単球・マクロファージや骨髄の前駆細胞に、HHV-7は末梢血のCD4陽性T細胞に潜伏する。いずれも乳幼児の突発性発疹 roseola infantum 突発性発疹（roseola infantum） roseola infantum（突発性発疹） （第6病sixth disease第6病（sixth disease）sixth disease（第6病））の原因となる。HHV-7は同様だがより軽症・低頻度。2012年にHHV-6AとHHV-6Bは別種に分けられ、突発性発疹roseola infantum 突発性発疹（roseola infantum）roseola infantum（突発性発疹） の原因はHHV-6Bである（HHV-6Aには確立した疾患がない）。

• HHV-6のPCR高値は活動性感染 active infection 活動性感染（active infection） active infection（活動性感染） とは限らない——人口の約1%（0.4〜2.9%）が染色体組み込み型HHV-6（ciHHV-6／iciHHV-6）を持ち、全有核細胞 all nucleated cells 有核細胞（all nucleated cells） all nucleated cells（有核細胞） にウイルスDNAがあるため高ウイルス量 high viral load 高ウイルス量（high viral load） high viral load（高ウイルス量） の偽陽性を生む。

• HHV-8（KSHV）はB細胞・血管内皮細胞vascular endothelial cell 血管内皮細胞（vascular endothelial cell）vascular endothelial cell（血管内皮細胞） に感染し、唾液や性的接触（特にMSMMSM（men who have sex with men））で伝播する。

• HHV-8のVEGF調節撹乱による異常血管新生がカポジ肉腫 Kaposi sarcoma カポジ肉腫（Kaposi sarcoma） Kaposi sarcoma（カポジ肉腫） （AIDS指標疾患）の機序であり、細菌性血管腫症bacillary angiomatosis 細菌性血管腫症（bacillary angiomatosis）bacillary angiomatosis（細菌性血管腫症） とは浸潤細胞（好中球 vs リンパ球）で鑑別する。

• HHV-8が起こす病態はカポジ肉腫 Kaposi sarcomaカポジ肉腫（Kaposi sarcoma） Kaposi sarcoma（カポジ肉腫）・多中心性Castleman病multicentric Castleman disease 多中心性Castleman病（multicentric Castleman disease）multicentric Castleman disease（多中心性Castleman病） （MCD）・原発性滲出性リンパ腫primary effusion lymphoma 原発性滲出性リンパ腫（primary effusion lymphoma）primary effusion lymphoma（原発性滲出性リンパ腫） （PEL）・KSHV炎症性サイトカイン inflammatory cytokine 炎症性サイトカイン（inflammatory cytokine） inflammatory cytokine（炎症性サイトカイン） 症候群（KICS）の4つで、いずれも免疫が抑え込めなくなることが引き金になる。診断ではLANA-1免疫染色がHHV-8 PCRより特異的（PCRは血管腫でも陽性になりうる）。

• 治療はHHV-6/7が対症療法のみ、HHV-8のカポジ肉腫 Kaposi sarcoma カポジ肉腫（Kaposi sarcoma） Kaposi sarcoma（カポジ肉腫） は根治不能でIFN-alphaが内臓病変 visceral involvement 内臓病変（visceral involvement） visceral involvement（内臓病変） に使われることがある。ただし現在の主軸はARTによる免疫の立て直しで、good risk（T0）の大半はART単独で退縮し、poor risk（T1）にはリポソーム化ドキソルビシン liposomal doxorubicin リポソーム化ドキソルビシン（liposomal doxorubicin） liposomal doxorubicin（リポソーム化ドキソルビシン） などを併用する。