Brucella melitensis

🧠 全体像：ブルセラ症 Brucellosis ブルセラ症（Brucellosis） Brucellosis（ブルセラ症） は「マクロファージに住み着いた菌が網内系臓器 reticuloendothelial organs 網内系臓器（reticuloendothelial organs） reticuloendothelial organs（網内系臓器） を巡回する」病気として読むと全体が1枚の絵になる。マクロファージに貪食されてもファゴリソソーム融合phagolysosome fusion ファゴリソソーム融合（phagolysosome fusion）phagolysosome fusion（ファゴリソソーム融合） を阻害して生き延び、そのままマクロファージを乗り物にして肝・脾・骨髄・リンパ組織を巡る。到達した臓器でマクロファージが壊れるたびに発熱→解熱 antipyresis 解熱（antipyresis） antipyresis（解熱） →再発熱という「波状熱undulant fever波状熱（undulant fever）undulant fever（波状熱）」が生まれる。曝露歴は一貫して家畜domestic animals 家畜（domestic animals）domestic animals（家畜） または未殺菌乳製品 unpasteurized dairy products未殺菌乳製品（unpasteurized dairy products） unpasteurized dairy products（未殺菌乳製品）——B. melitensisはヤギ・ヒツジ由来で、ヒトに対して属の中で最も病原性が強い種であり、地中海沿岸に由来する「マルタ熱Malta feverマルタ熱（Malta fever）Malta fever（マルタ熱）」の名の通りヒトブルセラ症 Brucellosis ブルセラ症（Brucellosis） Brucellosis（ブルセラ症） の主体をなす。

微生物学的な特徴

小型のグラム陰性球桿菌 Gram-negative coccobacillus グラム陰性球桿菌（Gram-negative coccobacillus） Gram-negative coccobacillus（グラム陰性球桿菌） で非運動性 nonmotile非運動性（nonmotile） nonmotile（非運動性）。低温環境でも生存できる一方、発育が極めて遅い通性細胞内寄生菌facultative intracellular bacteria 通性細胞内寄生菌（facultative intracellular bacteria）facultative intracellular bacteria（通性細胞内寄生菌） である。

病原性の仕組み

flowchart TD
  A["動物との直接接触<br>または<span class='jp-term jp-term-diagram' title='unpasteurized dairy products'>未殺菌乳製品</span>の摂取"] --> B["Brucella がマクロファージに貪食される"]
  B --> C["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='phagolysosome fusion'>ファゴリソソーム融合</span>を阻害<br>マクロファージ内で生存・増殖"]
  C --> D["リンパ管 → 所属リンパ節 → <span class='jp-term jp-term-diagram' title='thoracic duct'>胸管</span> → 血流"]
  D --> E["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='reticuloendothelial organs'>網内系臓器</span>へ到達<br>（肝・脾・骨髄・リンパ組織）"]
  E --> F["マクロファージ融解の繰り返し"]
  F --> G["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='undulant fever'>波状熱</span>・肝脾腫・（慢性化で）<span class='jp-term jp-term-diagram' title='osteoarticular involvement'>骨関節病変</span>"]

💡 なぜ「波状」の熱型 fever periodicity 熱型（fever periodicity） fever periodicity（熱型） になるのか。 マクロファージ内で増殖した菌がある程度の菌量に達するとマクロファージが破裂（融解）し、放出された菌体成分・内因性発熱物質endogenous pyrogen 内因性発熱物質（endogenous pyrogen）endogenous pyrogen（内因性発熱物質） が発熱を起こす。マクロファージに再度取り込まれ増殖するまでの間は解熱 antipyresis 解熱（antipyresis） antipyresis（解熱） するため、発熱と解熱 antipyresis 解熱（antipyresis） antipyresis（解熱） を繰り返す「波状熱undulant fever波状熱（undulant fever）undulant fever（波状熱）」という周期的な熱型 fever periodicity 熱型（fever periodicity） fever periodicity（熱型） が生まれる。

感染経路と疫学

• 直接感染：家畜 domestic animals 家畜（domestic animals） domestic animals（家畜） （ヤギ・ヒツジ）との直接接触——食肉解体業者・獣医・牧畜従事者など職業性曝露 occupational exposure 職業性曝露（occupational exposure） occupational exposure（職業性曝露） が中心
• 間接感染：低温殺菌pasteurisation 低温殺菌（pasteurisation）pasteurisation（低温殺菌） されていない乳製品（生乳・非殺菌チーズなど）の摂取
• 地中海沿岸・中東・中央アジアなど流行地域 endemic region 流行地域（endemic region） endemic region（流行地域） からの輸入チーズが先進国での散発例 sporadic case 散発例（sporadic case） sporadic case（散発例） の原因になることがある
• 実験室内感染laboratory-acquired infection 実験室内感染（laboratory-acquired infection）laboratory-acquired infection（実験室内感染） のリスクが高い——細菌感染症の中でも古くから代表的な検査室内感染 laboratory-acquired infection 検査室内感染（laboratory-acquired infection） laboratory-acquired infection（検査室内感染） の原因菌として知られる。1982〜2007年の文献レビューでは、検査室での曝露の88%は明らかな事故ではなく通常の同定作業中に菌がエアロゾル aerosol エアロゾル（aerosol） aerosol（エアロゾル） 化したことによるもので、曝露の80%はB. melitensisだった。潜伏期の中央値は8週間（1〜40週）と長く、抗菌薬による曝露後予防で発症を防げた²

起こす疾患

臨床像・診断の実務・治療レジメンの使い分けはブルセラ症Brucellosisブルセラ症（Brucellosis）Brucellosis（ブルセラ症）のノートに詳しい。

診断

⚠️ 培養そのものが危険。 検査室での曝露の約8割がB. melitensisによるもので、通常の同定作業中の菌のエアロゾル aerosol エアロゾル（aerosol） aerosol（エアロゾル） 化でも曝露が成立する（前述）²ため、疑う場合は検体提出前に検査室へ連絡し慎重な取り扱いを依頼する。CDCのバイオテロ病原体 bioterrorism agent バイオテロ病原体（bioterrorism agent） bioterrorism agent（バイオテロ病原体） 分類（カテゴリーB：散布が中等度に容易で、診断能力とサーベイランス surveillance サーベイランス（surveillance） surveillance（サーベイランス） の強化を要する群）にはBrucella属として挙げられているが、この区分は菌種ごとのものではなく、検査室の取り扱い基準そのものでもない¹。

治療と予防

• 2剤以上の併用を6週間以上行う——細胞内寄生菌であるため、同じ期間なら単剤治療は併用より治療失敗 treatment failure 治療失敗（treatment failure） treatment failure（治療失敗） が多く、治療期間も6週間以上のほうが短期間より有利である³。ただし単剤の再発率は研究によって2〜39%と幅があり、ドキシサイクリン単剤が併用と同程度だった無作為化試験もある。それでも専門家 expert 専門家（expert） expert（専門家） の合意（Ioannina勧告）は単剤を支持せず、成人の治療にはテトラサイクリン系を必ず含めるとする⁴
• ⭐ 併用の組み方にも差がある。ランダム化比較試験randomized controlled trial ランダム化比較試験（randomized controlled trial）randomized controlled trial（ランダム化比較試験） のメタアナリシス meta-analysis メタアナリシス（meta-analysis） meta-analysis（メタアナリシス） では、ドキシサイクリン＋リファンピシンはドキシサイクリン＋ストレプトマイシンstreptomycinストレプトマイシン（streptomycin）streptomycin（ストレプトマイシン）より治療失敗 treatment failure 治療失敗（treatment failure） treatment failure（治療失敗） （主に再発）が多く（相対危険度relative risk 相対危険度（relative risk）relative risk（相対危険度） 2.80）、ゲンタマイシンgentamicinゲンタマイシン（gentamicin）gentamicin（ゲンタマイシン）はストレプトマイシン streptomycin ストレプトマイシン（streptomycin） streptomycin（ストレプトマイシン） に劣らなかった。望ましい治療はアミノグリコシドを含む2剤または3剤併用とされる³。Ioannina勧告もドキシサイクリン＋ストレプトマイシン streptomycin ストレプトマイシン（streptomycin） streptomycin（ストレプトマイシン） の優位を認めつつ、経口のみで完結しストレプトマイシン streptomycin ストレプトマイシン（streptomycin） streptomycin（ストレプトマイシン） の入手難もあるためドキシサイクリン＋リファンピシンを許容できる第一選択とし、ゲンタマイシンgentamicin ゲンタマイシン（gentamicin）gentamicin（ゲンタマイシン） を7日間併用した無作為化試験の再発率がWHO推奨レジメンと同等だったことからドキシサイクリン＋ゲンタマイシン gentamicin ゲンタマイシン（gentamicin） gentamicin（ゲンタマイシン） も妥当とする⁴。ドキシサイクリン＋リファンピシンが広く使われるのは利便性のためで、再発の多さと引き換えである
• 脊椎炎などの局所病変・重症例では、ドキシサイクリン＋リファンピシンにアミノグリコシドを加えた3剤併用を用い、脊椎炎の治療期間は3か月以上を支持する資料がある⁴。神経ブルセラ症neurobrucellosis神経ブルセラ症（neurobrucellosis）neurobrucellosis（神経ブルセラ症）・心内膜炎・小児・妊婦は組み方が異なるため、ブルセラ症Brucellosisブルセラ症（Brucellosis）Brucellosis（ブルセラ症）のノートを参照する
• 💡 セファロスポリン系cephalosporin セファロスポリン系（cephalosporin）cephalosporin（セファロスポリン系） を単剤・併用の中核に据えることは一般には推奨されない——試験管内 in vitro 試験管内（in vitro） in vitro（試験管内） で活性の無いβ-ラクタムは臨床的失敗が確実で、細胞内寄生菌への組織移行の乏しさも一因とされる⁴。例外は神経ブルセラ症 neurobrucellosis 神経ブルセラ症（neurobrucellosis） neurobrucellosis（神経ブルセラ症） で、血液脳関門を通る薬としてセフトリアキソンを併用に加える（疾患ノート）
• 予防は乳製品の低温殺菌pasteurisation低温殺菌（pasteurisation）pasteurisation（低温殺菌）、家畜domestic animals 家畜（domestic animals）domestic animals（家畜） のワクチン接種・淘汰culling 淘汰（culling）culling（淘汰） による感染源対策、食肉処理業者meat processing worker食肉処理業者（meat processing worker）meat processing worker（食肉処理業者）・獣医の個人防護具 personal protective equipment 個人防護具（personal protective equipment） personal protective equipment（個人防護具） 着用。実用化されたヒト用ワクチンはなく、家畜domestic animals 家畜（domestic animals）domestic animals（家畜） 用生ワクチン株はヒトにも感染しうる（ブルセラ症Brucellosisブルセラ症（Brucellosis）Brucellosis（ブルセラ症）を参照）

まとめ

• ブルセラ症Brucellosis ブルセラ症（Brucellosis）Brucellosis（ブルセラ症） は3菌種いずれも「マクロファージに乗って網内系臓器 reticuloendothelial organs 網内系臓器（reticuloendothelial organs） reticuloendothelial organs（網内系臓器） を巡回する」病態で、B. melitensis（ヤギ・ヒツジ由来）はヒトに対して属内で最も病原性が強い。
• 感染経路は家畜 domestic animals 家畜（domestic animals） domestic animals（家畜） との直接接触、または未殺菌乳製品 unpasteurized dairy products 未殺菌乳製品（unpasteurized dairy products） unpasteurized dairy products（未殺菌乳製品） の摂取。マクロファージ内でファゴリソソーム融合 phagolysosome fusion ファゴリソソーム融合（phagolysosome fusion） phagolysosome fusion（ファゴリソソーム融合） を阻害して生存し、リンパ管→胸管 thoracic duct 胸管（thoracic duct） thoracic duct（胸管） →血流を経て肝・脾・骨髄に到達する。
• 波状熱undulant fever波状熱（undulant fever）undulant fever（波状熱）・肝脾腫が典型像で、慢性化すると骨関節病変 osteoarticular involvement 骨関節病変（osteoarticular involvement） osteoarticular involvement（骨関節病変） （仙腸関節炎Sacroiliitis仙腸関節炎（Sacroiliitis）Sacroiliitis（仙腸関節炎）・脊椎炎）を来す。心内膜炎はまれだが致死的合併症の主因。
• 培養は検査室内感染 laboratory-acquired infection 検査室内感染（laboratory-acquired infection） laboratory-acquired infection（検査室内感染） の原因になるため危険——検体提出前に検査室へ連絡する（生物兵器カテゴリーBcategory B bioterrorism agent 生物兵器カテゴリーB（category B bioterrorism agent）category B bioterrorism agent（生物兵器カテゴリーB） はBrucella属全体の区分で、培養の危険度の指標ではない）。診断は血液培養と血清凝集反応 serum agglutination test 血清凝集反応（serum agglutination test） serum agglutination test（血清凝集反応） （ライト反応Wright reactionライト反応（Wright reaction）Wright reaction（ライト反応））が中心。
• 治療は6週間以上の併用が基本で、単剤治療は避ける。メタアナリシスmeta-analysis メタアナリシス（meta-analysis）meta-analysis（メタアナリシス） ではドキシサイクリン＋ストレプトマイシン streptomycin ストレプトマイシン（streptomycin） streptomycin（ストレプトマイシン） がドキシサイクリン＋リファンピシンより治療失敗 treatment failure 治療失敗（treatment failure） treatment failure（治療失敗） （主に再発）が少なく、ゲンタマイシンgentamicin ゲンタマイシン（gentamicin）gentamicin（ゲンタマイシン） はストレプトマイシン streptomycin ストレプトマイシン（streptomycin） streptomycin（ストレプトマイシン） に劣らなかったため、アミノグリコシドを含む2剤または3剤併用が望ましいとされる。局所病変・重症例は3剤併用とし、神経ブルセラ症neurobrucellosis神経ブルセラ症（neurobrucellosis）neurobrucellosis（神経ブルセラ症）・心内膜炎・小児・妊婦は別の組み方になる。
• 予防は乳製品の低温殺菌 pasteurisation 低温殺菌（pasteurisation） pasteurisation（低温殺菌） と家畜 domestic animals 家畜（domestic animals） domestic animals（家畜） 側の管理が中心で、実用化されたヒト用ワクチンはない。