Whipple病

🧠 全体像：Whipple病 Whipple disease Whipple病（Whipple disease） Whipple disease（Whipple病） は年間100万人あたり1〜3人¹という稀な感染症だが、見逃すと致死的で、治療すれば治るという一点で見逃してはならない疾患である。最大の手がかりは症状の並びではなく時間順序——関節痛が下痢・体重減少などの消化器症状に数年単位で先行する——にある。中年男性が「原因不明の関節痛」を何年も抱えたあとに消化器症状で受診するというパターンを知っていれば、稀な疾患でも鑑別に挙げられる。診断は小腸生検 small bowel biopsy 小腸生検（small bowel biopsy） small bowel biopsy（小腸生検） のPAS陽性PAS-positive PAS陽性（PAS-positive）PAS-positive（PAS陽性） マクロファージ、治療は⚠️ 中枢神経移行性CNS penetration 中枢神経移行性（CNS penetration）CNS penetration（中枢神経移行性） を考慮した抗菌薬選択が要になる。

疫学

原因菌はTropheryma whippleiという放線菌 Actinomycetes 放線菌（Actinomycetes） Actinomycetes（放線菌） の一種で、発症年齢は平均55歳、男女比は4対1と男性に大きく偏る¹。

臨床像——時間順序が最大の手がかり

⭐ 関節症arthropathy 関節症（arthropathy）arthropathy（関節症） 状が消化器症状に先行するという時間経過 time course 時間経過（time course） time course（時間経過） を知っているかどうかが診断の分かれ目になる。 フランス・イタリアの多施設研究 multicenter study 多施設研究（multicenter study） multicenter study（多施設研究） （29例）では、多関節炎polyarthritis 多関節炎（polyarthritis）polyarthritis（多関節炎） がWhipple病 Whipple disease Whipple病（Whipple disease） Whipple disease（Whipple病） の最も頻度の高い初発の関節症 arthropathy 関節症（arthropathy） arthropathy（関節症） 状で、初発症状から診断までの期間の中央値は5年に及んだ²。

症例報告でも関節症 arthropathy 関節症（arthropathy） arthropathy（関節症） 状が消化器症状に3年・8年先行した例が記録されており³、診断までの遅れの主因になっている。⚠️ 原因不明の遊走性関節痛が何年も続く患者で、消化器症状・体重減少が新たに出てきたら、この時間順序を思い出す。

💡 心臓・眼・皮膚など消化管以外への浸潤も起こりうる全身性の感染症であり、感染性心内膜炎infective endocarditis, IE感染性心内膜炎（infective endocarditis, IE）infective endocarditis, IE（感染性心内膜炎）の血液培養陰性の原因菌としても知られる。

診断

小腸（十二指腸・空腸）生検で、PAS陽性PAS-positivePAS陽性（PAS-positive）PAS-positive（PAS陽性）・ジアスターゼ抵抗性diastase-resistant ジアスターゼ抵抗性（diastase-resistant）diastase-resistant（ジアスターゼ抵抗性） の顆粒状 granular 顆粒状（granular） granular（顆粒状） 細胞質を持つ泡沫状マクロファージ foamy macrophage泡沫状マクロファージ（foamy macrophage） foamy macrophage（泡沫状マクロファージ）が粘膜固有層 lamina propria 粘膜固有層（lamina propria） lamina propria（粘膜固有層） に浸潤しているのが診断的所見 diagnostic feature 診断的所見（diagnostic feature） diagnostic feature（診断的所見） である^{1 3}。PCRPCR（polymerase chain reaction）によるT. whippleiの検出、免疫染色、電子顕微鏡electron microscopy, EM 電子顕微鏡（electron microscopy, EM）electron microscopy, EM（電子顕微鏡） での桿菌様構造 bacillary structure 桿菌様構造（bacillary structure） bacillary structure（桿菌様構造） の確認が補助診断として用いられる¹。

治療——中枢神経移行性を考える

⚠️ 無症状であっても中枢神経系病変が高率に存在しうるため、血液脳関門を通過する抗菌薬を選ぶ必要がある。 標準治療は次の2段階で構成される。

1. 導入療法induction therapy導入療法（induction therapy）induction therapy（導入療法）：セフトリアキソン2 gを1日1回、静注で2週間（ベンジルペニシリンbenzylpenicillinベンジルペニシリン（benzylpenicillin）benzylpenicillin（ベンジルペニシリン）を代替とすることもある）^{1 3}。導入の選択肢はセフトリアキソン2 g/日の単独ではなく、セフトリアキソン2 g/日（1日1回）と、メロペネムmeropenem メロペネム（meropenem）meropenem（メロペネム） 1 gを1日3回（計3 g/日）の2つが並列で、いずれも14日間の静注として40例の無作為化比較試験 randomized controlled trial (RCT) 無作為化比較試験（randomized controlled trial (RCT)） randomized controlled trial (RCT)（無作為化比較試験） に基づく現行の標準レジメンである。セフトリアキソンに不耐の患者ではメロペネム meropenem メロペネム（meropenem） meropenem（メロペネム） を代替として用いる⁴。ベンジルペニシリンbenzylpenicillin ベンジルペニシリン（benzylpenicillin）benzylpenicillin（ベンジルペニシリン） （ペニシリンGbenzylpenicillinペニシリンG（benzylpenicillin）benzylpenicillin（ペニシリンG））は1952年以降に用いられてきた旧来の選択肢で、現在は単独の第一選択ではなく、ストレプトマイシンstreptomycin ストレプトマイシン（streptomycin）streptomycin（ストレプトマイシン） 併用（ペニシリンGbenzylpenicillinペニシリンG（benzylpenicillin）benzylpenicillin（ペニシリンG） 120万単位1日2回＋ストレプトマイシン streptomycin ストレプトマイシン（streptomycin） streptomycin（ストレプトマイシン） 1 g1日2回・14日間）などの形で、標準レジメンが奏効 (treatment) response 奏効（(treatment) response） (treatment) response（奏効） しない場合の最終手段の代替に位置づけられる^{4 5}。
2. 維持療法：ST合剤（トリメトプリムtrimethoprim トリメトプリム（trimethoprim）trimethoprim（トリメトプリム） 160 mg／スルファメトキサゾールsulfamethoxazole スルファメトキサゾール（sulfamethoxazole）sulfamethoxazole（スルファメトキサゾール） 800 mg）を1日2回、経口で1年以上の長期投与^{1 3}。標準の投与期間は12か月（＝通常1年）であり、「1年以上」はこの12か月を下限として再発リスクに応じて延長しうるという意味で読む⁴。

💡 ST合剤を軸にしたこの2相レジメンは「唯一の正解」ではない。 Whipple病Whipple disease Whipple病（Whipple disease）Whipple disease（Whipple病） には正式なガイドラインが無く、治療法についてのコンセンサスは成立していない⁵。T. whippleiにはトリメトプリム trimethoprim トリメトプリム（trimethoprim） trimethoprim（トリメトプリム） の標的酵素が欠けているという in vitro の証拠があり、より合理的な代替としてドキシサイクリン200 mg/日＋ヒドロキシクロロキン hydroxychloroquine, HCQ ヒドロキシクロロキン（hydroxychloroquine, HCQ） hydroxychloroquine, HCQ（ヒドロキシクロロキン） 600 mg/日の12か月投与（局所型では12〜18か月）が提案されている^{4 5}。中枢神経病変が明らかな場合は、セフトリアキソンを4 g/日・6週間へ増強したうえでST合剤1600/320 mg/日を1年間続ける方式も推奨されている⁵。

⚠️ 中枢神経病変は治療後も残りうる

剖検では患者の90%に中枢神経系病変が見つかるが、臨床的に明らかな神経症状が出るのは10〜40%にとどまる¹。再発する場合、中枢神経症状central nervous system manifestations 中枢神経症状（central nervous system manifestations）central nervous system manifestations（中枢神経症状） が最初の徴候になることが多い¹。治療により消化器症状・関節症arthropathy 関節症（arthropathy）arthropathy（関節症） 状が消失しても、認知機能低下cognitive decline認知機能低下（cognitive decline）cognitive decline（認知機能低下）・眼球運動異常roving eye movements眼球運動異常（roving eye movements）roving eye movements（眼球運動異常）・ミオクローヌスmyoclonus ミオクローヌス（myoclonus）myoclonus（ミオクローヌス） などの神経症状は治療前から生じていた損傷を反映して残存しうる。長期の経過観察で、消化器症状の消失だけをもって治癒と判断しない。

吸収不良の枠組みの中での位置づけ

Whipple病Whipple disease Whipple病（Whipple disease）Whipple disease（Whipple病） は、吸収不良症候群malabsorption syndrome 吸収不良症候群（malabsorption syndrome）malabsorption syndrome（吸収不良症候群） を病因（腸管感染intestinal infection 腸管感染（intestinal infection）intestinal infection（腸管感染） による粘膜浸潤）の軸で捉えたときの一型である（吸収不良の全体的な分類は病理学 C/37を参照）。セリアック病が自己免疫機序 autoimmune mechanism 自己免疫機序（autoimmune mechanism） autoimmune mechanism（自己免疫機序） による絨毛萎縮 villous atrophy 絨毛萎縮（villous atrophy） villous atrophy（絨毛萎縮） であるのに対し、Whipple病Whipple disease Whipple病（Whipple disease）Whipple disease（Whipple病） は感染性マクロファージ浸潤 macrophage infiltration マクロファージ浸潤（macrophage infiltration） macrophage infiltration（マクロファージ浸潤） による粘膜障害 mucosal injury 粘膜障害（mucosal injury） mucosal injury（粘膜障害） という点で機序が異なり、PAS陽性PAS-positive PAS陽性（PAS-positive）PAS-positive（PAS陽性） マクロファージという所見で鑑別できる。腸管の構造そのものが失われる短腸症候群short bowel syndrome, SBS短腸症候群（short bowel syndrome, SBS）short bowel syndrome, SBS（短腸症候群）（手術・外傷による吸収面積 absorptive surface area 吸収面積（absorptive surface area） absorptive surface area（吸収面積） の喪失）とも、粘膜は温存されたまま炎症性細胞に占拠される点で区別される。他の吸収不良症候群 malabsorption syndrome 吸収不良症候群（malabsorption syndrome） malabsorption syndrome（吸収不良症候群） と同様、蛋白漏出性腸症protein-losing enteropathy 蛋白漏出性腸症（protein-losing enteropathy）protein-losing enteropathy（蛋白漏出性腸症） を反映してアルブミンが低下することがあり、栄養状態Malnutrition or obesity 栄養状態（Malnutrition or obesity）Malnutrition or obesity（栄養状態） の指標として経過中に確認する。

まとめ

• Whipple病Whipple disease Whipple病（Whipple disease）Whipple disease（Whipple病） はTropheryma whippleiによる稀だが治療可能な全身性感染症で、平均発症年齢55歳、男女比4対1と男性に多い。
• 最大の手がかりは、遊走性の関節痛が消化器症状に先行するという時間順序である（多施設研究multicenter study 多施設研究（multicenter study）multicenter study（多施設研究） では診断までの中央値5年、症例報告では3年・8年先行した例がある）。
• 診断は小腸生検 small bowel biopsy 小腸生検（small bowel biopsy） small bowel biopsy（小腸生検） のPAS陽性 PAS-positive PAS陽性（PAS-positive） PAS-positive（PAS陽性） 泡沫状マクロファージ foamy macrophage泡沫状マクロファージ（foamy macrophage） foamy macrophage（泡沫状マクロファージ）。PCR・免疫染色・電子顕微鏡electron microscopy, EM 電子顕微鏡（electron microscopy, EM）electron microscopy, EM（電子顕微鏡） が補助する。
• ⚠️ 治療は中枢神経移行性 CNS penetration 中枢神経移行性（CNS penetration） CNS penetration（中枢神経移行性） を考慮し、セフトリアキソン（またはメロペネム meropenemメロペネム（meropenem） meropenem（メロペネム））静注2週間ののちST合剤を12か月（1年以上）の長期経口投与 oral 経口投与（oral） oral（経口投与） とする。ペニシリンGbenzylpenicillin ペニシリンG（benzylpenicillin）benzylpenicillin（ペニシリンG） は旧来の選択肢で、現在は標準レジメンが効かないときの代替。
• ⚠️ 中枢神経病変は治療後も残存しうる。再発時は中枢神経症状 central nervous system manifestations 中枢神経症状（central nervous system manifestations） central nervous system manifestations（中枢神経症状） が最初の徴候になりやすく、消化器症状の消失だけで治癒と判断しない。