ヘルペスウイルス：サイトメガロウイルス

🧠 CMVCMV（cytomegalovirus）は「生まれた時は何もなくても、後から静かに障害が現れる」先天感染ウイルスとして読む。 先天性CMV感染児の80〜90%は出生時に無症状だが、ウイルスは内耳・脳・網膜など分化の進む組織に潜行性 insidious (onset) 潜行性（insidious (onset)） insidious (onset)（潜行性） のダメージを与え続け、数年後に感音難聴として顕在化することがある。「今、症状がないこと」は「将来も安全」を意味しない、というのがCMVの最大の教訓である。

構造・分類

サイトメガロウイルスcytomegalovirus, CMVサイトメガロウイルス（cytomegalovirus, CMV）cytomegalovirus, CMV（サイトメガロウイルス）はヘルペスウイルス科に共通する特徴Herpesviridae family featuresヘルペスウイルス科に共通する特徴（Herpesviridae family features）Herpesviridae family features（ヘルペスウイルス科に共通する特徴）を持ち（HHV-5とも呼ばれる）、骨髄のCD34陽性造血前駆細胞 hematopoietic progenitor cell 造血前駆細胞（hematopoietic progenitor cell） hematopoietic progenitor cell（造血前駆細胞） と、その子孫である単球系 monocytic 単球系（monocytic） monocytic（単球系） の細胞に潜伏感染を確立する。B細胞・T細胞などのリンパ球にはウイルスゲノムは保持されない¹。

病原性・伝播

• 伝播経路：直接接触・性的接触（唾液・尿・涙・精液・母乳などの体液を介する）、臓器移植、垂直感染vertical transmission垂直感染（vertical transmission）vertical transmission（垂直感染）（子宮内・周産期・産後）——先天性ウイルス感染症のTORCH症候群の一つ

• インテグリン受容体integrin receptorインテグリン受容体（integrin receptor）integrin receptor（インテグリン受容体）を介して唾液腺上皮細胞に感染する

• 線維芽細胞・上皮細胞・マクロファージなどで持続感染 persistent infection 持続感染（persistent infection） persistent infection（持続感染） を確立する

• 骨髄の造血前駆細胞 hematopoietic progenitor cell 造血前駆細胞（hematopoietic progenitor cell） hematopoietic progenitor cell（造血前駆細胞） （CD34陽性）と単球に潜伏し、単球がマクロファージ・樹状細胞dendritic cell 樹状細胞（dendritic cell）dendritic cell（樹状細胞） へ分化すると再活性化する¹。移植後などの免疫抑制下では、再活性化したウイルスを抑えきれずに発症する

臨床像

⚠️ 先天性CMV感染症は米国で最多の先天性ウイルス感染症である。 80〜90%は出生時無症状だが、重症例では以下の多臓器障害を来す。

• 間質性肺炎interstitial pneumonia間質性肺炎（interstitial pneumonia）interstitial pneumonia（間質性肺炎）：移植臓器やAIDSAIDS（acquired immunodeficiency syndrome）での再活性化により重篤な全身感染に至ることがある

• CMV網膜炎：AIDS患者（CD4陽性細胞数CD4-positive cell countCD4陽性細胞数（CD4-positive cell count）CD4-positive cell count（CD4陽性細胞数）<50）に多い。視野欠損visual field defect視野欠損（visual field defect）visual field defect（視野欠損）・視力低下decreased visual acuity視力低下（decreased visual acuity）decreased visual acuity（視力低下）・網膜壊死、眼底検査fundus examination (fundoscopy) 眼底検査（fundus examination (fundoscopy)）fundus examination (fundoscopy)（眼底検査） で「ピザパイ様pizza pie appearanceピザパイ様（pizza pie appearance）pizza pie appearance（ピザパイ様）」網膜症 retinopathy 網膜症（retinopathy） retinopathy（網膜症） を呈する

• 食道炎：線状潰瘍 linear ulcer 線状潰瘍（linear ulcer） linear ulcer（線状潰瘍） を伴う

• CMV大腸炎：単発性 solitary (unifocal)単発性（solitary (unifocal)） solitary (unifocal)（単発性）・線状の潰瘍を伴う

• 伝染性単核球症様症候群mononucleosis-like syndrome伝染性単核球症様症候群（mononucleosis-like syndrome）mononucleosis-like syndrome（伝染性単核球症様症候群）：異好性抗体 heterophile antibody異好性抗体（heterophile antibody） heterophile antibody（異好性抗体）陰性（EBVによる伝染性単核球症 infectious mononucleosis 伝染性単核球症（infectious mononucleosis） infectious mononucleosis（伝染性単核球症） と症状は同じだが、異好性抗体heterophile antibody 異好性抗体（heterophile antibody）heterophile antibody（異好性抗体） が陰性である点で鑑別する）

診断

• 組織診断：核内好塩基性「フクロウの目owl's eyesフクロウの目（owl's eyes）owl's eyes（フクロウの目）」封入体 inclusion body 封入体（inclusion body） inclusion body（封入体） （生検組織biopsy specimen 生検組織（biopsy specimen）biopsy specimen（生検組織） の病理所見）

• PCR：ウイルスDNADNA（deoxyribonucleic acid）の検出・増幅

⚠️ 先天性CMV感染症は「生後3週以内」の尿・唾液PCRPCR（polymerase chain reaction）でしか確定できない。 生後3週を過ぎた検体で陽性になっても、それが子宮内感染 intrauterine infection 子宮内感染（intrauterine infection） intrauterine infection（子宮内感染） なのか、産道・母乳による出生後の感染なのかを区別できないためである。採取が容易で感度が高い唾液PCRが第一選択の方法で、尿PCRも用いる。新生児期neonatal period 新生児期（neonatal period）neonatal period（新生児期） を過ぎてから遡って診断したい場合は、保存されている乾燥血液スポットdried blood spot乾燥血液スポット（dried blood spot）dried blood spot（乾燥血液スポット）（新生児マススクリーニングnewborn mass screening 新生児マススクリーニング（newborn mass screening）newborn mass screening（新生児マススクリーニング） のろ紙血 dried blood spotろ紙血（dried blood spot） dried blood spot（ろ紙血））の検査が役に立つ²³。

⚠️ IgMは特異度が低く、それだけでは初感染の証拠にならない。 母体の初感染を判定するには、CMV IgM・IgGに加えてIgG avidity（抗体親和性）を測る——avidityが低ければ初感染が最近であることを、高ければ感染が過去であることを示す。胎児感染そのものの評価は羊水のNAATNAAT（nucleic acid amplification test）で行う²。移植領域でも同じ理由から、ドナー／レシピエントrecipient レシピエント（recipient）recipient（レシピエント） の血清状態の判定にIgMを使わない（IgGで判定する）⁴。

治療・予防

• 健常者：対症療法のみ

• 免疫不全者（CMV網膜炎など）：

  • ガンシクロビルganciclovirガンシクロビル（ganciclovir）ganciclovir（ガンシクロビル）——グアノシン類似体 guanosine analog グアノシン類似体（guanosine analog） guanosine analog（グアノシン類似体） として核酸合成 nucleic acid synthesis 核酸合成（nucleic acid synthesis） nucleic acid synthesis（核酸合成） を阻害する。UL97遺伝子変異による耐性化が問題になる
  • 耐性時はフォスカルネットfoscarnetフォスカルネット（foscarnet）foscarnet（フォスカルネット）（ピロリン酸類似体pyrophosphate analogピロリン酸類似体（pyrophosphate analog）pyrophosphate analog（ピロリン酸類似体）、DNA/RNARNA（ribonucleic acid）ポリメラーゼ阻害薬）を使用する

• 予防：安全な性行為、輸血・臓器提供者のスクリーニング

⚠️ 耐性は「UL97だけ」ではない。 ガンシクロビルganciclovir ガンシクロビル（ganciclovir）ganciclovir（ガンシクロビル） はCMV固有のUL97キナーゼUL97 kinaseUL97キナーゼ（UL97 kinase）UL97 kinase（UL97キナーゼ）でリン酸化されてはじめて活性化するため、UL97変異が耐性の入り口になる。しかしウイルスDNAポリメラーゼ viral DNA polymerase ウイルスDNAポリメラーゼ（viral DNA polymerase） viral DNA polymerase（ウイルスDNAポリメラーゼ） をコードするUL54の変異も耐性を起こし、こちらはフォスカルネット foscarnetフォスカルネット（foscarnet） foscarnet（フォスカルネット）・シドフォビルcidofovir シドフォビル（cidofovir）cidofovir（シドフォビル） との交差耐性 cross resistance 交差耐性（cross resistance） cross resistance（交差耐性） を伴いうる。したがってCMVの遺伝子型耐性検査はUL97とUL54の両方を対象とする⁵。UL97キナーゼUL97 kinase UL97キナーゼ（UL97 kinase）UL97 kinase（UL97キナーゼ） に依存しないマリバビルmaribavirマリバビル（maribavir）maribavir（マリバビル）は、ガンシクロビルganciclovir ガンシクロビル（ganciclovir）ganciclovir（ガンシクロビル） 不耐・耐性例の二次選択として位置づけられる⁴。

⭐ 移植領域では「予防投与」と「先制治療preemptive therapy先制治療（preemptive therapy）preemptive therapy（先制治療）」を使い分ける。 どちらもCMV病の発症を防ぐ戦略だが考え方が違う。

戦略	中身	使いどころ
予防投与prophylaxis予防投与（prophylaxis）prophylaxis（予防投与）	リスクのある全員に、移植直後から一定期間抗ウイルス薬を飲ませ続ける	最高リスクのD+/R−（ドナーCMV陽性・レシピエントrecipient レシピエント（recipient）recipient（レシピエント） 陰性）で優先されることが多い
先制治療preemptive therapy先制治療（preemptive therapy）preemptive therapy（先制治療）	定期的にCMVウイルス量を測り、閾値を超えた人だけ治療を始める	それ以外の多くの患者では妥当な選択肢。薬剤曝露と骨髄毒性 bone marrow toxicity 骨髄毒性（bone marrow toxicity） bone marrow toxicity（骨髄毒性） を減らせるが、確実な監視体制 body plan 体制（body plan） body plan（体制） が要る

どちらを選ぶかは移植臓器とドナー／レシピエントrecipient レシピエント（recipient）recipient（レシピエント） のIgG血清状態の組合せ（D+/R−＝高リスク、D+/R+またはD−/R+＝中間、D−/R−＝低リスク）で決まり、一律の正解はない⁶⁴。

💡 同種造血幹細胞移植allogeneic hematopoietic stem cell transplantation (allo-HSCT) 同種造血幹細胞移植（allogeneic hematopoietic stem cell transplantation (allo-HSCT)）allogeneic hematopoietic stem cell transplantation (allo-HSCT)（同種造血幹細胞移植） では、骨髄毒性bone marrow toxicity 骨髄毒性（bone marrow toxicity）bone marrow toxicity（骨髄毒性） の少ないレテルモビル letermovir レテルモビル（letermovir） letermovir（レテルモビル） が予防の主役になった。 DNAターミナーゼ複合体 terminase complex ターミナーゼ複合体（terminase complex） terminase complex（ターミナーゼ複合体） （UL56）を阻害する薬で、ガンシクロビルganciclovir ガンシクロビル（ganciclovir）ganciclovir（ガンシクロビル） 系と作用点 target 作用点（target） target（作用点） が違うため骨髄抑制がない。CMV血清陽性 seropositivity 血清陽性（seropositivity） seropositivity（血清陽性） の同種造血幹細胞移植 allogeneic hematopoietic stem cell transplantation (allo-HSCT) 同種造血幹細胞移植（allogeneic hematopoietic stem cell transplantation (allo-HSCT)） allogeneic hematopoietic stem cell transplantation (allo-HSCT)（同種造血幹細胞移植） レシピエント recipient レシピエント（recipient） recipient（レシピエント） を対象とした無作為化試験では、移植後14週までのレテルモビル letermovir レテルモビル（letermovir） letermovir（レテルモビル） 予防投与により24週時点の臨床的に問題となるCMV感染が37.5%対プラセボ placebo プラセボ（placebo） placebo（プラセボ） 60.6%（P<0.001）へ減り、骨髄毒性bone marrow toxicity骨髄毒性（bone marrow toxicity）bone marrow toxicity（骨髄毒性）・腎毒性の頻度はプラセボ placebo プラセボ（placebo） placebo（プラセボ） と同等だった⁷。

💡 症候性の先天性CMV感染児にはバルガンシクロビル valganciclovir バルガンシクロビル（valganciclovir） valganciclovir（バルガンシクロビル） を6か月投与する。 無作為化試験で6か月投与を6週投与と比べたところ、6か月後の良聴耳 better-hearing ear 良聴耳（better-hearing ear） better-hearing ear（良聴耳） 聴力に差はなかったものの、12か月時に聴力が改善または正常のまま保たれた割合は73%対57%（P=0.01）、24か月時も77%対64%（P=0.04）と6か月群が優り、24か月時のBayley発達検査の言語スコアも良好だった⁸。⚠️ ただし最初の6週間でGrade 3/4の好中球減少が19%に生じるため、血球監視が要る。適応は中等症〜重症の症候性先天性CMV感染で、無症候児への投与は確立していない³。

まとめ

• CMV（HHV-5）はヘルペスウイルス科 Herpesviridae ヘルペスウイルス科（Herpesviridae） Herpesviridae（ヘルペスウイルス科） の一員で、骨髄の造血前駆細胞 hematopoietic progenitor cell 造血前駆細胞（hematopoietic progenitor cell） hematopoietic progenitor cell（造血前駆細胞） （CD34陽性）と単球系 monocytic 単球系（monocytic） monocytic（単球系） に潜伏し、マクロファージ・樹状細胞dendritic cell 樹状細胞（dendritic cell）dendritic cell（樹状細胞） への分化で再活性化する。体液・臓器移植・垂直感染vertical transmission 垂直感染（vertical transmission）vertical transmission（垂直感染） で広がる。

• 先天性CMV感染症は米国最多の先天性ウイルス感染症で、多くは無症状だが感音難聴（非遺伝性non-hereditary非遺伝性（non-hereditary）non-hereditary（非遺伝性）難聴の最多原因。出生時無症状児の10〜15%が発症）・脳室周囲石灰化periventricular calcification脳室周囲石灰化（periventricular calcification）periventricular calcification（脳室周囲石灰化）・血小板減少（ブルーベリーマフィン疹blueberry muffin rashブルーベリーマフィン疹（blueberry muffin rash）blueberry muffin rash（ブルーベリーマフィン疹））・胎児水腫hydrops fetalis (fetal hydrops) 胎児水腫（hydrops fetalis (fetal hydrops)）hydrops fetalis (fetal hydrops)（胎児水腫） などを来しうる。

• 免疫不全者ではCMV網膜炎（ピザパイ様網膜症pizza pie retinopathyピザパイ様網膜症（pizza pie retinopathy）pizza pie retinopathy（ピザパイ様網膜症））、間質性肺炎interstitial pneumonia間質性肺炎（interstitial pneumonia）interstitial pneumonia（間質性肺炎）、食道炎・大腸炎が問題になる。伝染性単核球症様症候群mononucleosis-like syndrome 伝染性単核球症様症候群（mononucleosis-like syndrome）mononucleosis-like syndrome（伝染性単核球症様症候群） はEBVEBV（Epstein-Barr virus）と異なり異好性抗体 heterophile antibody 異好性抗体（heterophile antibody） heterophile antibody（異好性抗体） 陰性。

• 診断は核内「フクロウの目owl's eyesフクロウの目（owl's eyes）owl's eyes（フクロウの目）」封入体 inclusion body 封入体（inclusion body） inclusion body（封入体） とPCR。先天性感染congenital infection 先天性感染（congenital infection）congenital infection（先天性感染） の確定は生後3週以内の尿・唾液PCRに限られる（それ以降は出生後感染 postnatal 出生後感染（postnatal） postnatal（出生後感染） と区別できない）。母体初感染の判定はIgM単独では不可で、IgG avidityを併せて見る。

• 治療はガンシクロビル ganciclovir ガンシクロビル（ganciclovir） ganciclovir（ガンシクロビル） （UL97変異で耐性化。UL54変異も耐性を起こすため遺伝子型検査 genotyping 遺伝子型検査（genotyping） genotyping（遺伝子型検査） は両方を見る）、耐性・不耐時はホスカルネット foscarnet ホスカルネット（foscarnet） foscarnet（ホスカルネット） またはマリバビル maribavirマリバビル（maribavir） maribavir（マリバビル）。症候性先天性CMV感染児にはバルガンシクロビル valganciclovir バルガンシクロビル（valganciclovir） valganciclovir（バルガンシクロビル） 6か月投与が聴力・発達予後を改善する。

• 移植領域では予防投与 prophylaxis 予防投与（prophylaxis） prophylaxis（予防投与） と先制治療 preemptive therapy 先制治療（preemptive therapy） preemptive therapy（先制治療） を、臓器とD/Rの血清状態の組合せで使い分ける。同種造血幹細胞移植allogeneic hematopoietic stem cell transplantation (allo-HSCT) 同種造血幹細胞移植（allogeneic hematopoietic stem cell transplantation (allo-HSCT)）allogeneic hematopoietic stem cell transplantation (allo-HSCT)（同種造血幹細胞移植） の予防では骨髄毒性 bone marrow toxicity 骨髄毒性（bone marrow toxicity） bone marrow toxicity（骨髄毒性） のないレテルモビル letermovir レテルモビル（letermovir） letermovir（レテルモビル） が主役。予防の基本は安全な性行為とドナースクリーニング。