ベルモスジル

🧠 全体像：ベルモスジル belumosudil ベルモスジル（belumosudil） belumosudil（ベルモスジル） は慢性移植片対宿主病graft-versus-host disease, GVHD移植片対宿主病（graft-versus-host disease, GVHD）graft-versus-host disease, GVHD（移植片対宿主病）（慢性GVHD）治療薬として初めて承認された選択的ROCK2阻害薬である。カルシニューリン阻害薬calcineurin inhibitor, CNI カルシニューリン阻害薬（calcineurin inhibitor, CNI）calcineurin inhibitor, CNI（カルシニューリン阻害薬） やステロイドが免疫を一律に抑え込むのに対し、ベルモスジルbelumosudil ベルモスジル（belumosudil）belumosudil（ベルモスジル） はTh17・濾胞性ヘルパーT細胞follicular helper T cell (Tfh) 濾胞性ヘルパーT細胞（follicular helper T cell (Tfh)）follicular helper T cell (Tfh)（濾胞性ヘルパーT細胞） を減らしTreg（制御性T細胞regulatory T cell (Treg)制御性T細胞（regulatory T cell (Treg)）regulatory T cell (Treg)（制御性T細胞））を増やす免疫バランスを戻す作用と、筋線維芽細胞myofibroblast 筋線維芽細胞（myofibroblast）myofibroblast（筋線維芽細胞） への分化を抑える抗線維化作用 antifibrotic effect 抗線維化作用（antifibrotic effect） antifibrotic effect（抗線維化作用） を併せ持つ。慢性GVHDの本質が自己免疫様の炎症と線維化の両方であることを踏まえると、この二面性が位置づけの核心になる。

薬効群の中での位置づけ

標準治療のカルシニューリン阻害薬 calcineurin inhibitor, CNIカルシニューリン阻害薬（calcineurin inhibitor, CNI） calcineurin inhibitor, CNI（カルシニューリン阻害薬）・ステロイドとは作用の方向性そのものが異なる。

⭐ 平滑筋収縮smooth muscle contraction 平滑筋収縮（smooth muscle contraction）smooth muscle contraction（平滑筋収縮） を担うROCK1にはほとんど作用しない選択性が設計の要である。免疫細胞immune cell免疫細胞（immune cell）immune cell（免疫細胞）・線維芽細胞に偏るROCK2だけを狙い、シクロスポリンAciclosporinシクロスポリンA（ciclosporin）ciclosporin（シクロスポリンA）やプレドニゾロンprednisoloneプレドニゾロン（prednisolone）prednisolone（プレドニゾロン）とは異なる副作用プロファイルを持つ。

機序

flowchart TD
    A["Th17・Tfh細胞でROCK2が活性化"] --> B["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='signal transducer and activator of transcription 3 (STAT3)'>STAT3</span>のリン酸化が進み<br>IL-17・IL-21分泌が増える"]
    C["線維芽細胞でROCK2が活性化"] --> D["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='myofibroblast'>筋線維芽細胞</span>への分化・<br>線維化が進行する"]
    B --> E["慢性GVHDの自己免疫様炎症・線維化"]
    D --> E
    F["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='belumosudil'>ベルモスジル</span>がROCK2を選択的に阻害"] -.->|"<span class='jp-term jp-term-diagram' title='signal transducer and activator of transcription 3 (STAT3)'>STAT3</span>リン酸化を抑制"| B
    F -.->|"<span class='jp-term jp-term-diagram' title='STAT5 phosphorylation'>STAT5リン酸化</span>を促進しTreg増殖"| G["Treg（<span class='jp-term jp-term-diagram' title='regulatory T cell (Treg)'>制御性T細胞</span>）が増加"]
    F -.->|"<span class='jp-term jp-term-diagram' title='myofibroblast'>筋線維芽細胞</span>への分化を抑制"| D
    G --> H["Th17/Tregバランスが是正される"]

💡 なぜ「抑制」ではなく「バランスを戻す」なのか。 ROCK2阻害はTh17・Tfhを減らす一方でTregのSTAT5リン酸化 STAT5 phosphorylation STAT5リン酸化（STAT5 phosphorylation） STAT5 phosphorylation（STAT5リン酸化） を促進して増やす、両方向の作用を持つ。免疫の攻撃側と制御側の比を変えることで慢性GVHDの自己免疫様病態に働きかける。

薬物動態

適応

12歳以上で、2レジメン以上の全身療法 systemic therapy 全身療法（systemic therapy） systemic therapy（全身療法） に不応となった慢性GVHDが適応である¹。承認薬は複数あるが、何レジメン抵抗後に使えるかが薬剤ごとに異なる。

⭐ アキサチリマブaxatilimab アキサチリマブ（axatilimab）axatilimab（アキサチリマブ） とは対象患者の治療歴が近いが、標的（ROCK2対CSF1R）は大きく異なる。

用法・用量

200 mgを1日1回、食後に経口投与 oral 経口投与（oral） oral（経口投与） する。強いCYP3A4誘導薬 inducers 誘導薬（inducers） inducers（誘導薬） またはプロトンポンプ阻害薬 proton pump inhibitor, PPI プロトンポンプ阻害薬（proton pump inhibitor, PPI） proton pump inhibitor, PPI（プロトンポンプ阻害薬） を併用する場合は200 mgを1日2回に増量する¹。実際の用量は病態・併用薬で変わるため添付文書で確認する。

禁忌・注意

• ⚠️ 胚・胎児毒性embryo-fetal toxicity胚・胎児毒性（embryo-fetal toxicity）embryo-fetal toxicity（胚・胎児毒性）：動物実験 animal testing 動物実験（animal testing） animal testing（動物実験） で胎児への有害作用 adverse effects 有害作用（adverse effects） adverse effects（有害作用） が示唆され、妊娠中は避け、投与中・投与後一定期間は有効な避妊を要する
• 肝機能検査値異常abnormal liver function tests肝機能検査値異常（abnormal liver function tests）abnormal liver function tests（肝機能検査値異常）：アミノトランスフェラーゼ aminotransferaseアミノトランスフェラーゼ（aminotransferase） aminotransferase（アミノトランスフェラーゼ）・ビリルビンを少なくとも月1回モニタリングする¹
• 中等度・重度の肝障害では使用を避ける：Child-PughChild-Pugh（Child-Pugh classification） B・Cの肝障害患者では、肝GVHDGVHD（graft-versus-host disease (GVHD)）によるものでない限り投与を避ける（軽度＝Child-Pugh Aでは減量不要）¹
• 感染症：機序上は免疫バランスを戻す薬でも、感染症は最も高頻度な副作用であり注意する
• 高血圧：投与中は血圧をモニタリングする

副作用

まとめ

• 慢性GVHD治療薬として初めて承認された選択的ROCK2阻害薬（ROCK1への作用は乏しい）。
• 「免疫を一律に抑える」のではなく「免疫バランスを戻す」のが核心：STAT3低下でTh17・Tfh減少、STAT5上昇でTreg増加。筋線維芽細胞myofibroblast 筋線維芽細胞（myofibroblast）myofibroblast（筋線維芽細胞） 分化も抑え線維化を抑制する。
• 適応は12歳以上・2レジメン以上の全身療法 systemic therapy 全身療法（systemic therapy） systemic therapy（全身療法） に不応となった慢性GVHD。イブルチニブibrutinibイブルチニブ（ibrutinib）ibrutinib（イブルチニブ）・ルキソリチニブruxolitinib ルキソリチニブ（ruxolitinib）ruxolitinib（ルキソリチニブ） より後方の治療歴が条件になる。
• 食後投与が必須（空腹時比で曝露約2倍）。強いCYP3A4誘導薬 inducers誘導薬（inducers） inducers（誘導薬）・プロトンポンプ阻害薬proton pump inhibitor, PPI プロトンポンプ阻害薬（proton pump inhibitor, PPI）proton pump inhibitor, PPI（プロトンポンプ阻害薬） 併用時は1日2回に増量する。
• 主な副作用は感染症・肝機能検査値異常abnormal liver function tests肝機能検査値異常（abnormal liver function tests）abnormal liver function tests（肝機能検査値異常）・高血圧・悪心・下痢。⚠️ 胚・胎児毒性embryo-fetal toxicity 胚・胎児毒性（embryo-fetal toxicity）embryo-fetal toxicity（胚・胎児毒性） のため妊娠中は避け、有効な避妊を要する。
• 根拠となった第II相ROCKstar試験では、承認用量（200mg1日1回）群の全奏効率 overall response rate (ORR) 全奏効率（overall response rate (ORR)） overall response rate (ORR)（全奏効率） は75%だった²。