遺伝性出血性毛細血管拡張症

🧠 全体像：遺伝性出血性毛細血管拡張症 hereditary hemorrhagic telangiectasia 遺伝性出血性毛細血管拡張症（hereditary hemorrhagic telangiectasia） hereditary hemorrhagic telangiectasia（遺伝性出血性毛細血管拡張症） （HHT、Osler-Weber-Rendu病Osler-Weber-Rendu diseaseOsler-Weber-Rendu病（Osler-Weber-Rendu disease）Osler-Weber-Rendu disease（Osler-Weber-Rendu病））は、血管内皮の構造を保つENG・ACVRL1などの遺伝子変異により、皮膚・粘膜の毛細血管拡張telangiectasia毛細血管拡張（telangiectasia）telangiectasia（毛細血管拡張）と肺・脳・肝の動静脈奇形arteriovenous malformation (AVM)動静脈奇形（arteriovenous malformation (AVM)）arteriovenous malformation (AVM)（動静脈奇形）（AVMAVM, arteriovenous malformation）を全身に来す常染色体顕性遺伝 autosomal dominant inheritance 常染色体顕性遺伝（autosomal dominant inheritance） autosomal dominant inheritance（常染色体顕性遺伝） 疾患である。診断は反復性鼻出血 epistaxis鼻出血（epistaxis） epistaxis（鼻出血）・毛細血管拡張telangiectasia毛細血管拡張（telangiectasia）telangiectasia（毛細血管拡張）・内臓AVM・家族歴の4項目からなるCuraçao基準Curaçao criteriaCuraçao基準（Curaçao criteria）Curaçao criteria（Curaçao基準）（3項目以上で確定）に基づく。臨床上もっとも重要なのは肺動静脈奇形pulmonary arteriovenous malformation 肺動静脈奇形（pulmonary arteriovenous malformation）pulmonary arteriovenous malformation（肺動静脈奇形） （PAVM）による奇異性塞栓症 paradoxical embolism奇異性塞栓症（paradoxical embolism） paradoxical embolism（奇異性塞栓症）で、正常なら肺毛細血管床 pulmonary capillary bed 肺毛細血管床（pulmonary capillary bed） pulmonary capillary bed（肺毛細血管床） が濾過するはずの血栓・細菌が右左シャント right-to-left shunt 右左シャント（right-to-left shunt） right-to-left shunt（右左シャント） を介して直接体循環へ流入し、脳卒中・脳膿瘍brain abscess脳膿瘍（brain abscess）brain abscess（脳膿瘍）を来しうる——単なる反復性鼻出血 epistaxis 鼻出血（epistaxis） epistaxis（鼻出血） として片付けず、全身のAVMを検索する契機にすることが診療の骨格になる。

病態

ENG（endoglin）・ACVRL1（ALK1）はいずれもTGF-βTGF-β（transforming growth factor-beta）/BMPシグナル伝達に関わる血管内皮の受容体複合体を構成し、正常な血管新生・成熟・血管壁の安定化を担う。これらの遺伝子変異により血管内皮の構造が脆弱になると、毛細血管床capillary bed 毛細血管床（capillary bed）capillary bed（毛細血管床） を欠いたまま動脈と静脈が直接吻合する構造異常 structural aberration 構造異常（structural aberration） structural aberration（構造異常） が全身の複数臓器に生じる。

flowchart TD
    A["ENG・ACVRL1・SMAD4の変異<br>（<span class='jp-term jp-term-diagram' title='autosomal dominant inheritance'>常染色体顕性遺伝</span>）"] --> B["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='transforming growth factor-beta'>TGF-β</span>/BMPシグナル伝達の異常"]
    B --> C["血管内皮・血管壁の構造<span class='jp-term jp-term-diagram' title='detrusor weakness'>脆弱化</span>"]
    C --> D["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='capillary bed'>毛細血管床</span>を欠いた異常な<span class='jp-term jp-term-diagram' title='vascular anastomosis'>血管吻合</span>"]
    D --> E["皮膚・口腔・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='nasal mucosa'>鼻粘膜</span>の<span class='jp-term jp-term-diagram' title='telangiectasia'>毛細血管拡張</span>"]
    D --> F["肺・脳・肝の<span class='jp-term jp-term-diagram' title='arteriovenous malformation (AVM)'>動静脈奇形</span>（<span class='jp-term jp-term-diagram' title='arteriovenous malformation'>AVM</span>）"]
    E --> G["反復性<span class='jp-term jp-term-diagram' title='epistaxis'>鼻出血</span>・消化管出血"]
    F --> H["肺<span class='jp-term jp-term-diagram' title='arteriovenous malformation'>AVM</span>：<span class='jp-term jp-term-diagram' title='right-to-left shunt'>右左シャント</span>"]
    H --> I["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='paradoxical embolism'>奇異性塞栓症</span><br>脳卒中・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='brain abscess'>脳膿瘍</span>"]
    F --> J["脳<span class='jp-term jp-term-diagram' title='arteriovenous malformation'>AVM</span>：破裂性出血"]
    F --> K["肝<span class='jp-term jp-term-diagram' title='arteriovenous malformation'>AVM</span>：<span class='jp-term jp-term-diagram' title='high-output heart failure'>高拍出性心不全</span>"]

遺伝学

常染色体顕性遺伝autosomal dominant inheritance 常染色体顕性遺伝（autosomal dominant inheritance）autosomal dominant inheritance（常染色体顕性遺伝） で、臨床的に確定診断されたHHT患者の97%でこの3遺伝子のいずれかに原因変異が同定される¹。一般人口における推定有病率 prevalence 有病率（prevalence） prevalence（有病率） は1:6000程度とされる²。

臨床像：Curaçao基準

診断は4つの臨床所見 clinical signs 臨床所見（clinical signs） clinical signs（臨床所見） （Curaçao基準Curaçao criteriaCuraçao基準（Curaçao criteria）Curaçao criteria（Curaçao基準））の充足数で判定する。

3項目以上で確定診断、2項目で疑診 possible疑診（possible） possible（疑診）、1項目以下では否定的と判定する¹。⚠️ 16歳未満の小児では、内臓AVMや家族歴以外の所見がまだ顕在化していないことが多く、基準の陰性的中率 negative predictive value, NPV 陰性的中率（negative predictive value, NPV） negative predictive value, NPV（陰性的中率） が低い。 幼少期に2項目未満であっても、家族歴があれば経過とともに再評価する。

💡 「毛細血管拡張性運動失調症ataxia-telangiectasia毛細血管拡張性運動失調症（ataxia-telangiectasia）ataxia-telangiectasia（毛細血管拡張性運動失調症）」は名称が似ているが、小脳失調cerebellar ataxia 小脳失調（cerebellar ataxia）cerebellar ataxia（小脳失調） とDNADNA（deoxyribonucleic acid）修復異常を特徴とする全く別の疾患であり、HHTとは無関係 unrelated 無関係（unrelated） unrelated（無関係） である。

合併症：肺動静脈奇形と奇異性塞栓症

肺動静脈奇形pulmonary arteriovenous malformation 肺動静脈奇形（pulmonary arteriovenous malformation）pulmonary arteriovenous malformation（肺動静脈奇形） （PAVM）はHHT患者の15〜45%（別報告では最大50%）に生じ、逆にPAVM全体の約70%はHHTを背景に持つ¹²。

flowchart TD
    A["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='pulmonary arteriovenous malformation'>肺動静脈奇形</span>（PAVM）"] --> B["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='pulmonary capillary bed'>肺毛細血管床</span>を経ない<br><span class='jp-term jp-term-diagram' title='right-to-left shunt'>右左シャント</span>"]
    B --> C["血栓・細菌が濾過されず<br>直接体循環へ流入"]
    C --> D["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='paradoxical embolism'>奇異性塞栓症</span>"]
    D --> E["脳卒中・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='transient ischemic attack, TIA'>一過性脳虚血発作</span>"]
    D --> F["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='brain abscess'>脳膿瘍</span>"]
    B --> G["低酸素血症"]
    A --> H["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='massive hemoptysis'>大量喀血</span>・自然<span class='jp-term jp-term-diagram' title='Hemothorax'>血胸</span>"]

⚠️ PAVMは無症候であることが多いが、脳卒中・大量喀血massive hemoptysis大量喀血（massive hemoptysis）massive hemoptysis（大量喀血）・自然血胸 Hemothorax血胸（Hemothorax） Hemothorax（血胸）・一過性脳虚血発作transient ischemic attack, TIA一過性脳虚血発作（transient ischemic attack, TIA）transient ischemic attack, TIA（一過性脳虚血発作）・脳膿瘍brain abscess 脳膿瘍（brain abscess）brain abscess（脳膿瘍） という重篤な合併症の原因になりうる。肺毛細血管床pulmonary capillary bed 肺毛細血管床（pulmonary capillary bed）pulmonary capillary bed（肺毛細血管床） は本来、循環中の小血栓や細菌を濾過する役割を担うが、右左シャントright-to-left shunt 右左シャント（right-to-left shunt）right-to-left shunt（右左シャント） はこの濾過機構を迂回するため、通常なら問題にならない微小な血栓・菌血症が脳などの遠隔臓器で塞栓・感染巣locus of infection 感染巣（locus of infection）locus of infection（感染巣） を形成する。原因不明の脳膿瘍 brain abscess脳膿瘍（brain abscess） brain abscess（脳膿瘍）・若年性脳卒中stroke in the young 若年性脳卒中（stroke in the young）stroke in the young（若年性脳卒中） を診た際は、HHTの家族歴・鼻出血epistaxis 鼻出血（epistaxis）epistaxis（鼻出血） の既往を確認する価値がある。

その他の内臓病変：肝動静脈奇形と消化管出血

肝動静脈奇形hepatic arteriovenous malformation 肝動静脈奇形（hepatic arteriovenous malformation）hepatic arteriovenous malformation（肝動静脈奇形） （HAVM）はHHT患者の75%に生じ、肺AVMよりもさらに高頻度である¹。左右シャントleft-to-right shunt 左右シャント（left-to-right shunt）left-to-right shunt（左右シャント） （肝動脈hepatic artery 肝動脈（hepatic artery）hepatic artery（肝動脈） から門脈・肝静脈hepatic vein 肝静脈（hepatic vein）hepatic vein（肝静脈） への直接吻合）により肝腫大 hepatomegaly肝腫大（hepatomegaly） hepatomegaly（肝腫大）・肝雑音hepatic bruit 肝雑音（hepatic bruit）hepatic bruit（肝雑音） を来し、高拍出性心不全high-output heart failure高拍出性心不全（high-output heart failure）high-output heart failure（高拍出性心不全）・門脈圧亢進症portal hypertension門脈圧亢進症（portal hypertension）portal hypertension（門脈圧亢進症）・肝硬変の原因になりうる。

⚠️ 肺AVMとは対照的に、肝AVMへのカテーテル塞栓術 catheter embolization カテーテル塞栓術（catheter embolization） catheter embolization（カテーテル塞栓術） は避けるべきである。 塞栓術は対症的な効果しか得られない一方、胆管虚血biliary ischemia 胆管虚血（biliary ischemia）biliary ischemia（胆管虚血） などの合併症率 complication rate合併症率（complication rate） complication rate（合併症率）・死亡率が高い¹。高拍出性心不全high-output heart failure 高拍出性心不全（high-output heart failure）high-output heart failure（高拍出性心不全） には輸血（貧血の是正）・塩分/水分制限fluid restriction水分制限（fluid restriction）fluid restriction（水分制限）・β遮断薬・利尿薬による内科的管理を行い、内科的治療に抵抗する症候性HAVMに限って肝移植 liver transplantation 肝移植（liver transplantation） liver transplantation（肝移植） を検討する。肺AVMは治療対象、肝AVMは原則非塞栓・内科的管理という対比を取り違えない。

消化管の毛細血管拡張 telangiectasia 毛細血管拡張（telangiectasia） telangiectasia（毛細血管拡張） による反復出血は患者の15〜20%で後年に顕在化し、鉄欠乏性貧血iron-deficiency anemia, IDA鉄欠乏性貧血（iron-deficiency anemia, IDA）iron-deficiency anemia, IDA（鉄欠乏性貧血）として気づかれることが多い。軽症〜中等症には鉄剤 iron supplement (iron preparation) 鉄剤（iron supplement (iron preparation)） iron supplement (iron preparation)（鉄剤） 補充を行い、内視鏡的アルゴンプラズマ凝固endoscopic argon plasma coagulation 内視鏡的アルゴンプラズマ凝固（endoscopic argon plasma coagulation）endoscopic argon plasma coagulation（内視鏡的アルゴンプラズマ凝固） が出血病変・非出血病変いずれの治療選択 therapeutic options 治療選択（therapeutic options） therapeutic options（治療選択） 肢にもなる¹。

診断とスクリーニング

flowchart TD
    A["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='Curaçao criteria'>Curaçao基準</span>で臨床診断"] --> B["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='contrast echocardiography'>造影心エコー</span>（<span class='jp-term jp-term-diagram' title='bubble study (agitated saline contrast study)'>バブルスタディ</span>）でPAVMをスクリーニング"]
    B --> C{"陽性か"}
    C -->|"陽性"| D["胸部CTで部位・大きさを評価"]
    C -->|"陰性"| E["5〜10年ごとに再検"]
    D --> F{"グレード2・3など<br><span class='jp-term jp-term-diagram' title='paradoxical embolism'>奇異性塞栓</span>リスクが高いか"}
    F -->|"高い"| G["無症候でも塞栓術を検討"]
    A --> H["成人全例・診断時の小児に<br>1回の頭部MRIスクリーニング"]
    H --> I["脳<span class='jp-term jp-term-diagram' title='arteriovenous malformation'>AVM</span>の有無を評価"]

肺AVMのスクリーニングは造影心エコーcontrast echocardiography 造影心エコー（contrast echocardiography）contrast echocardiography（造影心エコー） （バブルスタディbubble study (agitated saline contrast study)バブルスタディ（bubble study (agitated saline contrast study)）bubble study (agitated saline contrast study)（バブルスタディ））を第一選択とし、陽性なら胸部CTで部位・大きさを確認する。初回陰性なら5〜10年ごとに再検する¹。脳AVMについては、成人患者全例と診断時の小児に対し、症状の有無によらず1回の頭部MRIスクリーニングを行うことが現在のコンセンサスである¹。

治療

• 鼻出血epistaxis鼻出血（epistaxis）epistaxis（鼻出血）：保湿剤 moisturizer保湿剤（moisturizer） moisturizer（保湿剤）・生理食塩水saline 生理食塩水（saline）saline（生理食塩水） による鼻腔加湿を基本とし、保湿療法に抵抗する反復性鼻出血 epistaxis 鼻出血（epistaxis） epistaxis（鼻出血） には経口トラネキサム酸 tranexamic acid, TXAトラネキサム酸（tranexamic acid, TXA） tranexamic acid, TXA（トラネキサム酸）を検討する。2件のランダム化比較試験 randomized controlled trial ランダム化比較試験（randomized controlled trial） randomized controlled trial（ランダム化比較試験） で出血持続時間 duration 持続時間（duration） duration（持続時間） の17.3%減少、出血強度の54%減少が報告されている¹。
• 消化管出血：軽症〜中等症では鉄剤 iron supplement (iron preparation) 鉄剤（iron supplement (iron preparation)） iron supplement (iron preparation)（鉄剤） 補充を行う。重症・難治例には全身性の抗血管新生療法 antiangiogenic therapy 抗血管新生療法（antiangiogenic therapy） antiangiogenic therapy（抗血管新生療法） として静注ベバシズマブbevacizumabベバシズマブ（bevacizumab）bevacizumab（ベバシズマブ）（VEGFVEGF（vascular endothelial growth factor）阻害薬）が中等度のエビデンスで推奨され、5 mg/kgを2週間ごと6回投与するレジメンで出血エピソードの減少・心拍出量の増加が報告されている。有害事象には高血圧、悪心、下痢、頭痛、筋肉痛・腹痛がある¹。
• 肺動静脈奇形pulmonary arteriovenous malformation肺動静脈奇形（pulmonary arteriovenous malformation）pulmonary arteriovenous malformation（肺動静脈奇形）：症候性PAVMは治療により奇異性塞栓 paradoxical embolism奇異性塞栓（paradoxical embolism） paradoxical embolism（奇異性塞栓）・脳卒中のリスクを有意に減らすため治療対象となる。奇異性塞栓paradoxical embolism 奇異性塞栓（paradoxical embolism）paradoxical embolism（奇異性塞栓） リスクの高いグレードでは、無症候であっても経カテーテル塞栓術 transcatheter embolization経カテーテル塞栓術（transcatheter embolization） transcatheter embolization（経カテーテル塞栓術）が推奨される²。

⚠️ HHT患者の反復性鼻出血 epistaxis 鼻出血（epistaxis） epistaxis（鼻出血） を「よくある鼻血」として繰り返し焼灼 ablation 焼灼（ablation） ablation（焼灼） だけで対応しない。 家族歴・口唇や指先の毛細血管拡張 telangiectasia 毛細血管拡張（telangiectasia） telangiectasia（毛細血管拡張） を伴う場合は、全身の内臓AVMを一度は検索する。

まとめ

• HHTはENG（HHT1、約61%）・ACVRL1（HHT2、約37%）・SMAD4（約2%）の変異による常染色体顕性遺伝 autosomal dominant inheritance 常染色体顕性遺伝（autosomal dominant inheritance） autosomal dominant inheritance（常染色体顕性遺伝） 疾患で、皮膚粘膜の毛細血管拡張 telangiectasia 毛細血管拡張（telangiectasia） telangiectasia（毛細血管拡張） と肺・脳・肝の動静脈奇形 arteriovenous malformation (AVM) 動静脈奇形（arteriovenous malformation (AVM)） arteriovenous malformation (AVM)（動静脈奇形） を来す。
• 診断はCuraçao基準 Curaçao criteria Curaçao基準（Curaçao criteria） Curaçao criteria（Curaçao基準） （反復性鼻出血 epistaxis鼻出血（epistaxis） epistaxis（鼻出血）・毛細血管拡張telangiectasia毛細血管拡張（telangiectasia）telangiectasia（毛細血管拡張）・内臓AVM・家族歴）の4項目のうち3項目以上で確定、2項目で疑診 suspected diagnosis 疑診（suspected diagnosis） suspected diagnosis（疑診） とする。16歳未満は陰性的中率 negative predictive value, NPV 陰性的中率（negative predictive value, NPV） negative predictive value, NPV（陰性的中率） が低い点に注意する。
• 最重要の合併症は肺動静脈奇形 pulmonary arteriovenous malformation 肺動静脈奇形（pulmonary arteriovenous malformation） pulmonary arteriovenous malformation（肺動静脈奇形） による奇異性塞栓症 paradoxical embolism 奇異性塞栓症（paradoxical embolism） paradoxical embolism（奇異性塞栓症） で、肺毛細血管床pulmonary capillary bed 肺毛細血管床（pulmonary capillary bed）pulmonary capillary bed（肺毛細血管床） の濾過を経ずに脳卒中・脳膿瘍brain abscess 脳膿瘍（brain abscess）brain abscess（脳膿瘍） を来しうる。
• 肝AVMは75%と高頻度に生じるが、肺AVMとは逆に塞栓術は避け、高拍出性心不全high-output heart failure 高拍出性心不全（high-output heart failure）high-output heart failure（高拍出性心不全） には内科的管理を行う。消化管毛細血管拡張 telangiectasia 毛細血管拡張（telangiectasia） telangiectasia（毛細血管拡張） は鉄欠乏性貧血 iron-deficiency anemia, IDA 鉄欠乏性貧血（iron-deficiency anemia, IDA） iron-deficiency anemia, IDA（鉄欠乏性貧血） として顕在化しやすい。
• スクリーニングは造影心エコー contrast echocardiography 造影心エコー（contrast echocardiography） contrast echocardiography（造影心エコー） →胸部CT（肺AVM）、頭部MRI 1回（脳AVM、成人全例・診断時の小児）を基本とする。
• 治療は鼻出血 epistaxis 鼻出血（epistaxis） epistaxis（鼻出血） への経口トラネキサム酸 tranexamic acid, TXAトラネキサム酸（tranexamic acid, TXA） tranexamic acid, TXA（トラネキサム酸）、重症消化管出血への全身性ベバシズマブ bevacizumabベバシズマブ（bevacizumab） bevacizumab（ベバシズマブ）、症候性または高リスクの肺AVMへの経カテーテル塞栓術 transcatheter embolization 経カテーテル塞栓術（transcatheter embolization） transcatheter embolization（経カテーテル塞栓術） を中心とする。