アキサチリマブ

🧠 全体像：慢性GVHDの承認薬のうちルキソリチニブruxolitinibルキソリチニブ（ruxolitinib）ruxolitinib（ルキソリチニブ）（JAK1JAK1（Janus kinase 1）/2）・イブルチニブibrutinibイブルチニブ（ibrutinib）ibrutinib（イブルチニブ）（BTK）・ベルモスジルbelumosudilベルモスジル（belumosudil）belumosudil（ベルモスジル）（ROCK2）はいずれもドナーT細胞・B細胞側を狙うのに対し、アキサチリマブaxatilimab アキサチリマブ（axatilimab）axatilimab（アキサチリマブ） だけが標的を変え、単球由来マクロファージmonocyte-derived macrophage単球由来マクロファージ（monocyte-derived macrophage）monocyte-derived macrophage（単球由来マクロファージ）を狙うヒト化抗CSF1R（コロニー刺激因子colony-stimulating factors, CSF コロニー刺激因子（colony-stimulating factors, CSF）colony-stimulating factors, CSF（コロニー刺激因子） 1受容体）モノクローナル抗体である。慢性GVHDの皮膚硬化・閉塞性細気管支炎bronchiolitis obliterans閉塞性細気管支炎（bronchiolitis obliterans）bronchiolitis obliterans（閉塞性細気管支炎）といった不可逆的な臓器病変は、ドナー由来の単球がマクロファージへ分化し「線維化ニッチfibrotic niche線維化ニッチ（fibrotic niche）fibrotic niche（線維化ニッチ）」を作ることで進むと考えられており、アキサチリマブaxatilimab アキサチリマブ（axatilimab）axatilimab（アキサチリマブ） はこの分化を止め既に線維化が進んだ臓器病変を狙う薬である。2レジメン以上の全身療法 systemic therapy 全身療法（systemic therapy） systemic therapy（全身療法） に不応となった慢性GVHDに、経口薬oral drugs 経口薬（oral drugs）oral drugs（経口薬） である他の3剤とは対照的な2週ごとの点滴静注 intravenous drip infusion 点滴静注（intravenous drip infusion） intravenous drip infusion（点滴静注） として用いる。

薬効群の中での位置づけ

⭐ 「何レジメン抵抗後に使えるか」が選択順を決める。 AGAVE-201試験の登録患者は前治療の中央値が4レジメンで、74%がルキソリチニブ ruxolitinib ルキソリチニブ（ruxolitinib） ruxolitinib（ルキソリチニブ） 既治療だった——アキサチリマブ axatilimab アキサチリマブ（axatilimab） axatilimab（アキサチリマブ） は他剤を使い尽くした後の選択肢という位置づけになる。

機序

flowchart TD
    A["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='axatilimab'>アキサチリマブ</span>がCSF1Rに結合"] --> B["CSF1・IL-34による<br>受容体活性化をブロック"]
    B --> C["単球からマクロファージへの分化と<br>既存マクロファージの活性化・生存が抑制"]
    C --> D["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='fibrotic niche'>線維化ニッチ</span>を形成する<br><span class='jp-term jp-term-diagram' title='monocyte-derived macrophage'>単球由来マクロファージ</span>集団が減少"]
    D --> E["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='transforming growth factor-beta'>TGF-β</span>・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='platelet-derived growth factor'>PDGF</span>など<span class='jp-term jp-term-diagram' title='profibrotic factor'>線維化促進因子</span>↓"]
    E --> F["線維芽細胞の異常活性化が止まり<br><span class='jp-term jp-term-diagram' title='organ fibrosis'>臓器線維化</span>の進行が抑えられる"]

💡 止める段階が他の3剤と違う。 ルキソリチニブruxolitinibルキソリチニブ（ruxolitinib）ruxolitinib（ルキソリチニブ）・イブルチニブibrutinibイブルチニブ（ibrutinib）ibrutinib（イブルチニブ）・ベルモスジルbelumosudil ベルモスジル（belumosudil）belumosudil（ベルモスジル） は炎症の「上流」（ドナーリンパ球の活性化）を止めるのに対し、アキサチリマブaxatilimab アキサチリマブ（axatilimab）axatilimab（アキサチリマブ） は線維化を実行する「下流の実行部隊」（マクロファージ）を減らす。他剤で炎症は抑えても線維化病変が残る症例に効きうる理論的根拠になる。

薬物動態

適応

用法・用量

0.3 mg/kg（上限35 mg）を30分かけて点滴静注 intravenous drip infusion 点滴静注（intravenous drip infusion） intravenous drip infusion（点滴静注） し、2週ごとに投与を繰り返す。病勢進行disease progression 病勢進行（disease progression）disease progression（病勢進行） または許容できない毒性が出るまで継続する。

禁忌・注意

• 禁忌：米国添付文書の禁忌欄は「None」で、成分過敏症を含め禁忌は設定されていない。過敏症反応はインフュージョンリアクション infusion reaction インフュージョンリアクション（infusion reaction） infusion reaction（インフュージョンリアクション） の一部として警告 warnings警告（warnings） warnings（警告）・使用上の注意で扱われる²
• ⭐ CPK・ASTAST（aspartate aminotransferase）・ALTALT（alanine aminotransferase）・アミラーゼamylaseアミラーゼ（amylase）amylase（アミラーゼ）・リパーゼの無症候性上昇は、マクロファージの代謝回転 turnover 代謝回転（turnover） turnover（代謝回転） 変化による「機序から予測される逸脱酵素上昇」であり、筋障害・肝障害・膵炎そのものを意味しない。 投与前から定期的に測定するが、値だけで中止せず、筋力低下・黄疸・激しい腹痛など臨床症状 clinical manifestation 臨床症状（clinical manifestation） clinical manifestation（臨床症状） と合わせて評価する理解が実地で重要になる
• ⚠️ インフュージョンリアクションinfusion reactionインフュージョンリアクション（infusion reaction）infusion reaction（インフュージョンリアクション）：発熱・悪寒・発疹・呼吸困難などが投与中〜投与後に起こりうる。重症度に応じ投与速度 dosing rate 投与速度（dosing rate） dosing rate（投与速度） の調整・休薬drug holiday (treatment interruption) 休薬（drug holiday (treatment interruption)）drug holiday (treatment interruption)（休薬） を行う
• ⚠️ 胚・胎児毒性embryo-fetal toxicity胚・胎児毒性（embryo-fetal toxicity）embryo-fetal toxicity（胚・胎児毒性）：CSF1Rシグナルは胎盤の維持・胎児発生fetal development 胎児発生（fetal development）fetal development（胎児発生） に関与し、本剤は胎児に害を及ぼしうる。IgGは胎盤を通過するため、妊娠可能な女性には投与中・最終投与後30日間の避妊を指導する

副作用

まとめ

• ヒト化抗CSF1Rモノクローナル抗体。CSF1・IL-34による受容体活性化を止め、単球からマクロファージへの分化と既存マクロファージの活性化・生存を抑える。
• 他の承認薬（ルキソリチニブruxolitinib ルキソリチニブ（ruxolitinib）ruxolitinib（ルキソリチニブ） ＝JAK1/2、イブルチニブibrutinib イブルチニブ（ibrutinib）ibrutinib（イブルチニブ） ＝BTK、ベルモスジルbelumosudil ベルモスジル（belumosudil）belumosudil（ベルモスジル） ＝ROCK2）がドナーT/B細胞側を狙うのに対し、単球由来マクロファージmonocyte-derived macrophage 単球由来マクロファージ（monocyte-derived macrophage）monocyte-derived macrophage（単球由来マクロファージ） という線維化の実行部隊を狙う点が最大の違いで、唯一の点滴静注intravenous drip infusion 点滴静注（intravenous drip infusion）intravenous drip infusion（点滴静注） 薬でもある。
• 適応は2レジメン以上の全身療法 systemic therapy 全身療法（systemic therapy） systemic therapy（全身療法） に不応となった慢性GVHD（成人および体重40 kg以上の小児）。AGAVE-201試験の全奏効率 overall response rate (ORR) 全奏効率（overall response rate (ORR)） overall response rate (ORR)（全奏効率） 74%が承認の根拠。
• ⭐ CPK・AST・ALT・アミラーゼamylaseアミラーゼ（amylase）amylase（アミラーゼ）・リパーゼの無症候性上昇はマクロファージの代謝回転 turnover 代謝回転（turnover） turnover（代謝回転） 変化による予測された検査値 Labs 検査値（Labs） Labs（検査値） 異常であり、値だけで中止しない。インフュージョンリアクションinfusion reactionインフュージョンリアクション（infusion reaction）infusion reaction（インフュージョンリアクション）・胚胎児毒性embryo-fetal toxicity 胚胎児毒性（embryo-fetal toxicity）embryo-fetal toxicity（胚胎児毒性） にも注意する。