遺伝性出血性毛細血管拡張症

🧠 全体像：遺伝性出血性毛細血管拡張症hereditary hemorrhagic telangiectasia遺伝性出血性毛細血管拡張症（hereditary hemorrhagic telangiectasia）hereditary hemorrhagic telangiectasia（遺伝性出血性毛細血管拡張症）（HHT、Osler-Weber-Rendu病Osler-Weber-Rendu diseaseOsler-Weber-Rendu病（Osler-Weber-Rendu disease）Osler-Weber-Rendu disease（Osler-Weber-Rendu病））は、血管内皮の構造を保つENG・ACVRL1などの遺伝子変異により、皮膚・粘膜の毛細血管拡張telangiectasia毛細血管拡張（telangiectasia）telangiectasia（毛細血管拡張）と肺・脳・肝の動静脈奇形arteriovenous malformation (AVM)動静脈奇形（arteriovenous malformation (AVM)）arteriovenous malformation (AVM)（動静脈奇形）（AVM）を全身に来す常染色体顕性遺伝autosomal dominant inheritance常染色体顕性遺伝（autosomal dominant inheritance）autosomal dominant inheritance（常染色体顕性遺伝）疾患である。診断は反復性鼻出血epistaxis鼻出血（epistaxis）epistaxis（鼻出血）・毛細血管拡張telangiectasia毛細血管拡張（telangiectasia）telangiectasia（毛細血管拡張）・内臓AVM・家族歴の4項目からなるCuraçao基準（3項目以上で確定）に基づく。臨床上もっとも重要なのは肺動静脈奇形PAVM肺動静脈奇形（PAVM）PAVM（肺動静脈奇形）による奇異性塞栓症paradoxical embolism奇異性塞栓症（paradoxical embolism）paradoxical embolism（奇異性塞栓症）で、正常なら肺毛細血管床capillary bed毛細血管床（capillary bed）capillary bed（毛細血管床）が濾過するはずの血栓・細菌が右左シャントright-to-left shunt右左シャント（right-to-left shunt）right-to-left shunt（右左シャント）を介して直接体循環へ流入し、脳卒中・脳膿瘍brain abscess脳膿瘍（brain abscess）brain abscess（脳膿瘍）を来しうる——単なる反復性鼻出血epistaxis鼻出血（epistaxis）epistaxis（鼻出血）として片付けず、全身のAVMを検索する契機にすることが診療の骨格になる。

病態

ENG（endoglin）・ACVRL1（ALK1）はいずれもTGF-β/BMPシグナル伝達に関わる血管内皮の受容体複合体を構成し、正常な血管新生・成熟・血管壁の安定化を担う。これらの遺伝子変異により血管内皮の構造が脆弱になると、毛細血管床capillary bed毛細血管床（capillary bed）capillary bed（毛細血管床）を欠いたまま動脈と静脈が直接吻合する構造異常structural aberration構造異常（structural aberration）structural aberration（構造異常）が全身の複数臓器に生じる。

flowchart TD
    A["ENG・ACVRL1・SMAD4の変異<br>（<span class='jp-term jp-term-diagram' title='autosomal dominant inheritance'>常染色体顕性遺伝</span>）"] --> B["TGF-β/BMPシグナル伝達の異常"]
    B --> C["血管内皮・血管壁の構造<span class='jp-term jp-term-diagram' title='detrusor weakness'>脆弱化</span>"]
    C --> D["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='capillary bed'>毛細血管床</span>を欠いた異常な<span class='jp-term jp-term-diagram' title='vascular anastomosis'>血管吻合</span>"]
    D --> E["皮膚・口腔・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='nasal mucosa'>鼻粘膜</span>の<span class='jp-term jp-term-diagram' title='telangiectasia'>毛細血管拡張</span>"]
    D --> F["肺・脳・肝の<span class='jp-term jp-term-diagram' title='AVM'>動静脈奇形</span>"]
    E --> G["反復性<span class='jp-term jp-term-diagram' title='epistaxis'>鼻出血</span>・消化管出血"]
    F --> H["肺AVM：<span class='jp-term jp-term-diagram' title='right-to-left shunt'>右左シャント</span>"]
    H --> I["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='paradoxical embolism'>奇異性塞栓症</span><br>脳卒中・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='brain abscess'>脳膿瘍</span>"]
    F --> J["脳AVM：破裂性出血"]
    F --> K["肝AVM：<span class='jp-term jp-term-diagram' title='high-output heart failure'>高拍出性心不全</span>"]

遺伝学

常染色体顕性遺伝autosomal dominant inheritance常染色体顕性遺伝（autosomal dominant inheritance）autosomal dominant inheritance（常染色体顕性遺伝）で、臨床的に確定診断されたHHT患者の97%でこの3遺伝子のいずれかに原因変異が同定される¹。一般人口における推定有病率prevalence有病率（prevalence）prevalence（有病率）は1:6000程度とされる²。

臨床像：Curaçao基準

診断は4つの臨床所見clinical signs臨床所見（clinical signs）clinical signs（臨床所見）（Curaçao基準）の充足数で判定する。

3項目以上で確定診断、2項目で疑診possible疑診（possible）possible（疑診）、1項目以下では否定的と判定する¹。⚠️ 16歳未満の小児では、内臓AVMや家族歴以外の所見がまだ顕在化していないことが多く、基準の陰性的中率negative predictive value, NPV陰性的中率（negative predictive value, NPV）negative predictive value, NPV（陰性的中率）が低い。 幼少期に2項目未満であっても、家族歴があれば経過とともに再評価する。

💡 「毛細血管拡張性運動失調症ataxia-telangiectasia毛細血管拡張性運動失調症（ataxia-telangiectasia）ataxia-telangiectasia（毛細血管拡張性運動失調症）」は名称が似ているが、小脳失調cerebellar ataxia小脳失調（cerebellar ataxia）cerebellar ataxia（小脳失調）とDNA修復異常を特徴とする全く別の疾患であり、HHTとは無関係indifference無関係（indifference）indifference（無関係）である。

合併症：肺動静脈奇形と奇異性塞栓症

肺動静脈奇形PAVM肺動静脈奇形（PAVM）PAVM（肺動静脈奇形）はHHT患者の15〜45%（別報告では最大50%）に生じ、逆にPAVM全体の約70%はHHTを背景に持つ¹²。

flowchart TD
    A["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='PAVM'>肺動静脈奇形</span>"] --> B["肺<span class='jp-term jp-term-diagram' title='capillary bed'>毛細血管床</span>を経ない<br><span class='jp-term jp-term-diagram' title='right-to-left shunt'>右左シャント</span>"]
    B --> C["血栓・細菌が濾過されず<br>直接体循環へ流入"]
    C --> D["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='paradoxical embolism'>奇異性塞栓症</span>"]
    D --> E["脳卒中・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='transient ischemic attack, TIA'>一過性脳虚血発作</span>"]
    D --> F["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='brain abscess'>脳膿瘍</span>"]
    B --> G["低酸素血症"]
    A --> H["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='massive hemoptysis'>大量喀血</span>・自然<span class='jp-term jp-term-diagram' title='Hemothorax'>血胸</span>"]

⚠️ PAVMは無症候であることが多いが、脳卒中・大量喀血massive hemoptysis大量喀血（massive hemoptysis）massive hemoptysis（大量喀血）・自然血胸Hemothorax血胸（Hemothorax）Hemothorax（血胸）・一過性脳虚血発作transient ischemic attack, TIA一過性脳虚血発作（transient ischemic attack, TIA）transient ischemic attack, TIA（一過性脳虚血発作）・脳膿瘍brain abscess脳膿瘍（brain abscess）brain abscess（脳膿瘍）という重篤な合併症の原因になりうる。肺毛細血管床capillary bed毛細血管床（capillary bed）capillary bed（毛細血管床）は本来、循環中の小血栓や細菌を濾過する役割を担うが、右左シャントright-to-left shunt右左シャント（right-to-left shunt）right-to-left shunt（右左シャント）はこの濾過機構を迂回するため、通常なら問題にならない微小な血栓・菌血症が脳などの遠隔臓器で塞栓・感染巣locus of infection感染巣（locus of infection）locus of infection（感染巣）を形成する。原因不明の脳膿瘍brain abscess脳膿瘍（brain abscess）brain abscess（脳膿瘍）・若年性Juvenile-onset若年性（Juvenile-onset）Juvenile-onset（若年性）脳卒中を診た際は、HHTの家族歴・鼻出血epistaxis鼻出血（epistaxis）epistaxis（鼻出血）の既往を確認する価値がある。

その他の内臓病変：肝動静脈奇形と消化管出血

肝動静脈奇形HAVM肝動静脈奇形（HAVM）HAVM（肝動静脈奇形）はHHT患者の75%に生じ、肺AVMよりもさらに高頻度である¹。左右シャント（肝動脈hepatic artery肝動脈（hepatic artery）hepatic artery（肝動脈）から門脈・肝静脈hepatic vein肝静脈（hepatic vein）hepatic vein（肝静脈）への直接吻合）により肝腫大hepatomegaly肝腫大（hepatomegaly）hepatomegaly（肝腫大）・肝雑音を来し、高拍出性心不全high-output heart failure高拍出性心不全（high-output heart failure）high-output heart failure（高拍出性心不全）・門脈圧亢進症portal hypertension門脈圧亢進症（portal hypertension）portal hypertension（門脈圧亢進症）・肝硬変の原因になりうる。

⚠️ 肺AVMとは対照的に、肝AVMへのカテーテル塞栓術catheter embolizationカテーテル塞栓術（catheter embolization）catheter embolization（カテーテル塞栓術）は避けるべきである。 塞栓術は対症的な効果しか得られない一方、胆管虚血などの合併症率・死亡率が高い¹。高拍出性心不全high-output heart failure高拍出性心不全（high-output heart failure）high-output heart failure（高拍出性心不全）には輸血（貧血の是正）・塩分/水分制限・β遮断薬・利尿薬による内科的管理を行い、内科的治療に抵抗する症候性HAVMに限って肝移植liver transplantation肝移植（liver transplantation）liver transplantation（肝移植）を検討する。肺AVMは治療対象、肝AVMは原則非塞栓・内科的管理という対比を取り違えない。

消化管の毛細血管拡張telangiectasia毛細血管拡張（telangiectasia）telangiectasia（毛細血管拡張）による反復出血は患者の15〜20%で後年に顕在化し、鉄欠乏性貧血iron-deficiency anemia, IDA鉄欠乏性貧血（iron-deficiency anemia, IDA）iron-deficiency anemia, IDA（鉄欠乏性貧血）として気づかれることが多い。軽症〜中等症には鉄剤iron supplement (iron preparation)鉄剤（iron supplement (iron preparation)）iron supplement (iron preparation)（鉄剤）補充を行い、内視鏡的アルゴンプラズマ凝固argon plasma coagulationアルゴンプラズマ凝固（argon plasma coagulation）argon plasma coagulation（アルゴンプラズマ凝固）が出血病変・非出血病変いずれの治療選択therapeutic options治療選択（therapeutic options）therapeutic options（治療選択）肢にもなる¹。

診断とスクリーニング

flowchart TD
    A["Curaçao基準で臨床診断"] --> B["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='contrast echocardiography'>造影心エコー</span>（<span class='jp-term jp-term-diagram' title='bubble study (agitated saline contrast study)'>バブルスタディ</span>）でPAVMをスクリーニング"]
    B --> C{"陽性か"}
    C -->|"陽性"| D["胸部CTで部位・大きさを評価"]
    C -->|"陰性"| E["5〜10年ごとに再検"]
    D --> F{"グレード2・3など<br><span class='jp-term jp-term-diagram' title='paradoxical embolism'>奇異性塞栓</span>リスクが高いか"}
    F -->|"高い"| G["無症候でも塞栓術を検討"]
    A --> H["成人全例・診断時の小児に<br>1回の頭部MRIスクリーニング"]
    H --> I["脳AVMの有無を評価"]

肺AVMのスクリーニングは造影心エコーcontrast echocardiography造影心エコー（contrast echocardiography）contrast echocardiography（造影心エコー）（バブルスタディbubble study (agitated saline contrast study)バブルスタディ（bubble study (agitated saline contrast study)）bubble study (agitated saline contrast study)（バブルスタディ））を第一選択とし、陽性なら胸部CTで部位・大きさを確認する。初回陰性なら5〜10年ごとに再検する¹。脳AVMについては、成人患者全例と診断時の小児に対し、症状の有無によらず1回の頭部MRIスクリーニングを行うことが現在のコンセンサスである¹。

治療

• 鼻出血epistaxis鼻出血（epistaxis）epistaxis（鼻出血）：保湿剤・生理食塩水saline生理食塩水（saline）saline（生理食塩水）による鼻腔加湿を基本とし、保湿療法に抵抗する反復性鼻出血epistaxis鼻出血（epistaxis）epistaxis（鼻出血）には経口トラネキサム酸tranexamic acid, TXAトラネキサム酸（tranexamic acid, TXA）tranexamic acid, TXA（トラネキサム酸）を検討する。2件のランダム化比較試験randomized controlled trialランダム化比較試験（randomized controlled trial）randomized controlled trial（ランダム化比較試験）で出血持続時間duration持続時間（duration）duration（持続時間）の17.3%減少、出血強度の54%減少が報告されている¹。
• 消化管出血：軽症〜中等症では鉄剤iron supplement (iron preparation)鉄剤（iron supplement (iron preparation)）iron supplement (iron preparation)（鉄剤）補充を行う。重症・難治例には全身性の抗血管新生療法antiangiogenic therapy抗血管新生療法（antiangiogenic therapy）antiangiogenic therapy（抗血管新生療法）として静注ベバシズマブbevacizumabベバシズマブ（bevacizumab）bevacizumab（ベバシズマブ）（VEGF阻害薬）が中等度のエビデンスで推奨され、5 mg/kgを2週間ごと6回投与するレジメンで出血エピソードの減少・心拍出量の増加が報告されている。有害事象には高血圧、悪心、下痢、頭痛、筋肉痛・腹痛がある¹。
• 肺動静脈奇形pulmonary arteriovenous malformation肺動静脈奇形（pulmonary arteriovenous malformation）pulmonary arteriovenous malformation（肺動静脈奇形）：症候性PAVMは治療により奇異性塞栓paradoxical embolism奇異性塞栓（paradoxical embolism）paradoxical embolism（奇異性塞栓）・脳卒中のリスクを有意に減らすため治療対象となる。奇異性塞栓paradoxical embolism奇異性塞栓（paradoxical embolism）paradoxical embolism（奇異性塞栓）リスクの高いグレードでは、無症候であっても経カテーテル塞栓術catheter embolizationカテーテル塞栓術（catheter embolization）catheter embolization（カテーテル塞栓術）が推奨される²。

⚠️ HHT患者の反復性鼻出血epistaxis鼻出血（epistaxis）epistaxis（鼻出血）を「よくある鼻血」として繰り返し焼灼ablation焼灼（ablation）ablation（焼灼）だけで対応しない。 家族歴・口唇や指先の毛細血管拡張telangiectasia毛細血管拡張（telangiectasia）telangiectasia（毛細血管拡張）を伴う場合は、全身の内臓AVMを一度は検索する。

まとめ

• HHTはENG（HHT1、約61%）・ACVRL1（HHT2、約37%）・SMAD4（約2%）の変異による常染色体顕性遺伝autosomal dominant inheritance常染色体顕性遺伝（autosomal dominant inheritance）autosomal dominant inheritance（常染色体顕性遺伝）疾患で、皮膚粘膜の毛細血管拡張telangiectasia毛細血管拡張（telangiectasia）telangiectasia（毛細血管拡張）と肺・脳・肝の動静脈奇形arteriovenous malformation (AVM)動静脈奇形（arteriovenous malformation (AVM)）arteriovenous malformation (AVM)（動静脈奇形）を来す。
• 診断はCuraçao基準（反復性鼻出血epistaxis鼻出血（epistaxis）epistaxis（鼻出血）・毛細血管拡張telangiectasia毛細血管拡張（telangiectasia）telangiectasia（毛細血管拡張）・内臓AVM・家族歴）の4項目のうち3項目以上で確定、2項目で疑診suspected diagnosis疑診（suspected diagnosis）suspected diagnosis（疑診）とする。16歳未満は陰性的中率negative predictive value, NPV陰性的中率（negative predictive value, NPV）negative predictive value, NPV（陰性的中率）が低い点に注意する。
• 最重要の合併症は肺動静脈奇形pulmonary arteriovenous malformation肺動静脈奇形（pulmonary arteriovenous malformation）pulmonary arteriovenous malformation（肺動静脈奇形）による奇異性塞栓症paradoxical embolism奇異性塞栓症（paradoxical embolism）paradoxical embolism（奇異性塞栓症）で、肺毛細血管床capillary bed毛細血管床（capillary bed）capillary bed（毛細血管床）の濾過を経ずに脳卒中・脳膿瘍brain abscess脳膿瘍（brain abscess）brain abscess（脳膿瘍）を来しうる。
• 肝AVMは75%と高頻度に生じるが、肺AVMとは逆に塞栓術は避け、高拍出性心不全high-output heart failure高拍出性心不全（high-output heart failure）high-output heart failure（高拍出性心不全）には内科的管理を行う。消化管毛細血管拡張telangiectasia毛細血管拡張（telangiectasia）telangiectasia（毛細血管拡張）は鉄欠乏性貧血iron-deficiency anemia, IDA鉄欠乏性貧血（iron-deficiency anemia, IDA）iron-deficiency anemia, IDA（鉄欠乏性貧血）として顕在化しやすい。
• スクリーニングは造影心エコーcontrast echocardiography造影心エコー（contrast echocardiography）contrast echocardiography（造影心エコー）→胸部CT（肺AVM）、頭部MRI 1回（脳AVM、成人全例・診断時の小児）を基本とする。
• 治療は鼻出血epistaxis鼻出血（epistaxis）epistaxis（鼻出血）への経口トラネキサム酸tranexamic acid, TXAトラネキサム酸（tranexamic acid, TXA）tranexamic acid, TXA（トラネキサム酸）、重症消化管出血への全身性ベバシズマブbevacizumabベバシズマブ（bevacizumab）bevacizumab（ベバシズマブ）、症候性または高リスクの肺AVMへの経カテーテル塞栓術catheter embolizationカテーテル塞栓術（catheter embolization）catheter embolization（カテーテル塞栓術）を中心とする。