ペグセタコプラン

🧠 全体像：ペグセタコプラン pegcetacoplan ペグセタコプラン（pegcetacoplan） pegcetacoplan（ペグセタコプラン） は、エクリズマブeculizumabエクリズマブ（eculizumab）eculizumab（エクリズマブ）・ラブリズマブravulizumabラブリズマブ（ravulizumab）ravulizumab（ラブリズマブ）がC5阻害薬 C5 inhibitor C5阻害薬（C5 inhibitor） C5 inhibitor（C5阻害薬） として「終末段階だけ」を止めるのに対し、もっと上流のC3を止めることで、血管内溶血intravascular hemolysis 血管内溶血（intravascular hemolysis）intravascular hemolysis（血管内溶血） （IVH）と血管外溶血 extravascular hemolysis 血管外溶血（extravascular hemolysis） extravascular hemolysis（血管外溶血） （EVH）の両方を同時に制御する薬である。C5阻害薬C5 inhibitor C5阻害薬（C5 inhibitor）C5 inhibitor（C5阻害薬） の最大の弱点は「C3bによるオプソニン化 opsonization オプソニン化（opsonization） opsonization（オプソニン化） を温存したまま」MACMAC（Mycobacterium avium complex）形成だけを止めるため、脾臓での血管外溶血 extravascular hemolysis 血管外溶血（extravascular hemolysis） extravascular hemolysis（血管外溶血） が残存する患者が一定数いることだった。C3を止めれば、この残存EVHの原因そのもの（C3b沈着）が起こらなくなる——「C5阻害薬C5 inhibitor C5阻害薬（C5 inhibitor）C5 inhibitor（C5阻害薬） で治療していても輸血が必要な患者」に対する答えとして設計された薬である。

薬効群の中での位置づけ

補体阻害薬complement inhibitor 補体阻害薬（complement inhibitor）complement inhibitor（補体阻害薬） は標的段階によって「温存される機能」が異なり、この違いがPNHにおける残存症状のパターンを決める。

⭐ 「C3を止める」ことの意味は、C5阻害薬C5 inhibitor C5阻害薬（C5 inhibitor）C5 inhibitor（C5阻害薬） の弱点を裏返しにする点にある。 C3bはオプソニン化 opsonization オプソニン化（opsonization） opsonization（オプソニン化） （EVHの原因）と終末補体カスケードへの入力（IVHの原因）の両方の起点であるため、C3を止めれば両方の溶血機序が同時に断たれる。実際、エクリズマブeculizumab エクリズマブ（eculizumab）eculizumab（エクリズマブ） 投与下でもヘモグロビンが10.5 g/dL未満にとどまる成人を組み入れたPEGASUS試験では、16週時点のヘモグロビン変化量の補正平均差 mean difference 平均差（mean difference） mean difference（平均差） が3.84 g/dLでペグセタコプラン pegcetacoplan ペグセタコプラン（pegcetacoplan） pegcetacoplan（ペグセタコプラン） がエクリズマブ eculizumab エクリズマブ（eculizumab） eculizumab（エクリズマブ） に優越した¹。💡 ただし同じ試験でLDHLDH（lactate dehydrogenase）の変化についてはエクリズマブ eculizumab エクリズマブ（eculizumab） eculizumab（エクリズマブ） に対する非劣性 non-inferiority 非劣性（non-inferiority） non-inferiority（非劣性） が示されていない（非劣性non-inferiority 非劣性（non-inferiority）non-inferiority（非劣性） が示されたのは網状赤血球絶対数の変化）¹。C5阻害薬C5 inhibitor C5阻害薬（C5 inhibitor）C5 inhibitor（C5阻害薬） の得意分野である血管内溶血 intravascular hemolysis 血管内溶血（intravascular hemolysis） intravascular hemolysis（血管内溶血） のマーカーでは差が付きにくく、優越性superiority 優越性（superiority）superiority（優越性） の実体はEVHの制御によるヘモグロビン改善にある、と読むのが原著に忠実である。

機序

flowchart TD
    A["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='pegcetacoplan'>ペグセタコプラン</span>が<span class='jp-term jp-term-diagram' title='complement C3'>補体C3</span>・活性化断片C3bに結合"] --> B["C3の開裂・下流エフェクター産生を制御"]
    B --> C["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='C3 convertase'>C3転換酵素</span>によるC3b産生が抑制される"]
    C --> D["赤血球表面へのC3b沈着（<span class='jp-term jp-term-diagram' title='opsonization'>オプソニン化</span>）が起こらない"]
    D --> E["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='splenic macrophage'>脾臓マクロファージ</span>による捕食が起こらず<br><span class='jp-term jp-term-diagram' title='extravascular hemolysis'>血管外溶血</span>（EVH）を防ぐ"]
    C --> F["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='C5 convertase'>C5転換酵素</span>へ渡るC3bも減少"]
    F --> G["C5開裂・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='membrane attack complex (MAC)'>膜侵襲複合体</span>（<span class='jp-term jp-term-diagram' title='Mycobacterium avium complex'>MAC</span>）形成が抑制される"]
    G --> H["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='intravascular hemolysis'>血管内溶血</span>（IVH）も防ぐ"]
    A --> I["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='encapsulated bacteria'>莢膜形成菌</span>に対する補体依存性の防御機構全体が弱まる"]
    I --> J["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='encapsulated bacteria'>莢膜形成菌</span>感染症のリスクが上昇"]

💡 なぜC5阻害薬 C5 inhibitor C5阻害薬（C5 inhibitor） C5 inhibitor（C5阻害薬） より「上流」を止めると防御機構への影響がより広くなるのか。 C5阻害薬C5 inhibitor C5阻害薬（C5 inhibitor）C5 inhibitor（C5阻害薬） はMACによる直接溶菌 bacteriolysis (lysis) 溶菌（bacteriolysis (lysis)） bacteriolysis (lysis)（溶菌） だけを止めるが、C3を止めるとオプソニン化 opsonizationオプソニン化（opsonization） opsonization（オプソニン化）・貪食という別の防御経路まで同時に弱まる。効果の幅が広がる代償として、免疫防御frontline immune defense 免疫防御（frontline immune defense）frontline immune defense（免疫防御） への影響も広がる——これは補体阻害薬 complement inhibitor 補体阻害薬（complement inhibitor） complement inhibitor（補体阻害薬） に共通する「標的が上流であるほど、治療効果と易感染性のトレードオフ trade-off トレードオフ（trade-off） trade-off（トレードオフ） が大きくなる」という原則の具体例である。

薬物動態

適応

⚠️ どの患者に使えるかは国ごとに違う。 規制Regulation 規制（Regulation）Regulation（規制） 上の区分なので、覚えるときは文書ごとに分けて覚える。

⚠️ 「C5阻害薬C5 inhibitor C5阻害薬（C5 inhibitor）C5 inhibitor（C5阻害薬） 未治療でも第一選択として使える」は米国の添付文書の書き方である。 日本の電子添文はPNHについて「補体（C5）阻害剤 inhibitor 阻害剤（inhibitor） inhibitor（阻害剤） による適切な治療を行っても、十分な効果が得られない場合に投与すること」と明記しており、国内ではC5阻害薬 C5 inhibitor C5阻害薬（C5 inhibitor） C5 inhibitor（C5阻害薬） の後の薬という位置づけになる⁴。

用法・用量

PNH：1回1,080 mgを週2回皮下注射する（EUEU（European Union）の用法は各週のDay 1とDay 4）²³。⚠️ LDHが正常上限 upper limit of normal (ULN) 正常上限（upper limit of normal (ULN)） upper limit of normal (ULN)（正常上限） の2倍を超える場合に3日に1回へ変更できるという規定は、米国・EUともPNHの項にだけ置かれており、C3腎症C3 glomerulopathyC3腎症（C3 glomerulopathy）C3 glomerulopathy（C3腎症）・IC-MPGNには無い。増量したら少なくとも4週間はLDHを週2回測定する²³。日本の電子添文は同じ変更を「十分な効果が得られない場合」と書き、LDHの数値基準を置いていない⁴。

C3腎症C3 glomerulopathyC3腎症（C3 glomerulopathy）C3 glomerulopathy（C3腎症）・IC-MPGN：成人（18歳以上）は1回1,080 mgを週2回。12歳以上18歳未満（EUは12〜17歳）は体重別に減量する²⁴。

C5阻害薬C5 inhibitor C5阻害薬（C5 inhibitor）C5 inhibitor（C5阻害薬） からの切替：エクリズマブ eculizumab エクリズマブ（eculizumab） eculizumab（エクリズマブ） からの切替では、ペグセタコプランpegcetacoplan ペグセタコプラン（pegcetacoplan）pegcetacoplan（ペグセタコプラン） 開始後4週間はエクリズマブ eculizumab エクリズマブ（eculizumab） eculizumab（エクリズマブ） を併用継続したうえで中止する。ラブリズマブravulizumab ラブリズマブ（ravulizumab）ravulizumab（ラブリズマブ） からの切替では、最終投与から4週間以内にペグセタコプラン pegcetacoplan ペグセタコプラン（pegcetacoplan） pegcetacoplan（ペグセタコプラン） を開始する²。この重複期間は、切替期に一時的に補体阻害が不十分になり突破溶血 breakthrough hemolysis 突破溶血（breakthrough hemolysis） breakthrough hemolysis（突破溶血） を起こすリスクを避けるための設計である。⚠️ EUのSmPCはエクリズマブ eculizumab エクリズマブ（eculizumab） eculizumab（エクリズマブ） からの切替だけを規定し、それ以外の補体阻害薬 complement inhibitor 補体阻害薬（complement inhibitor） complement inhibitor（補体阻害薬） からの切替は検討されていないと明記している³。

投与手技：注入部位は腹部・大腿部・臀部・上腕部とし、投与ごとに変更する（3極とも同じ）²³⁴。オンボディ型注入器を使う場合は腹部のみである²³。

⚠️ 注入時間は「どの器具か」と「何か所に刺すか」の2つで決まるので、文書と器具を分けて読む。 数値を並べるときに混ざりやすい。

💡 日本の電子添文はシリンジポンプしか書いていない（オンボディ型注入器への言及が全文に無い）ので、「約30〜60分」は日本では1か所投与の値、米国・EUではオンボディ型注入器の値という具合に、同じ数字が別のものを指す²⁴。なお日本の電子添文は、2か所に刺す場合は注入部位の間隔を8 cm以上あけること、薬剤の調製開始後2時間以内に投与を完了することも定めている⁴。

禁忌・注意

⚠️ 3極に共通する禁忌は「本剤成分への過敏症」だけである。 感染症に関する禁忌は、対象とする菌・重症度の限定・状態の書き方が3文書とも違うので、平坦化して「未解決の重篤な莢膜形成菌 encapsulated bacteria 莢膜形成菌（encapsulated bacteria） encapsulated bacteria（莢膜形成菌） 感染症」と1行にまとめない。

💡 日本は髄膜炎菌だけを他の莢膜形成菌 encapsulated bacteria 莢膜形成菌（encapsulated bacteria） encapsulated bacteria（莢膜形成菌） から切り出して、重症度の限定を付けずに禁忌へ置いている。 米国・EUの「unresolved（未解決の）」にあたる語も無い。⭐ EUのワクチン未接種の禁忌は日本・米国には無く、日本では「原則、投与開始の少なくとも2週間前までに接種すること」という警告warnings警告（warnings）warnings（警告）・用法上の要件として書かれている²⁴。

• ⚠️ 枠組み警告boxed warning 枠組み警告（boxed warning）boxed warning（枠組み警告） ：莢膜形成菌 encapsulated bacteria 莢膜形成菌（encapsulated bacteria） encapsulated bacteria（莢膜形成菌） （髄膜炎菌、肺炎球菌、インフルエンザ菌H. influenzaeインフルエンザ菌（H. influenzae）H. influenzae（インフルエンザ菌）b型）による重篤感染症のリスク。 初回投与の少なくとも2週間前までにワクチン接種を完了する。ワクチン接種済みでも生命を脅かす感染症が報告されており、緊急投与が必要な場合は抗菌薬予防投与 antibiotic prophylaxis 抗菌薬予防投与（antibiotic prophylaxis） antibiotic prophylaxis（抗菌薬予防投与） を併用する。枠組み警告boxed warning 枠組み警告（boxed warning）boxed warning（枠組み警告） の本文でREMS（リスク評価・軽減戦略Risk Evaluation and Mitigation Strategyリスク評価・軽減戦略（Risk Evaluation and Mitigation Strategy）Risk Evaluation and Mitigation Strategy（リスク評価・軽減戦略））が指定されており、米国ではEMPAVELI REMSを通じてのみ入手できる²
• 投与を自己中断・延期すると突破溶血 breakthrough hemolysis 突破溶血（breakthrough hemolysis） breakthrough hemolysis（突破溶血） （溶血の再燃 relapse再燃（relapse） relapse（再燃））を起こしうるため、投与スケジュールの遵守を徹底する
• ⚠️ 中止したら最低8週間は溶血を監視する——ただしこれは3極とも「PNHの項」の規定である。 米国添付文書は5.4の見出し自体が Monitoring PNH Manifestations after Discontinuation of EMPAVELI²、EU SmPCは4.4の小見出しが Treatment discontinuation for PNH³、日本の電子添文の8.2は〈発作性夜間ヘモグロビン尿症paroxysmal nocturnal hemoglobinuria, PNH発作性夜間ヘモグロビン尿症（paroxysmal nocturnal hemoglobinuria, PNH）paroxysmal nocturnal hemoglobinuria, PNH（発作性夜間ヘモグロビン尿症）〉の下に置かれている⁴。指標はLDH上昇に加えてヘモグロビンまたはPNHクローンサイズの急減、疲労、ヘモグロビン尿hemoglobinuriaヘモグロビン尿（hemoglobinuria）hemoglobinuria（ヘモグロビン尿）、腹痛、呼吸困難、血栓症を含む重大な血管イベント vascular events血管イベント（vascular events） vascular events（血管イベント）、嚥下障害、勃起不全erectile dysfunction 勃起不全（erectile dysfunction）erectile dysfunction（勃起不全） である。EUのSmPCはこの8週間が半減期5回分以上の洗い出し washout 洗い出し（washout） washout（洗い出し） 期間にあたると説明している³
• ⚠️ C3腎症C3 glomerulopathyC3腎症（C3 glomerulopathy）C3 glomerulopathy（C3腎症）・一次性IC-MPGNでは、中止についてまったく別の書き方をしている。 EU SmPCの4.2は逐語で「C3G and primary IC-MPGN are chronic diseases. Discontinuation of this medicinal product is not recommended unless clinically indicated.」＝慢性疾患なので、臨床的に必要でない限り中止を推奨しないとする³。💡 PNHの「中止するなら8週間見張る」を腎の適応へそのまま持ち込まない——止めたあとの急性溶血 acute hemolysis 急性溶血（acute hemolysis） acute hemolysis（急性溶血） を見張る話と、そもそも止めない話は別の規定である
• ⚠️ 検査への干渉：凝固検査 coagulation assay 凝固検査（coagulation assay） coagulation assay（凝固検査） パネルにシリカ silica シリカ（silica） silica（シリカ） 試薬を使うと本剤と干渉してAPTTが見かけ上延長する。シリカsilica シリカ（silica）silica（シリカ） 試薬を使わない（3極の添付文書が同じ注意を置いている。米国は5.5 Interference with Laboratory Tests、EUは4.4のEffects on laboratory tests、日本は12. 臨床検査結果に及ぼす影響）²³⁴
• EUのSmPCは、PEG化PEGylation PEG化（PEGylation）PEGylation（PEG化） 製剤であることから腎臓・脈絡叢choroid plexus 脈絡叢（choroid plexus）choroid plexus（脈絡叢） などへのPEG蓄積の長期的影響が不明であるとして、定期的な腎機能検査を推奨している³
• 注入部位反応injection site reaction 注入部位反応（injection site reaction）injection site reaction（注入部位反応） が高頻度に生じるため、注入部位のローテーション（腹部・大腿部・臀部・上腕部）と手技指導が重要

副作用

副作用は文書ごとに集計の仕方が違うので、どの文書の数え方かを添えて読む。⚠️ 重い副作用を「まれ」と束ねない——下の最終行に挙げたものは、いずれかの文書で頻度つき（2.5%・very common）に区分されている。

💡 EUのSmPCがPNHのvery commonに「溶血」を挙げているのは矛盾ではない。 補体阻害が不十分になる場面で起こる溶血（突破溶血breakthrough hemolysis突破溶血（breakthrough hemolysis）breakthrough hemolysis（突破溶血））が有害事象として集計されているためで、LDHの再上昇 rebound 再上昇（rebound） rebound（再上昇） は増量や切替を検討する合図になる³。

まとめ

• ペグセタコプランpegcetacoplan ペグセタコプラン（pegcetacoplan）pegcetacoplan（ペグセタコプラン） は補体C3 complement C3補体C3（complement C3） complement C3（補体C3）・C3bを標的とし、オプソニン化opsonization オプソニン化（opsonization）opsonization（オプソニン化） （EVHの原因）と終末補体カスケードへの入力（IVHの原因）の両方を同時に遮断する初のC3阻害薬。
• C5阻害薬C5 inhibitor C5阻害薬（C5 inhibitor）C5 inhibitor（C5阻害薬） （エクリズマブeculizumabエクリズマブ（eculizumab）eculizumab（エクリズマブ）・ラブリズマブravulizumabラブリズマブ（ravulizumab）ravulizumab（ラブリズマブ））で残存しやすいEVHへの対応として設計され、PEGASUS試験ではエクリズマブ eculizumab エクリズマブ（eculizumab） eculizumab（エクリズマブ） に対しヘモグロビン改善で優越性 superiority 優越性（superiority） superiority（優越性） を示した（LDHの変化では非劣性 non-inferiority 非劣性（non-inferiority） non-inferiority（非劣性） が示されていない）¹。
• 週2回の皮下自己注射 self-injection 自己注射（self-injection） self-injection（自己注射） で、C5阻害薬C5 inhibitor C5阻害薬（C5 inhibitor）C5 inhibitor（C5阻害薬） からの切替時は重複投与期間を設けて突破溶血 breakthrough hemolysis 突破溶血（breakthrough hemolysis） breakthrough hemolysis（突破溶血） を避ける。PNHで中止する場合は最低8週間、溶血の再燃 relapse 再燃（relapse） relapse（再燃） を監視する（3極ともこの規定はPNHの項に置かれている）。C3腎症C3 glomerulopathyC3腎症（C3 glomerulopathy）C3 glomerulopathy（C3腎症）・一次性IC-MPGNについては、EU SmPCが「慢性疾患であり、臨床的に必要でない限り中止を推奨しない」と別の書き方をしている³。
• 禁忌で3極に共通するのは成分過敏症だけで、感染症の禁忌は米国が「未解決の重篤な」莢膜形成菌 encapsulated bacteria 莢膜形成菌（encapsulated bacteria） encapsulated bacteria（莢膜形成菌） 感染症、EUが「未解決の」莢膜形成菌 encapsulated bacteria 莢膜形成菌（encapsulated bacteria） encapsulated bacteria（莢膜形成菌） 感染症＋ワクチン未接種、日本が「髄膜炎菌感染症meningococcal infection 髄膜炎菌感染症（meningococcal infection）meningococcal infection（髄膜炎菌感染症） に罹患」（限定なし）と「他の莢膜形成菌 encapsulated bacteria 莢膜形成菌（encapsulated bacteria） encapsulated bacteria（莢膜形成菌） による重篤な感染症に罹患」に分かれる。国を書かずに「禁忌は◯◯」と書かない。
• ⚠️ 重い副作用を「まれ」と括らない。 過敏症は日本の電子添文では11.1.3の重大な副作用で頻度2.5%、EUのSmPCではC3腎症 C3 glomerulopathyC3腎症（C3 glomerulopathy） C3 glomerulopathy（C3腎症）・一次性IC-MPGNで very common、溶血はEUのSmPCでPNHの very common（19%） であり、いずれも「まれ」の区分ではない。EUのSmPCは4.8の表をPNHとC3腎症 C3 glomerulopathyC3腎症（C3 glomerulopathy） C3 glomerulopathy（C3腎症）・IC-MPGNの2列に分けており、同じ副作用でも適応で頻度が違う³⁴。
• 適応はPNHに加え、C3腎症C3 glomerulopathyC3腎症（C3 glomerulopathy）C3 glomerulopathy（C3腎症）・一次性IC-MPGN（12歳以上）にも拡大している。ただしPNHで誰に使えるかは国で違い、日本の電子添文はC5阻害剤 inhibitor 阻害剤（inhibitor） inhibitor（阻害剤） で効果不十分な場合に限っている⁴。
• 枠組み警告boxed warning 枠組み警告（boxed warning）boxed warning（枠組み警告） は莢膜形成菌 encapsulated bacteria 莢膜形成菌（encapsulated bacteria） encapsulated bacteria（莢膜形成菌） 感染症の1件で、他の補体阻害薬 complement inhibitor 補体阻害薬（complement inhibitor） complement inhibitor（補体阻害薬） と同様に投与前ワクチン接種とREMSプログラムでの管理が必須である。