ブルセラ症

🧠 全体像：ブルセラ症 Brucellosis ブルセラ症（Brucellosis） Brucellosis（ブルセラ症） は「曝露歴がすべての入口」の疾患である。家畜domestic animals 家畜（domestic animals）domestic animals（家畜） （ヤギ・ヒツジ・ウシcattleウシ（cattle）cattle（ウシ）・ブタ）との直接接触または未殺菌乳製品 unpasteurized dairy products 未殺菌乳製品（unpasteurized dairy products） unpasteurized dairy products（未殺菌乳製品） の摂取という曝露歴なしにこの病気を疑うことはまずない。菌がマクロファージに乗って網内系臓器 reticuloendothelial organs 網内系臓器（reticuloendothelial organs） reticuloendothelial organs（網内系臓器） を巡回する病態、波状熱undulant fever波状熱（undulant fever）undulant fever（波状熱）、肝脾腫という臨床像の幹はBrucella melitensisのノートに譲り、本稿は診断の実務（培養の危険性・発育の遅さ）と治療の使い分けに重心を置く。⚠️ 単剤治療は再発が多く（報告によっては約4割）、併用が原則で、⚠️ 血液培養は陽性化まで1週間以上を要しうるため検査室への事前連絡が欠かせない。

曝露歴が診断の入口

未殺菌乳製品unpasteurized dairy products 未殺菌乳製品（unpasteurized dairy products）unpasteurized dairy products（未殺菌乳製品） の摂取、家畜domestic animals 家畜（domestic animals）domestic animals（家畜） （ヤギ・ヒツジ・ウシcattleウシ（cattle）cattle（ウシ）・ブタ）との直接接触、食肉解体・獣医・牧畜という職業曝露 occupational exposure 職業曝露（occupational exposure） occupational exposure（職業曝露） ——これらのいずれかが問診 medical interview (history-taking) 問診（medical interview (history-taking)） medical interview (history-taking)（問診） で得られて初めて鑑別に浮上する疾患である。原因菌種によって主なリザーバーと呼称が異なる（B. melitensis＝ヤギ・ヒツジ・マルタ熱Malta feverマルタ熱（Malta fever）Malta fever（マルタ熱）、B. abortus＝ウシ cattleウシ（cattle） cattle（ウシ）・バング病Bang diseaseバング病（Bang disease）Bang disease（バング病）、B. suis＝ブタ・豚ブルセラ症Swine brucellosis豚ブルセラ症（Swine brucellosis）Swine brucellosis（豚ブルセラ症））が、ヒトの臨床像・治療は3菌種で共通する。病原性の仕組み（マクロファージ内でのファゴリソソーム融合阻害 inhibition of phagolysosome fusionファゴリソソーム融合阻害（inhibition of phagolysosome fusion） inhibition of phagolysosome fusion（ファゴリソソーム融合阻害）、網内系臓器reticuloendothelial organs 網内系臓器（reticuloendothelial organs）reticuloendothelial organs（網内系臓器） への播種、波状熱undulant fever 波状熱（undulant fever）undulant fever（波状熱） が生まれる機序）はBrucella melitensisのノートを参照。

臨床像——波状熱・肝脾腫・骨関節病変

• 波状熱undulant fever波状熱（undulant fever）undulant fever（波状熱）：発熱の上昇・下降を繰り返す。寝汗night sweat寝汗（night sweat）night sweat（寝汗）・食欲不振anorexia食欲不振（anorexia）anorexia（食欲不振）・体重減少・頭痛・関節痛を伴う
• 肝脾腫：網内系臓器 reticuloendothelial organs 網内系臓器（reticuloendothelial organs） reticuloendothelial organs（網内系臓器） へのマクロファージを介した播種による
• ⭐ 骨関節病変osteoarticular involvement骨関節病変（osteoarticular involvement）osteoarticular involvement（骨関節病変）：慢性化した症例で仙腸関節炎 Sacroiliitis仙腸関節炎（Sacroiliitis） Sacroiliitis（仙腸関節炎）・骨髄炎・脊椎椎間板炎spondylodiscitis脊椎椎間板炎（spondylodiscitis）spondylodiscitis（脊椎椎間板炎）・化膿性関節炎septic arthritis化膿性関節炎（septic arthritis）septic arthritis（化膿性関節炎）・硬膜外膿瘍epidural abscess 硬膜外膿瘍（epidural abscess）epidural abscess（硬膜外膿瘍） を来しうる¹
• 精巣上体炎・精巣炎epididymitis and orchitis 精巣上体炎・精巣炎（epididymitis and orchitis）epididymitis and orchitis（精巣上体炎・精巣炎） （男性患者に特徴的）
• まれだが重い合併症：感染性心内膜炎infective endocarditis, IE感染性心内膜炎（infective endocarditis, IE）infective endocarditis, IE（感染性心内膜炎）（ブルセラ症Brucellosis ブルセラ症（Brucellosis）Brucellosis（ブルセラ症） 死亡の主因）、神経ブルセラ症neurobrucellosis 神経ブルセラ症（neurobrucellosis）neurobrucellosis（神経ブルセラ症） （髄膜炎・髄膜脳炎meningoencephalitis 髄膜脳炎（meningoencephalitis）meningoencephalitis（髄膜脳炎） など。小児では成人より慢性化しにくく、痙攣・感音難聴・乳頭浮腫papilledema 乳頭浮腫（papilledema）papilledema（乳頭浮腫） が多いとされる²）

⚠️ 比較的徐脈relative bradycardia 比較的徐脈（relative bradycardia）relative bradycardia（比較的徐脈） は古典的にブルセラ症 Brucellosis ブルセラ症（Brucellosis） Brucellosis（ブルセラ症） の所見として教えられてきたが、系統的レビューでは関連を否定する報告もあり評価が割れる。 波状熱undulant fever 波状熱（undulant fever）undulant fever（波状熱） を見て脈拍を数えても、徐脈の有無で確信を強めたり除外したりしない（詳しくは比較的徐脈relative bradycardia比較的徐脈（relative bradycardia）relative bradycardia（比較的徐脈）を参照）。

診断——培養は危険、かつ遅い

⚠️ 培養そのものが危険。 検査室での曝露は通常の同定作業中の菌のエアロゾル aerosol エアロゾル（aerosol） aerosol（エアロゾル） 化でも成立し、検査室内感染laboratory-acquired infection 検査室内感染（laboratory-acquired infection）laboratory-acquired infection（検査室内感染） は世界のヒトブルセラ症 Brucellosis ブルセラ症（Brucellosis） Brucellosis（ブルセラ症） の約2%を占める³。疑う場合は検体提出前に検査室へ連絡する⁴。💡 Brucellaは米国CDCのバイオテロ病原体 bioterrorism agent バイオテロ病原体（bioterrorism agent） bioterrorism agent（バイオテロ病原体） 分類でカテゴリーB（散布が中等度に容易で、中等度の発病率と低い致命率 lethality致命率（lethality） lethality（致命率）、診断能力とサーベイランス surveillance サーベイランス（surveillance） surveillance（サーベイランス） の強化を要する群）に挙げられているが、この区分は菌種ごとではなくBrucella属単位で与えられた公衆衛生 public health 公衆衛生（public health） public health（公衆衛生） 上の準備の優先度であり、培養の安全性の基準（検査室の取り扱い区分）そのものではない⁵。

⚠️ 培養期間の延長が要るかどうかは病期による。 Brucellaは発育が遅く、陽性化まで1週間以上を要しうる¹。ただし現行の自動血液培養システムでは、急性期であれば通常の5〜7日間の培養プロトコルの範囲で検出できる——延長培養 extended culture 延長培養（extended culture） extended culture（延長培養） と盲目的継代培養 blind subculture 盲目的継代培養（blind subculture） blind subculture（盲目的継代培養） が必要になるのは、遷延例・慢性例・巣状感染focal infection 巣状感染（focal infection）focal infection（巣状感染） である³。💡 それでも「疑ったら検査室に伝える」ことの意味は失われない。培養操作自体が検査者への感染リスクである以上、伝達は延長培養 extended culture 延長培養（extended culture） extended culture（延長培養） の依頼のためだけではないからである。

血清診断serodiagnosis 血清診断（serodiagnosis）serodiagnosis（血清診断） の中心は血清凝集反応 serum agglutination test 血清凝集反応（serum agglutination test） serum agglutination test（血清凝集反応） （ライト反応Wright reactionライト反応（Wright reaction）Wright reaction（ライト反応））・酵素免疫測定法enzyme-linked immunosorbent assay (ELISA)酵素免疫測定法（enzyme-linked immunosorbent assay (ELISA)）enzyme-linked immunosorbent assay (ELISA)（酵素免疫測定法）・IgM免疫クロマトグラフィー immune chromatography, IC 免疫クロマトグラフィー（immune chromatography, IC） immune chromatography, IC（免疫クロマトグラフィー） である。⚠️ 血清検査で拾えない菌がある。 一般の血清検査が検出するのはB. abortus・B. melitensis・B. suisに対する抗体で、B. canisと家畜 domestic animals 家畜（domestic animals） domestic animals（家畜） ワクチン株 vaccine strain ワクチン株（vaccine strain） vaccine strain（ワクチン株） B. abortus RB51は血清検査で検出できず、培養でしか確認できない。血清診断serodiagnosis 血清診断（serodiagnosis）serodiagnosis（血清診断） は初回を発症7日以内、2回目を2〜4週後に採って抗体価 antibody titer 抗体価（antibody titer） antibody titer（抗体価） を比べるのが基本で、2回採れないときは1回の検体で「probable（疑い）」と判断する⁴。

治療——単剤は避ける、レジメンには強さの差がある

⚠️ 単剤治療は再発が多く、併用が原則である。 非複雑性感染 complicated infection 複雑性感染（complicated infection） complicated infection（複雑性感染） へのドキシサイクリン単剤（6週間）の再発率は約40%に達するとされる¹。ただし単剤の再発率は研究によって2〜39%と幅があり、ドキシサイクリン単剤が併用と同程度だった無作為化試験もある。それでも専門家 expert 専門家（expert） expert（専門家） の合意（Ioannina勧告）は単剤を支持せず、成人の治療にはテトラサイクリン系を必ず含めるとしている⁶。

⭐ 併用レジメンの中にも強さの差がある。 ランダム化比較試験randomized controlled trial ランダム化比較試験（randomized controlled trial）randomized controlled trial（ランダム化比較試験） のメタアナリシス meta-analysis メタアナリシス（meta-analysis） meta-analysis（メタアナリシス） （30試験・77治療群）では、ドキシサイクリン＋リファンピシンの治療失敗率 treatment failure rate 治療失敗率（treatment failure rate） treatment failure rate（治療失敗率） はドキシサイクリン＋ストレプトマイシン streptomycinストレプトマイシン（streptomycin） streptomycin（ストレプトマイシン）より有意に高く（相対危険度relative risk 相対危険度（relative risk）relative risk（相対危険度） 2.80）、主に再発率の高さが原因だった。さらにドキシサイクリン＋ストレプトマイシン streptomycin ストレプトマイシン（streptomycin） streptomycin（ストレプトマイシン） の2剤はドキシサイクリン＋リファンピシン＋アミノグリコシドの3剤併用より治療失敗率 treatment failure rate 治療失敗率（treatment failure rate） treatment failure rate（治療失敗率） が有意に高く（相対危険度relative risk 相対危険度（relative risk）relative risk（相対危険度） 2.50）、アミノグリコシドを含む2剤または3剤併用が望ましい治療と結論 conclusion 結論（conclusion） conclusion（結論） づけられている⁷。Ioannina勧告も同じ優劣を認めたうえで、経口のみで完結し、ストレプトマイシンstreptomycin ストレプトマイシン（streptomycin）streptomycin（ストレプトマイシン） の入手難もあるため、ドキシサイクリン＋リファンピシンを許容できる第一選択とした。ゲンタマイシンgentamicin ゲンタマイシン（gentamicin）gentamicin（ゲンタマイシン） を7日間併用した無作為化試験の再発率がWHO推奨レジメンと同等だったため、ドキシサイクリン＋ゲンタマイシン gentamicin ゲンタマイシン（gentamicin） gentamicin（ゲンタマイシン） も妥当とされる⁶。💡 ドキシサイクリン＋リファンピシンが広く使われ続けるのは、連日の注射を要さないという利便性（＝服薬継続 medication adherence 服薬継続（medication adherence） medication adherence（服薬継続） のしやすさ）が優先されるためで、エビデンスの強さと臨床選好が必ずしも一致しない一例である。

💡 妊婦では資料ごとに組み方が違う。 StatPearlsは「妊娠中はリファンピシン、ST合剤は産褥期 puerperium 産褥期（puerperium） puerperium（産褥期） に追加」とし¹、レビューでは妊娠中からリファンピシン＋ST合剤を併用する報告が多い⁸。共通するのは、テトラサイクリンを避けてリファンピシンを軸にすることと、早期の適切な治療が流産・早産などの有害な産科転帰を減らす点である。授乳中の母親は治療が終わるまで授乳を中止するのが一般的で、代替としてセフトリアキソン＋リファンピシンがありうる⁸。CDCもST合剤を、禁忌（薬物アレルギー・妊娠など）や副作用がある場合の代替としている⁴。

💡 セファロスポリン系cephalosporin セファロスポリン系（cephalosporin）cephalosporin（セファロスポリン系） は一般には推奨されない。 試験管内in vitro 試験管内（in vitro）in vitro（試験管内） で活性の無いβ-ラクタムは臨床的な失敗が確実で、細胞内寄生菌への組織移行の乏しさも一因とされる⁶。例外は神経ブルセラ症 neurobrucellosis 神経ブルセラ症（neurobrucellosis） neurobrucellosis（神経ブルセラ症） で、静注セフトリアキソンintravenous (IV) ceftriaxone 静注セフトリアキソン（intravenous (IV) ceftriaxone）intravenous (IV) ceftriaxone（静注セフトリアキソン） を経口薬 oral drugs 経口薬（oral drugs） oral drugs（経口薬） と併用して始める（上表）。⚠️ 神経ブルセラ症neurobrucellosis 神経ブルセラ症（neurobrucellosis）neurobrucellosis（神経ブルセラ症） では通常の3剤（ドキシサイクリン＋リファンピシン＋アミノグリコシド）をそのまま当てはめず、上表のように別建てで考える（アミノグリコシドの中枢移行が乏しい点は一般薬理による補足で、本節の出典が述べたものではない）。

flowchart TD
    A["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='domestic animals'>家畜</span>曝露または<span class='jp-term jp-term-diagram' title='unpasteurized dairy products'>未殺菌乳製品</span>歴＋<span class='jp-term jp-term-diagram' title='undulant fever'>波状熱</span>"] --> B["検査室へ事前連絡のうえ血液培養＋<span class='jp-term jp-term-diagram' title='serum agglutination test'>血清凝集反応</span>"]
    B --> C{"特殊な病態か"}
    C -->|"非<span class='jp-term jp-term-diagram' title='complicated'>複雑性</span>"| D["ドキシサイクリン＋リファンピシン<br>またはドキシサイクリン＋アミノグリコシドを6週間以上"]
    C -->|"脊椎炎・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='Sacroiliitis'>仙腸関節炎</span>"| E["上記にアミノグリコシドを初期2〜3週間追加<br>治療は3か月以上"]
    C -->|"<span class='jp-term jp-term-diagram' title='neurobrucellosis'>神経ブルセラ症</span>"| F["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='intravenous (IV) ceftriaxone'>静注セフトリアキソン</span>に<br><span class='jp-term jp-term-diagram' title='oral drugs'>経口薬</span>を併用して開始"]
    C -->|"心内膜炎"| G["経験的な薬物療法＋外科的介入の検討"]
    C -->|"8歳未満・妊婦"| H["ドキシサイクリンを避け<br>リファンピシンを軸にST合剤を併用"]
    D --> I["単剤治療は行わない"]
    E --> I
    F --> I
    G --> I
    H --> I

予防

乳製品の低温殺菌 pasteurisation低温殺菌（pasteurisation） pasteurisation（低温殺菌）、家畜domestic animals 家畜（domestic animals）domestic animals（家畜） のワクチン接種・淘汰culling淘汰（culling）culling（淘汰）、食肉処理業者meat processing worker食肉処理業者（meat processing worker）meat processing worker（食肉処理業者）・獣医の個人防護具 personal protective equipment 個人防護具（personal protective equipment） personal protective equipment（個人防護具） 着用が中心である。⚠️ 実用化されたヒト用ワクチンはない。 動物用の生ワクチンは重い病気を起こしうるため一般のヒトには使えず、ヒト用の安全で有効なワクチンは未確立とされる⁹。ヒト感染の予防は、流行地での妊婦のスクリーニング Testing of the pregnant mother 妊婦のスクリーニング（Testing of the pregnant mother） Testing of the pregnant mother（妊婦のスクリーニング） と教育、疑い例suspected case 疑い例（suspected case）suspected case（疑い例） の検査といった非特異的な対策に頼る⁸。家畜domestic animals 家畜（domestic animals）domestic animals（家畜） ワクチン株 vaccine strain ワクチン株（vaccine strain） vaccine strain（ワクチン株） の針刺し事故 needlestick injury 針刺し事故（needlestick injury） needlestick injury（針刺し事故） （RB51など）は、ワクチンがヒトに感染しうる例である⁴。

見逃されやすい発熱としての位置づけ

⚠️ 曝露歴を聴取しなければ、波状熱undulant fever 波状熱（undulant fever）undulant fever（波状熱） だけでは非特異的な発熱性疾患 febrile illness 発熱性疾患（febrile illness） febrile illness（発熱性疾患） と区別がつかない。渡航歴・動物曝露歴を伴う発熱では、レプトスピラ症Leptospirosisレプトスピラ症（Leptospirosis）Leptospirosis（レプトスピラ症）・デング熱Dengue feverデング熱（Dengue fever）Dengue fever（デング熱）・マラリア・腸チフスtyphoid fever 腸チフス（typhoid fever）typhoid fever（腸チフス） など他の人獣共通・渡航関連感染travel-associated infection 渡航関連感染（travel-associated infection）travel-associated infection（渡航関連感染） 症との鑑別が問題になる（比較表Comparison Table 比較表（Comparison Table）Comparison Table（比較表） はレプトスピラ症 Leptospirosis レプトスピラ症（Leptospirosis） Leptospirosis（レプトスピラ症） のノートを参照）。

まとめ

• ブルセラ症Brucellosis ブルセラ症（Brucellosis）Brucellosis（ブルセラ症） は家畜 domestic animals 家畜（domestic animals） domestic animals（家畜） 曝露・未殺菌乳製品unpasteurized dairy products 未殺菌乳製品（unpasteurized dairy products）unpasteurized dairy products（未殺菌乳製品） という曝露歴が診断の入口。主要3菌種いずれも波状熱 undulant fever波状熱（undulant fever） undulant fever（波状熱）・肝脾腫・骨関節病変osteoarticular involvement 骨関節病変（osteoarticular involvement）osteoarticular involvement（骨関節病変） という共通の臨床像を示す。
• 血液培養は検査室内感染 laboratory-acquired infection 検査室内感染（laboratory-acquired infection） laboratory-acquired infection（検査室内感染） の原因になり危険なうえ発育が遅く、陽性化まで1週間以上を要しうる——検査室への事前連絡を怠らない。生物兵器カテゴリーBcategory B bioterrorism agent 生物兵器カテゴリーB（category B bioterrorism agent）category B bioterrorism agent（生物兵器カテゴリーB） はBrucella属全体の区分で、種ごとの区分でも培養の危険度の指標でもない。血清検査ではB. canisとRB51を拾えない。
• 単剤治療は再発が多いため併用する。メタアナリシスmeta-analysis メタアナリシス（meta-analysis）meta-analysis（メタアナリシス） ではアミノグリコシドを含む併用がドキシサイクリン＋リファンピシンより再発が少ないが、利便性からリファンピシン併用も許容できる第一選択とされる。
• 脊椎炎・仙腸関節炎Sacroiliitis 仙腸関節炎（Sacroiliitis）Sacroiliitis（仙腸関節炎） ではアミノグリコシドを初期に追加し治療期間を3か月以上に延ばす。神経ブルセラ症neurobrucellosis 神経ブルセラ症（neurobrucellosis）neurobrucellosis（神経ブルセラ症） は静注セフトリアキソン intravenous (IV) ceftriaxone 静注セフトリアキソン（intravenous (IV) ceftriaxone） intravenous (IV) ceftriaxone（静注セフトリアキソン） に経口薬 oral drugs 経口薬（oral drugs） oral drugs（経口薬） を併用し、心内膜炎は外科的介入が必要なことが多い。
• 小児・妊婦ではドキシサイクリンを避けリファンピシンを軸にする。ワクチン株vaccine strain ワクチン株（vaccine strain）vaccine strain（ワクチン株） RB51はリファンピシン耐性で、ヒト用ワクチンは実用化されていない。