ミタピバト

🧠 全体像：ミタピバトmitapivatミタピバト（mitapivat）mitapivat（ミタピバト）は「赤血球の中に入って壊れた代謝経路そのものを立て直す」という、貧血治療薬の中でもかなり異色の作用機序を持つ。ビタミンB12・葉酸・鉄が「材料を補充する」薬であり、エポエチンアルファepoetin-alfaエポエチンアルファ（epoetin-alfa）epoetin-alfa（エポエチンアルファ）が「作れという司令を強める」薬であるのに対し、ミタピバトmitapivatミタピバト（mitapivat）mitapivat（ミタピバト）は解糖系glycolysis解糖系（glycolysis）glycolysis（解糖系）の律速酵素rate-limiting enzyme律速酵素（rate-limiting enzyme）rate-limiting enzyme（律速酵素）ピルビン酸キナーゼpyruvate kinaseピルビン酸キナーゼ（pyruvate kinase）pyruvate kinase（ピルビン酸キナーゼ）そのものに結合してアロステリックallostericアロステリック（allosteric）allosteric（アロステリック）に活性化し、ATP産生を回復させて赤血球の寿命を延ばす、経口の低分子酵素活性化薬である。

薬効群の中での位置づけ

⭐ ミタピバトmitapivatミタピバト（mitapivat）mitapivat（ミタピバト）はピルビン酸キナーゼpyruvate kinaseピルビン酸キナーゼ（pyruvate kinase）pyruvate kinase（ピルビン酸キナーゼ）（PK）欠乏症という単一遺伝子疾患monogenic disease単一遺伝子疾患（monogenic disease）monogenic disease（単一遺伝子疾患）に対する、初めての疾患修飾薬disease-modifying therapy (DMT)疾患修飾薬（disease-modifying therapy (DMT)）disease-modifying therapy (DMT)（疾患修飾薬）である。 それまでの治療（輸血、鉄キレート療法iron chelation therapy鉄キレート療法（iron chelation therapy）iron chelation therapy（鉄キレート療法）、脾摘splenectomy脾摘（splenectomy）splenectomy（脾摘））はいずれも欠損した酵素そのものを補正せず、下流の結果（貧血・鉄過剰）に対症的に対応するものだった。

機序

flowchart TD
    A["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='mitapivat'>ミタピバト</span>が赤血球の<span class='jp-term jp-term-diagram' title='pyruvate kinase'>ピルビン酸キナーゼ</span>（PK）に<br><span class='jp-term jp-term-diagram' title='allosteric site'>アロステリック部位</span>で結合"] --> B["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='mutant'>変異型</span>PKの活性を回復・野生型PKの活性を増強"]
    B --> C["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='glycolysis'>解糖系</span>後半の反応（<span class='jp-term jp-term-diagram' title='phosphoenolpyruvate (PEP)'>ホスホエノールピルビン酸</span>→ピルビン酸）が促進"]
    C --> D["ATP産生が回復"]
    D --> E["赤血球膜<span class='jp-term jp-term-diagram' title='ion pump'>イオンポンプ</span>の機能維持"]
    E --> F["赤血球の<span class='jp-term jp-term-diagram' title='deformability'>変形能</span>・寿命が改善"]
    F --> G["脾での破壊（<span class='jp-term jp-term-diagram' title='extravascular hemolysis'>血管外溶血</span>）が減少"]

💡 PK欠乏症では解糖系glycolysis解糖系（glycolysis）glycolysis（解糖系）が滞り、ATP不足で赤血球膜のイオンポンプion pumpイオンポンプ（ion pump）ion pump（イオンポンプ）が機能できず、赤血球が変形能deformability変形能（deformability）deformability（変形能）を失って脾に捕捉・破壊される。 ミタピバトmitapivatミタピバト（mitapivat）mitapivat（ミタピバト）は酵素反応の触媒効率catalytic efficiency触媒効率（catalytic efficiency）catalytic efficiency（触媒効率）を直接引き上げることで、この代謝ボトルネックそのものを緩和する——輸血や脾摘splenectomy脾摘（splenectomy）splenectomy（脾摘）のように結果を後始末する治療とは根本的に異なるアプローチである。

薬物動態

適応

米国では2022年2月にPK欠乏症の治療薬として、欧州でも同年11月に承認された³。

用法・用量

⚠️ 同じ成分でも適応によって用量設計がまったく違う。

• PK欠乏症（PYRUKYND）：5 mgを1日2回から開始し、ヘモグロビン値と輸血の必要性を評価しながら4週毎に20 mg・最大50 mgの1日2回投与まで漸増する。すでに5 mgまたは20 mgの1日2回投与で正常範囲のヘモグロビンを維持できている患者は、それ以上増量しない¹。
• サラセミアAQVESMEサラセミア（AQVESME）AQVESME（サラセミア）：漸増せず、1回100 mgを1日2回で用いる。米国ではAQVESME REMSという制限プログラム下でのみ入手できる⁴。

いずれも食事の有無にかかわらず服用でき、錠剤tablet錠剤（tablet）tablet（錠剤）は噛まずに丸ごと飲み込む。

禁忌・注意

• ⚠️ PK欠乏症では急な中止・服薬中断medication discontinuation (nonadherence)服薬中断（medication discontinuation (nonadherence)）medication discontinuation (nonadherence)（服薬中断）を避ける。 用量漸減tapering漸減（tapering）tapering（漸減）なしに突然中止すると急性溶血とそれに伴う貧血が生じ得る（黄疸、褐色尿dark urine褐色尿（dark urine）dark urine（褐色尿）、めまい、倦怠Malaise倦怠（Malaise）Malaise（倦怠）感、呼吸困難などに注意）¹。一方、サラセミアThalassemiasサラセミア（Thalassemias）Thalassemias（サラセミア）の用法（1回100 mg 1日2回）では漸減tapering漸減（tapering）tapering（漸減）は不要とされている⁴
• 肝毒性：PK欠乏症では投与前および投与開始後6か月間は毎月¹、サラセミアThalassemiasサラセミア（Thalassemias）Thalassemias（サラセミア）では投与前および24週間は4週毎に肝機能検査functional test機能検査（functional test）functional test（機能検査）を行い⁴、その後も必要に応じて継続する。ALTが正常上限upper limit of normal (ULN)正常上限（upper limit of normal (ULN)）upper limit of normal (ULN)（正常上限）の5倍を超えれば休薬drug holiday (treatment interruption)休薬（drug holiday (treatment interruption)）drug holiday (treatment interruption)（休薬）を検討する
• 強いCYP3A阻害薬・誘導薬inducers誘導薬（inducers）inducers（誘導薬）との併用は避ける
• ホルモン避妊薬hormonal contraceptiveホルモン避妊薬（hormonal contraceptive）hormonal contraceptive（ホルモン避妊薬）の効果が減弱し得るため、代替または追加のバリア法barrier methodバリア法（barrier method）barrier method（バリア法）を検討する

副作用

まとめ

• ミタピバトmitapivatミタピバト（mitapivat）mitapivat（ミタピバト）は赤血球のピルビン酸キナーゼpyruvate kinaseピルビン酸キナーゼ（pyruvate kinase）pyruvate kinase（ピルビン酸キナーゼ）をアロステリックallostericアロステリック（allosteric）allosteric（アロステリック）に活性化し、ATP産生を回復させることで赤血球の変形能deformability変形能（deformability）deformability（変形能）・寿命を改善する、初の経口疾患修飾薬disease-modifying therapy (DMT)疾患修飾薬（disease-modifying therapy (DMT)）disease-modifying therapy (DMT)（疾患修飾薬）。
• 材料補充（B12・葉酸・鉄）や産生刺激（エポエチンアルファepoetin-alfaエポエチンアルファ（epoetin-alfa）epoetin-alfa（エポエチンアルファ））とは異なり、酵素そのものの機能不全を是正する点で貧血治療薬の中でも独自の位置にある。
• 元々はPK欠乏症による溶血性貧血の治療薬PYRUKYND治療薬（PYRUKYND）PYRUKYND（治療薬）として承認され、その後サラセミアThalassemiasサラセミア（Thalassemias）Thalassemias（サラセミア）の貧血にも別製品名AQVESME別製品名（AQVESME）AQVESME（別製品名）で適応が広がった。
• PK欠乏症では5 mg 1日2回から4週毎に漸増し、急な中止は避ける（中断は急性溶血を招き得る）。サラセミアThalassemiasサラセミア（Thalassemias）Thalassemias（サラセミア）では漸増せず1回100 mg 1日2回で用いる。
• 肝毒性モニタリングとCYP3A関連の薬物相互作用にも注意が必要。