グランツマン血小板無力症

🧠 全体像：グランツマン血小板無力症 Glanzmann thrombasthenia グランツマン血小板無力症（Glanzmann thrombasthenia） Glanzmann thrombasthenia（グランツマン血小板無力症） は、血小板膜のGPIIb/IIIa（インテグリンintegrin インテグリン（integrin）integrin（インテグリン） αIIbβ3）が欠けている常染色体劣性 autosomal recessive 常染色体劣性（autosomal recessive） autosomal recessive（常染色体劣性） の出血性疾患 bleeding disorder 出血性疾患（bleeding disorder） bleeding disorder（出血性疾患） である。GPIIb/IIIaはフィブリノゲンを介して血小板同士を架橋する受容体、すなわち一次止血 primary hemostasis 一次止血（primary hemostasis） primary hemostasis（一次止血） の最終段階「凝集」そのものを担う。したがって血小板の数も大きさも正常なのに凝集が起こらない。学習の幹は「幼少期からの粘膜皮膚出血 mucocutaneous bleeding 粘膜皮膚出血（mucocutaneous bleeding） mucocutaneous bleeding（粘膜皮膚出血） ＋血小板数 platelet count 血小板数（platelet count） platelet count（血小板数） 正常＋塗抹正常」で疑い、生理的刺激物質physiological agonist 生理的刺激物質（physiological agonist）physiological agonist（生理的刺激物質） のすべてに反応せず、リストセチンristocetin リストセチン（ristocetin）ristocetin（リストセチン） にだけ反応するという凝集パターンで裏づけ、フローサイトメトリーflow cytometry フローサイトメトリー（flow cytometry）flow cytometry（フローサイトメトリー） でCD41/CD61の発現低下を確認する、という流れである。⭐ ベルナール・スリエ症候群Bernard-Soulier syndromeベルナール・スリエ症候群（Bernard-Soulier syndrome）Bernard-Soulier syndrome（ベルナール・スリエ症候群）とはちょうど鏡像の関係にある。

何が壊れているか：粘着ではなく凝集

一次止血primary hemostasis 一次止血（primary hemostasis）primary hemostasis（一次止血） は「粘着adhesion粘着（adhesion）adhesion（粘着） → 活性化 → 凝集」の順に進む。GPIbGPIb（glycoprotein Ib）-IX-V複合体がフォン・ヴィレブランド因子 von Willebrand factor (VWF) フォン・ヴィレブランド因子（von Willebrand factor (VWF)） von Willebrand factor (VWF)（フォン・ヴィレブランド因子） を介して血小板を血管壁へ貼りつけるのに対し、GPIIb/IIIaは活性化後に構造を変えてフィブリノゲンを掴み、血小板同士を橋渡しする。αIIbβ3はフィブリノゲンのほかフォン・ヴィレブランド因子 von Willebrand factor (VWF)フォン・ヴィレブランド因子（von Willebrand factor (VWF)） von Willebrand factor (VWF)（フォン・ヴィレブランド因子）・フィブロネクチンfibronectinフィブロネクチン（fibronectin）fibronectin（フィブロネクチン）・ビトロネクチンvitronectinビトロネクチン（vitronectin）vitronectin（ビトロネクチン）・CD40Lも結合する¹。

flowchart TD
    A["血管内皮の損傷"] --> B["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='glycoprotein Ib'>GPIb</span>-IX-Vと<span class='jp-term jp-term-diagram' title='von Willebrand factor'>VWF</span>による<span class='jp-term jp-term-diagram' title='adhesion'>粘着</span>"]
    B --> C["血小板の活性化・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='granule release'>顆粒放出</span>"]
    C --> D["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='glycoprotein IIb/IIIa'>GPIIb/IIIa</span>の<span class='jp-term jp-term-diagram' title='conformational change'>構造変化</span><br>（活性化依存性の<span class='jp-term jp-term-diagram' title='ligand binding'>リガンド結合</span>）"]
    D --> E["フィブリノゲンによる血小板間の架橋"]
    E --> F["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='platelet aggregate'>血小板凝集塊</span>＝<span class='jp-term jp-term-diagram' title='primary hemostatic plug'>一次止血栓</span>"]
    G["本症：αIIbβ3の欠損または機能異常"] --> H["Dの段階で止まる"]
    H --> I["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='adhesion'>粘着</span>は起こるが凝集が成立しない"]

💡 リストセチンristocetin リストセチン（ristocetin）ristocetin（リストセチン） 反応が残る理由がここにある。 リストセチンristocetin リストセチン（ristocetin）ristocetin（リストセチン） はVWFVWF（von Willebrand factor）とGPIbの相互作用を人為的に起こさせる試薬で、評価しているのは粘着adhesion粘着（adhesion）adhesion（粘着）の経路である。本症ではその経路は無傷なので、リストセチンristocetin リストセチン（ristocetin）ristocetin（リストセチン） による凝集塊形成 agglutination 凝集塊形成（agglutination） agglutination（凝集塊形成） だけが保たれる²。

遺伝子と分類

原因遺伝子causative gene 原因遺伝子（causative gene）causative gene（原因遺伝子） は ITGA2B（αIIbをコード、30エクソン）と ITGB3（β3をコード、15エクソン）で、ITGA2B は17q21.31、ITGB3 は17q21.32と、いずれも第17番染色体長腕 q arm 長腕（q arm） q arm（長腕） の近接した領域に座位する¹²。常染色体劣性autosomal recessive 常染色体劣性（autosomal recessive）autosomal recessive（常染色体劣性） で男女差はなく、有病率prevalence 有病率（prevalence）prevalence（有病率） は100万人に1人と見積もられている。血族婚consanguineous marriage 血族婚（consanguineous marriage）consanguineous marriage（血族婚） の多い集団（フランスのロマ、南インドのヒンドゥー、イラク系ユダヤ人、ヨルダンの遊牧部族）に集積する²。

⚠️ 機能異常型 p53abn 異常型（p53abn） p53abn（異常型） はフローサイトメトリー flow cytometry フローサイトメトリー（flow cytometry） flow cytometry（フローサイトメトリー） で見つからない。 CD41/CD61の発現量が正常だからである²。凝集能検査で「全ての生理的刺激物質 physiological agonist 生理的刺激物質（physiological agonist） physiological agonist（生理的刺激物質） に無反応 non-response無反応（non-response） non-response（無反応）」なのにフローサイトメトリー flow cytometry フローサイトメトリー（flow cytometry） flow cytometry（フローサイトメトリー） が正常でも、本症を否定せず ITGA2B・ITGB3 の遺伝子解析 genetic analysis 遺伝子解析（genetic analysis） genetic analysis（遺伝子解析） へ進む。

臨床像

出血は粘膜皮膚性で、生涯にわたって同じ型の出血を繰り返す。重症度の個人差 individual variation 個人差（individual variation） individual variation（個人差） は大きいが、出血の種類は一貫している²。

• 大半が5歳未満で診断される。鼻出血epistaxis 鼻出血（epistaxis）epistaxis（鼻出血） は特に小児で重症出血の最多の原因で、鼻中隔動脈叢nasal septal arterial plexus 鼻中隔動脈叢（nasal septal arterial plexus）nasal septal arterial plexus（鼻中隔動脈叢） が脆くなくなるにつれ加齢とともに減る²。
• ⭐ 加齢で軽くなる——ただし過多月経 heavy menstrual bleeding (menorrhagia) 過多月経（heavy menstrual bleeding (menorrhagia)） heavy menstrual bleeding (menorrhagia)（過多月経） と妊娠関連出血は例外²。初経menarche 初経（menarche）menarche（初経） 時は増殖期子宮内膜 proliferative endometrium 増殖期子宮内膜（proliferative endometrium） proliferative endometrium（増殖期子宮内膜） へのエストロゲンの作用が長く続くため、重い出血のリスクが高い。
• 慢性出血chronic bleeding 慢性出血（chronic bleeding）chronic bleeding（慢性出血） による鉄欠乏で、ヘモグロビン低下・小球性microcytosis小球性（microcytosis）microcytosis（小球性）・赤血球分布幅red cell distribution width, RDW 赤血球分布幅（red cell distribution width, RDW）red cell distribution width, RDW（赤血球分布幅） の増大を伴うことがある²。

検査

⭐ 血小板数platelet count血小板数（platelet count）platelet count（血小板数）・大きさ・顆粒はすべて正常であり、PTPT（prothrombin time）・APTTAPTT（activated partial thromboplastin time）・フィブリノゲンも通常は正常である²。凝固スクリーニングcoagulation screening 凝固スクリーニング（coagulation screening）coagulation screening（凝固スクリーニング） が全て正常な粘膜出血こそが本症を疑う入り口になる。

💡 凝集能検査の読み方はベルナール・スリエ症候群 Bernard-Soulier syndrome ベルナール・スリエ症候群（Bernard-Soulier syndrome） Bernard-Soulier syndrome（ベルナール・スリエ症候群） と正反対である。 本症は「リストセチンristocetinリストセチン（ristocetin）ristocetin（リストセチン）だけ保たれる」、ベルナール・スリエ症候群Bernard-Soulier syndrome ベルナール・スリエ症候群（Bernard-Soulier syndrome）Bernard-Soulier syndrome（ベルナール・スリエ症候群） は「リストセチンristocetinリストセチン（ristocetin）ristocetin（リストセチン）だけ欠ける」。血小板凝集platelet aggregation血小板凝集（platelet aggregation）platelet aggregation（血小板凝集）のノートの低反応パターン reaction patterns 反応パターン（reaction patterns） reaction patterns（反応パターン） 表は、この2疾患を両端に置いて読むと整理できる。

鑑別

⚠️ 後天性グランツマン血小板無力症 Glanzmann thrombasthenia グランツマン血小板無力症（Glanzmann thrombasthenia） Glanzmann thrombasthenia（グランツマン血小板無力症） がある。 GPIIb/IIIa（または近傍のエピトープ）に対する自己抗体が受容体とフィブリノゲン・VWFの結合を阻む病態で、自己免疫疾患・リンパ増殖性疾患lymphoproliferative diseasesリンパ増殖性疾患（lymphoproliferative diseases）lymphoproliferative diseases（リンパ増殖性疾患）・形質細胞疾患plasma cell disorder 形質細胞疾患（plasma cell disorder）plasma cell disorder（形質細胞疾患） に続発し、血小板数platelet count 血小板数（platelet count）platelet count（血小板数） 正常のまま遅発性に重い粘膜皮膚出血 mucocutaneous bleeding粘膜皮膚出血（mucocutaneous bleeding） mucocutaneous bleeding（粘膜皮膚出血）を来す。アブシキシマブabciximabアブシキシマブ（abciximab）abciximab（アブシキシマブ）をはじめとするGPIIb/IIIa阻害薬も同じ表現型を作る²。先天性と考えて家族歴を探しても出てこないときに想起 retrieval 想起（retrieval） retrieval（想起） する。

治療

⚠️ 血小板輸血platelet transfusion 血小板輸血（platelet transfusion）platelet transfusion（血小板輸血） を「まず輸血」で使わない。 輸血後に最大30%が抗GPIIb/IIIa抗体または抗HLA抗体 anti-HLA antibody 抗HLA抗体（anti-HLA antibody） anti-HLA antibody（抗HLA抗体） を産生し、以後の輸血が効かなくなる。未熟終止コドンpremature stop codon 未熟終止コドン（premature stop codon）premature stop codon（未熟終止コドン） によってGPIIb/IIIaが完全に欠損している例で、同種抗体alloantibody 同種抗体（alloantibody）alloantibody（同種抗体） 産生のリスクが最も高い²。

⚠️ 妊娠・分娩は専門施設で計画する。 妊婦の最大70%に抗HLA抗体 anti-HLA antibody 抗HLA抗体（anti-HLA antibody） anti-HLA antibody（抗HLA抗体） または抗GPIIb/IIIa抗体が存在し、その同定が分娩計画の要になる。一次性分娩後出血 postpartum hemorrhage 分娩後出血（postpartum hemorrhage） postpartum hemorrhage（分娩後出血） が多く、多くが赤血球輸血 red blood cell transfusion 赤血球輸血（red blood cell transfusion） red blood cell transfusion（赤血球輸血） を要する²。

慎重な支持療法のもとでの予後は良好で、多くの成人は日常生活を保てる¹。

まとめ

• グランツマン血小板無力症Glanzmann thrombasthenia グランツマン血小板無力症（Glanzmann thrombasthenia）Glanzmann thrombasthenia（グランツマン血小板無力症） はGPIIb/IIIa（αIIbβ3）の欠損または機能異常による常染色体劣性 autosomal recessive 常染色体劣性（autosomal recessive） autosomal recessive（常染色体劣性） の出血性疾患 bleeding disorder 出血性疾患（bleeding disorder） bleeding disorder（出血性疾患） で、原因遺伝子causative gene原因遺伝子（causative gene）causative gene（原因遺伝子） ITGA2B・ITGB3 はともに17q21に隣接して並ぶ。
• GPIIb/IIIaは「凝集」の受容体なので、血小板数platelet count 血小板数（platelet count）platelet count（血小板数） も大きさも正常なのに全ての生理的刺激物質 physiological agonist 生理的刺激物質（physiological agonist） physiological agonist（生理的刺激物質） で凝集しない。粘着adhesion 粘着（adhesion）adhesion（粘着） 経路は無傷なのでリストセチン ristocetin リストセチン（ristocetin） ristocetin（リストセチン） 反応だけが残る。
• Caen分類はI型（発現5%未満・血餅退縮clot retraction 血餅退縮（clot retraction）clot retraction（血餅退縮） 欠如・約78%）、II型（5〜20%・退縮残存・約14%）、機能異常型 p53abn 異常型（p53abn） p53abn（異常型） （発現正常・約8%）。機能異常型 p53abn 異常型（p53abn） p53abn（異常型） はフローサイトメトリー flow cytometry フローサイトメトリー（flow cytometry） flow cytometry（フローサイトメトリー） で見逃すので遺伝子解析 genetic analysis 遺伝子解析（genetic analysis） genetic analysis（遺伝子解析） へ進む。
• 出血は鼻出血 epistaxis 鼻出血（epistaxis） epistaxis（鼻出血） 60〜80%・過多月経heavy menstrual bleeding (menorrhagia) 過多月経（heavy menstrual bleeding (menorrhagia)）heavy menstrual bleeding (menorrhagia)（過多月経） 60〜90%が中心で、加齢とともに軽くなるが過多月経 heavy menstrual bleeding (menorrhagia) 過多月経（heavy menstrual bleeding (menorrhagia)） heavy menstrual bleeding (menorrhagia)（過多月経） と妊娠関連出血は例外。
• 治療は局所止血 local hemostasis 局所止血（local hemostasis） local hemostasis（局所止血） と抗線溶薬 antifibrinolytic agents 抗線溶薬（antifibrinolytic agents） antifibrinolytic agents（抗線溶薬） を土台に、急性出血acute blood loss 急性出血（acute blood loss）acute blood loss（急性出血） へrFVIIa 90 µg/kgを2〜6時間ごと。血小板輸血platelet transfusion 血小板輸血（platelet transfusion）platelet transfusion（血小板輸血） は最大30%に同種抗体 alloantibody 同種抗体（alloantibody） alloantibody（同種抗体） を生じるため適応を絞る。
• 血小板数platelet count 血小板数（platelet count）platelet count（血小板数） 正常で遅発性の重い粘膜出血なら、自己抗体またはGPIIb/IIIa阻害薬による後天性の本症を想起 retrieval 想起（retrieval） retrieval（想起） する。