ヘルペスウイルス：単純ヘルペスウイルス1・2型

🧠 HSV-1HSV-1（herpes simplex virus type 1）とHSV-2HSV-2（herpes simplex virus type 2）は「体のどちら側で暮らすか」で名前が決まる、生涯居座り続けるウイルスとして読む。 一次感染primary infection 一次感染（primary infection）primary infection（一次感染） 部位の上皮細胞では増殖してすぐ細胞を壊す溶解感染lytic infection溶解感染（lytic infection）lytic infection（溶解感染）を起こす一方、感染した知覚神経 sensory nerve 知覚神経（sensory nerve） sensory nerve（知覚神経） を逆行性に軸索を伝って神経節まで到達すると、そこでは増殖を止めて潜伏感染に入り、宿主の免疫やストレスに応じて何度でも再活性化する。HSV-1は主に三叉神経節trigeminal ganglion三叉神経節（trigeminal ganglion）trigeminal ganglion（三叉神経節）に潜伏して腰から上（口・眼・脳）の病気を、HSV-2は主に仙骨神経節sacral ganglion仙骨神経節（sacral ganglion）sacral ganglion（仙骨神経節）に潜伏して腰から下（性器・新生児）の病気を起こす——この「潜伏部位→再活性化時の病変部位」という対応関係は、これから続くVZV・EBV・CMV・HHV-6/7/8にも共通するヘルペスウイルス科 Herpesviridae ヘルペスウイルス科（Herpesviridae） Herpesviridae（ヘルペスウイルス科） 全体の設計図である。

ヘルペスウイルス科に共通する特徴

ヒトヘルペスウイルスhuman herpes virus, HHV ヒトヘルペスウイルス（human herpes virus, HHV）human herpes virus, HHV（ヒトヘルペスウイルス） は慣用的にHHV-1〜8の「8種類」と数えるが、⚠️ HHV-6は2012年にHHV-6AとHHV-6Bの別種に分けられたので、分類上の種としては9種になる¹。いずれも以下の基本構造 basic structure 基本構造（basic structure） basic structure（基本構造） を共有する。

• ゲノム：線状2本鎖DNA（double-stranded DNA, dsDNA）

• エンベロープ：あり——核膜 nuclear envelope 核膜（nuclear envelope） nuclear envelope（核膜） 由来（細胞核内で複製し、核膜nuclear envelope 核膜（nuclear envelope）nuclear envelope（核膜） をまとって出芽する）

• カプシドcapsid カプシド（capsid）capsid（カプシド） ：正20面体 icosahedral正20面体（icosahedral） icosahedral（正20面体）

• 複製の場：核内

• 共通の性質：初感染後に生涯にわたる潜伏感染を確立する

⭐ HHV-1〜8のヒトヘルペスウイルス human herpes virus, HHV ヒトヘルペスウイルス（human herpes virus, HHV） human herpes virus, HHV（ヒトヘルペスウイルス） は「どの細胞に潜伏するか」で整理すると覚えやすい。 以下の表はこのシリーズ（3-12〜3-16）を通じて共通の参照表として使う。

💡 ICTVICTV（International Committee on Taxonomy of Viruses）の正式な分類名は変わったが、臨床で使う慣用名は変わらない。 国際ウイルス分類委員会International Committee on Taxonomy of Viruses, ICTV 国際ウイルス分類委員会（International Committee on Taxonomy of Viruses, ICTV）International Committee on Taxonomy of Viruses, ICTV（国際ウイルス分類委員会） （ICTV）は2024年までに全ウイルス種名を「属名＋種小名 specific epithet種小名（specific epithet） specific epithet（種小名）」の二命名法 binomial nomenclature 二命名法（binomial nomenclature） binomial nomenclature（二命名法） へ置き換えた⁴。あわせて科名 Herpesviridae は Orthoherpesviridae へ改称されている。現行の正式種名は HSV-1＝Simplexvirus humanalpha1、HSV-2＝Simplexvirus humanalpha2、VZV＝Varicellovirus humanalpha3、EBV＝Lymphocryptovirus humangamma4、CMV＝Cytomegalovirus humanbeta5、HHV-6A/6B＝Roseolovirus humanbeta6a／humanbeta6b、HHV-7＝Roseolovirus humanbeta7、KSHV＝Rhadinovirus humangamma8 である⁵。かつて用いられた Human alphaherpesvirus 1 系の種名も、その前の Herpesviridae という科名も、この改称で置き換えられた旧称にあたる。ただしHSV-1・HSV-2・VZVVZV（varicella-zoster virus）・EBVEBV（Epstein-Barr virus）・CMV・KSHVKSHV（Kaposi's sarcoma-associated herpesvirus）といった慣用名は臨床・教科書・試験でそのまま使われ続けるので、正式名は「分類上の住所」、慣用名は「呼び名」と切り分けて覚える。

構造・分類（HSV-1/2の特徴）

• 単純ヘルペスウイルス1型herpes simplex virus type 1, HSV-1単純ヘルペスウイルス1型（herpes simplex virus type 1, HSV-1）herpes simplex virus type 1, HSV-1（単純ヘルペスウイルス1型）・2型（HHV-1/2とも呼ばれる）はヘルペスウイルス科 Herpesviridae ヘルペスウイルス科（Herpesviridae） Herpesviridae（ヘルペスウイルス科） 科の一員である。

• 伝播経路：直接接触（キスなど）、性的接触、垂直感染vertical transmission 垂直感染（vertical transmission）vertical transmission（垂直感染） （周産期）——先天性ウイルス感染症の主要な原因群であるTORCH症候群（トキソプラズマToxoplasmaトキソプラズマ（Toxoplasma）Toxoplasma（トキソプラズマ）・その他の病原体・風疹・サイトメガロウイルスcytomegalovirus, CMVサイトメガロウイルス（cytomegalovirus, CMV）cytomegalovirus, CMV（サイトメガロウイルス）・単純ヘルペスherpes simplex (HSV) 単純ヘルペス（herpes simplex (HSV)）herpes simplex (HSV)（単純ヘルペス） の頭文字を取った母子感染症の総称）の一角を占める。

病原性・伝播

線維芽細胞・上皮細胞では溶解感染 lytic infection溶解感染（lytic infection） lytic infection（溶解感染）、神経細胞では潜伏感染を起こす。

1. ヘパラン硫酸heparan sulfateヘパラン硫酸（heparan sulfate）heparan sulfate（ヘパラン硫酸）との相互作用で細胞に結合する

2. ネクチン-1nectin-1 ネクチン-1（nectin-1）nectin-1（ネクチン-1） （nectin-1）・ヘルペスウイルス侵入メディエーターherpesvirus entry mediator, HVEM ヘルペスウイルス侵入メディエーター（herpesvirus entry mediator, HVEM）herpesvirus entry mediator, HVEM（ヘルペスウイルス侵入メディエーター） （HVEM）を介して細胞内へ侵入する

3. ウイルスエンベロープと細胞膜が融合し、タンパク質（プロテインキナーゼprotein kinase プロテインキナーゼ（protein kinase）protein kinase（プロテインキナーゼ） など）が細胞内へ放出される

4. 前初期immediate 前初期（immediate）immediate（前初期） →初期→後期の順に遺伝子産物が発現する

5. 細胞内で組み立てられ、開口分泌exocytosis 開口分泌（exocytosis）exocytosis（開口分泌） または細胞融解 cell lysis (cytolysis) 細胞融解（cell lysis (cytolysis)） cell lysis (cytolysis)（細胞融解） によって放出される

💡 細胞間橋intracellular bridge 細胞間橋（intracellular bridge）intracellular bridge（細胞間橋） を介した拡散が抗体からの回避を可能にする。 ウイルスは細胞外に出ずに隣接細胞へ直接移動できるため、液性免疫humoral immunity 液性免疫（humoral immunity）humoral immunity（液性免疫） （中和抗体neutralizing antibodies中和抗体（neutralizing antibodies）neutralizing antibodies（中和抗体））の監視をすり抜けながら広がることができる。

flowchart TD
  A["初感染<br>(直接接触・性的接触・周産期)"] --> B["上皮細胞・線維芽細胞で<span class='jp-term jp-term-diagram' title='lytic infection'>溶解感染</span>"]
  B --> C["感覚神経終末から<br><span class='jp-term jp-term-diagram' title='retrograde axonal transport'>逆行性軸索輸送</span>"]
  C --> D["神経節に到達し潜伏感染<br>(<span class='jp-term jp-term-diagram' title='herpes simplex virus type 1'>HSV-1</span>：<span class='jp-term jp-term-diagram' title='trigeminal ganglion'>三叉神経節</span><br><span class='jp-term jp-term-diagram' title='herpes simplex virus type 2'>HSV-2</span>：<span class='jp-term jp-term-diagram' title='sacral ganglion'>仙骨神経節</span>)"]
  D -->|"ストレス・免疫抑制・紫外線など"| E["再活性化"]
  E --> F["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='anterograde axonal transport'>順行性軸索輸送</span>で<br>同じ<span class='jp-term jp-term-diagram' title='Dermatomes'>皮膚分節</span>に病変が再出現"]

臨床像

HSV-1（腰から上に病変、三叉神経節に潜伏）

HSV-2（腰から下に病変、仙骨神経節に潜伏）

⚠️ 新生児ヘルペスneonatal herpes 新生児ヘルペス（neonatal herpes）neonatal herpes（新生児ヘルペス） は母体の初感染時期に強く左右される致死的合併症である。 分娩時に産道でHSV-2に曝露すると、肝障害・脳炎を伴う全身型は死亡率が高い——先天性・周産期ウイルス感染症の中でも特に警戒すべき一つ。

⭐ 新生児ヘルペスneonatal herpes 新生児ヘルペス（neonatal herpes）neonatal herpes（新生児ヘルペス） は3病型に分けて考える。 ①皮膚・眼・口限局型 limited (localized) form 限局型（limited (localized) form） limited (localized) form（限局型） （SEM型）、②中枢神経型（脳炎・けいれん）、③播種型disseminated form播種型（disseminated form）disseminated form（播種型）（肝炎・肺炎・DICDIC（disseminated intravascular coagulation））で、水疱がなくても敗血症様症状やけいれんで発症しうる。分娩様式の判断は「既往があるかどうか」ではなく「陣痛・破水の時点で活動性病変 active lesion 活動性病変（active lesion） active lesion（活動性病変） または前駆症状 prodromal symptoms 前駆症状（prodromal symptoms） prodromal symptoms（前駆症状） があるかどうか」で決め、あれば帝王切開とする。分娩時に病変のある母から生まれた児では、口腔咽頭・鼻腔・結膜conjunctiva結膜（conjunctiva）conjunctiva（結膜）・直腸・病変部のHSVHSV（herpes simplex virus） PCR（血液・髄液PCRcerebrospinal fluid PCR 髄液PCR（cerebrospinal fluid PCR）cerebrospinal fluid PCR（髄液PCR） も考慮）を提出したうえで、結果を待たずに静注アシクロビルを開始するかを検討する⁶。

⚠️ 「HSV-1＝口、HSV-2＝性器」は現在の疫学とずれている。 口腔性交oral sex 口腔性交（oral sex）oral sex（口腔性交） の普及と小児期のHSV-1感染の減少により、初発の性器・肛門ヘルペスの原因としてHSV-1が増えている。メルボルンの性感染症クリニックで初発肛門性器ヘルペス genital herpes 性器ヘルペス（genital herpes） genital herpes（性器ヘルペス） 4517例を14年間追跡した研究では、HSV-1の占める割合は女性で45%→61%、異性愛男性で38%→41%へ有意に増加し、男性間性交渉者ではほとんどの年で最大3分の2をHSV-1が占めた⁷。「腰から上／腰から下」は潜伏部位と再発部位の対応を覚えるための骨格であって、型と部位が1対1に決まるという意味ではない。

診断

⚠️ 核酸増幅検査nucleic acid amplification test, NAAT 核酸増幅検査（nucleic acid amplification test, NAAT）nucleic acid amplification test, NAAT（核酸増幅検査） （NAATNAAT（nucleic acid amplification test）／PCR）が培養を置き換えた。 欧州ガイドラインは、ウイルス抗原検出（DFADFA（direct fluorescent antibody）・EIAEIA（enzyme immunoassay））・Tzanck試験Tzanck testTzanck試験（Tzanck test）Tzanck test（Tzanck試験）・パパニコロウPapanicolaou パパニコロウ（Papanicolaou）Papanicolaou（パパニコロウ） 染色はもはや推奨されず、PCRが診断のゴールドスタンダード gold standard ゴールドスタンダード（gold standard） gold standard（ゴールドスタンダード） であると明記している⁶。培養は病変が痂皮化 crusting痂皮化（crusting） crusting（痂皮化）・治癒に向かうほど感度が落ちるのに対し、PCRはその段階でも検出できる。

⚠️ 無症候の人に型特異的血清学 type-specific serology 型特異的血清学（type-specific serology） type-specific serology（型特異的血清学） をスクリーニングとして行うことは推奨されない。 米国予防医学専門委員会US Preventive Services Task Force (USPSTF) 米国予防医学専門委員会（US Preventive Services Task Force (USPSTF)）US Preventive Services Task Force (USPSTF)（米国予防医学専門委員会） （USPSTFUSPSTF, US Preventive Services Task Force）は2023年に2016年勧告を再確認し、性器ヘルペスgenital herpes 性器ヘルペス（genital herpes）genital herpes（性器ヘルペス） の既往・徴候・症状のない思春期以降の成人（妊婦を含む）へのルーチンの血清学的スクリーニング serologic screening 血清学的スクリーニング（serologic screening） serologic screening（血清学的スクリーニング） を、中等度の確実性で害が利益を上回るとして推奨しない（D推奨）とした⁸。理由は、有病率prevalence 有病率（prevalence）prevalence（有病率） の低い集団では偽陽性が相対的に多くなること、陽性と分かっても伝播を確実に減らせる介入がないこと、その一方で不安・関係性への影響という心理社会的な害が確実に生じることにある。

治療

• 第一選択：アシクロビル——ヌクレオシド nucleoside ヌクレオシド（nucleoside） nucleoside（ヌクレオシド） 類似体としてDNA合成を阻害する。ウイルスのチミジンキナーゼthymidine kinase チミジンキナーゼ（thymidine kinase）thymidine kinase（チミジンキナーゼ） （TK）によって選択的にリン酸化されてはじめて活性体になる（選択毒性selective toxicity 選択毒性（selective toxicity）selective toxicity（選択毒性） の教科書例）

• 同じ系統の選択肢：ファムシクロビルFamciclovirファムシクロビル（Famciclovir）Famciclovir（ファムシクロビル）、バラシクロビルvalacyclovirバラシクロビル（valacyclovir）valacyclovir（バラシクロビル）、ペンシクロビルPenciclovirペンシクロビル（Penciclovir）Penciclovir（ペンシクロビル）——バイオアベイラビリティ bioavailability バイオアベイラビリティ（bioavailability） bioavailability（バイオアベイラビリティ） や投与回数の違いで使い分ける

• アシクロビル耐性時：ホスカルネット foscarnet ホスカルネット（foscarnet） foscarnet（ホスカルネット） （フォスカルネットfoscarnetフォスカルネット（foscarnet）foscarnet（フォスカルネット））、次いでシドフォビルcidofovirシドフォビル（cidofovir）cidofovir（シドフォビル）

⚠️ アシクロビル耐性の切り札はファムシクロビル Famciclovirファムシクロビル（Famciclovir） Famciclovir（ファムシクロビル）／バラシクロビルvalacyclovirバラシクロビル（valacyclovir）valacyclovir（バラシクロビル）／ペンシクロビルPenciclovir ペンシクロビル（Penciclovir）Penciclovir（ペンシクロビル） ではない。 アシクロビル耐性の約95%はTK遺伝子の変異・欠損によるもので、ペンシクロビルPenciclovir ペンシクロビル（Penciclovir）Penciclovir（ペンシクロビル） とそのプロドラッグ prodrugs プロドラッグ（prodrugs） prodrugs（プロドラッグ） であるファムシクロビル Famciclovirファムシクロビル（Famciclovir） Famciclovir（ファムシクロビル）、およびアシクロビルのプロドラッグ prodrugs プロドラッグ（prodrugs） prodrugs（プロドラッグ） であるバラシクロビル valacyclovir バラシクロビル（valacyclovir） valacyclovir（バラシクロビル） はいずれも同じTKによる活性化を必要とするため、耐性株にはほぼ確実に交差耐性 cross resistance 交差耐性（cross resistance） cross resistance（交差耐性） を示す。TKに依存しないホスカルネットfoscarnet ホスカルネット（foscarnet）foscarnet（ホスカルネット） （ピロリン酸類似体pyrophosphate analogピロリン酸類似体（pyrophosphate analog）pyrophosphate analog（ピロリン酸類似体））とシドフォビルcidofovir シドフォビル（cidofovir）cidofovir（シドフォビル） （ヌクレオチド類似体nucleotide analogヌクレオチド類似体（nucleotide analog）nucleotide analog（ヌクレオチド類似体））がウイルスDNAポリメラーゼ viral DNA polymerase ウイルスDNAポリメラーゼ（viral DNA polymerase） viral DNA polymerase（ウイルスDNAポリメラーゼ） を直接阻害するため、これらが耐性例の治療薬になる（いずれもアシクロビルより毒性が強い）。耐性株は同種造血幹細胞移植 allogeneic hematopoietic stem cell transplantation (allo-HSCT) 同種造血幹細胞移植（allogeneic hematopoietic stem cell transplantation (allo-HSCT)） allogeneic hematopoietic stem cell transplantation (allo-HSCT)（同種造血幹細胞移植） 後などの免疫不全者から高頻度に分離され、免疫正常者ではまれである⁹。

⚠️ HSV脳炎は「検査より治療を先行させる」数少ない神経救急である。 疑った時点で髄液PCR cerebrospinal fluid PCR 髄液PCR（cerebrospinal fluid PCR） cerebrospinal fluid PCR（髄液PCR） の結果を待たずに静注アシクロビル（免疫正常成人で10 mg/kgを8時間ごと、14〜21日間。新生児・11歳以下では15〜20 mg/kgとより高用量）を開始する。発症3日以内に採取した髄液PCR cerebrospinal fluid PCR 髄液PCR（cerebrospinal fluid PCR） cerebrospinal fluid PCR（髄液PCR） は陰性でも偽陰性がありうるため、初回陰性のみで中止しない¹⁰。

まとめ

• HHV-1〜8のヒトヘルペスウイルス human herpes virus, HHV ヒトヘルペスウイルス（human herpes virus, HHV） human herpes virus, HHV（ヒトヘルペスウイルス） （HHV-6は6Aと6Bの別種に分かれるので、種としては9種）は、線状2本鎖DNA・核膜nuclear envelope 核膜（nuclear envelope）nuclear envelope（核膜） 由来のエンベロープ・正20面体icosahedral 正20面体（icosahedral）icosahedral（正20面体） という共通構造を持ち、いずれも生涯潜伏感染を確立する——潜伏部位の違いがそのまま疾患の違いになる（本表は3-13〜3-16でも参照する）。

• HSV-1/2はヘパラン硫酸 heparan sulfate ヘパラン硫酸（heparan sulfate） heparan sulfate（ヘパラン硫酸） →ネクチン-1 nectin-1ネクチン-1（nectin-1） nectin-1（ネクチン-1）/HVEMを介して細胞に侵入し、上皮・線維芽細胞では溶解感染 lytic infection溶解感染（lytic infection） lytic infection（溶解感染）、神経細胞では潜伏感染を起こす。細胞間橋intracellular bridge 細胞間橋（intracellular bridge）intracellular bridge（細胞間橋） を介した拡散は抗体からの回避を可能にする。

• HSV-1は三叉神経節 trigeminal ganglion 三叉神経節（trigeminal ganglion） trigeminal ganglion（三叉神経節） に潜伏し腰から上（口唇ヘルペスcold sore口唇ヘルペス（cold sore）cold sore（口唇ヘルペス）、角結膜炎keratoconjunctivitis角結膜炎（keratoconjunctivitis）keratoconjunctivitis（角結膜炎）、脳炎、ヘルペス性瘭疽Herpetic Whitlowヘルペス性瘭疽（Herpetic Whitlow）Herpetic Whitlow（ヘルペス性瘭疽）、多形紅斑erythema multiforme, EM多形紅斑（erythema multiforme, EM）erythema multiforme, EM（多形紅斑））を、HSV-2は仙骨神経節 sacral ganglion 仙骨神経節（sacral ganglion） sacral ganglion（仙骨神経節） に潜伏し腰から下（性器ヘルペスgenital herpes性器ヘルペス（genital herpes）genital herpes（性器ヘルペス）、新生児ヘルペスneonatal herpes新生児ヘルペス（neonatal herpes）neonatal herpes（新生児ヘルペス）、無菌性髄膜炎aseptic meningitis無菌性髄膜炎（aseptic meningitis）aseptic meningitis（無菌性髄膜炎））を主に侵す。

• 診断はPCR（脳炎・皮膚病変）、臨床診断（口腔病変）、Tzanck試験Tzanck test Tzanck試験（Tzanck test）Tzanck test（Tzanck試験） （多核巨細胞multinucleated giant cell多核巨細胞（multinucleated giant cell）multinucleated giant cell（多核巨細胞）、Cowdry A型封入体Cowdry type A inclusion bodyCowdry A型封入体（Cowdry type A inclusion body）Cowdry type A inclusion body（Cowdry A型封入体））を使い分ける。

• 治療の第一選択はアシクロビル（TK依存の選択毒性 selective toxicity選択毒性（selective toxicity） selective toxicity（選択毒性））。ファムシクロビルFamciclovirファムシクロビル（Famciclovir）Famciclovir（ファムシクロビル）・バラシクロビルvalacyclovirバラシクロビル（valacyclovir）valacyclovir（バラシクロビル）・ペンシクロビルPenciclovir ペンシクロビル（Penciclovir）Penciclovir（ペンシクロビル） は同系統の選択肢であって耐性時の切り札ではなく、TK変異による耐性にはTK非依存のホスカルネット foscarnet ホスカルネット（foscarnet） foscarnet（ホスカルネット） （次いでシドフォビル cidofovirシドフォビル（cidofovir） cidofovir（シドフォビル））を用いる。HSV脳炎は疑った時点で結果を待たず静注アシクロビルを開始する。

• 現行の正式種名はICTVの二命名法 binomial nomenclature 二命名法（binomial nomenclature） binomial nomenclature（二命名法） により Simplexvirus humanalpha1／humanalpha2（科名も Orthoherpesviridae へ改称）となったが、HSV-1・HSV-2という慣用名は臨床で使われ続ける。疫学では、初発の性器・肛門ヘルペスの原因としてHSV-1が増えている点に注意する。

• 診断はPCR（NAAT）が培養・抗原検出・Tzanck試験Tzanck test Tzanck試験（Tzanck test）Tzanck test（Tzanck試験） を置き換えた。型特異的血清学type-specific serology 型特異的血清学（type-specific serology）type-specific serology（型特異的血清学） （gG）は既感染の型判定に使うが、無症候者へのスクリーニングは推奨されない（USPSTF D推奨）。