グラチラマー

🧠 全体像：グラチラマー glatiramer グラチラマー（glatiramer） glatiramer（グラチラマー） は酵素阻害 enzyme inhibition 酵素阻害（enzyme inhibition） enzyme inhibition（酵素阻害） 薬でも受容体調節薬でもなく、ミエリン塩基性蛋白myelin basic protein (MBP) ミエリン塩基性蛋白（myelin basic protein (MBP)）myelin basic protein (MBP)（ミエリン塩基性蛋白） （MBP）に構造を似せて合成したランダムなポリペプチドである。「おとりの抗原」として免疫系に働きかけ、MBPを攻撃するはずだったT細胞の性質を炎症性（Th1）から抗炎症性 anti-inflammatory 抗炎症性（anti-inflammatory） anti-inflammatory（抗炎症性） （Th2/制御性）へ変える。フィンゴリモドfingolimodフィンゴリモド（fingolimod）fingolimod（フィンゴリモド）がリンパ球を物理的に閉じ込めるのに対し、グラチラマーglatiramer グラチラマー（glatiramer）glatiramer（グラチラマー） は免疫応答の質そのものを変えるという発想の違いがある。ただし「モニタリングの要らない薬」ではない——日本の電子添文は投与開始前と投与中の定期的な肝機能検査を求めており¹、重篤な肝障害とアナフィラキシーはいずれも投与開始から数年後にも起こりうる²。

薬効群の中での位置づけ

⭐ 全体の位置づけはフィンゴリモドfingolimodフィンゴリモド（fingolimod）fingolimod（フィンゴリモド）の「薬効群の中での位置づけ」表（MS DMTの有効性階層）も参照。グラチラマーglatiramer グラチラマー（glatiramer）glatiramer（グラチラマー） は中等度・注射薬の代表として、インターフェロンβinterferon beta インターフェロンβ（interferon beta）interferon beta（インターフェロンβ） と並ぶ長期使用実績を持つ。

機序

flowchart TD
    A["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='glatiramer'>グラチラマー</span>を皮下注射"] --> B["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='antigen-presenting cell (APC)'>抗原提示細胞</span>が<br>MBP類似ペプチドとして提示"]
    B --> C["MBP反応性T細胞が<br><span class='jp-term jp-term-diagram' title='glatiramer'>グラチラマー</span>特異的T細胞として活性化"]
    C --> D["Th1優位からTh2/<span class='jp-term jp-term-diagram' title='regulatory T cell (Treg)'>制御性T細胞</span>優位へ<br>性質がシフトする"]
    D --> E["これらのT細胞が血液脳関門を越えて<br>中枢神経系病変部に集まる"]
    E --> F["局所で<span class='jp-term jp-term-diagram' title='interleukin-4'>IL-4</span>・IL-10・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='transforming growth factor-beta'>TGF-β</span>など<br><span class='jp-term jp-term-diagram' title='anti-inflammatory cytokine'>抗炎症性サイトカイン</span>を放出（<span class='jp-term jp-term-diagram' title='bystander suppression'>傍観者抑制</span>）"]

💡 正確な作用機序は完全には解明されていないが、「おとりの抗原で免疫の性質を変える」という考え方で理解する。 グラチラマーglatiramer グラチラマー（glatiramer）glatiramer（グラチラマー） 自体が直接中枢神経系に作用するのではなく、末梢で教育された制御性T細胞 regulatory T cell (Treg) 制御性T細胞（regulatory T cell (Treg)） regulatory T cell (Treg)（制御性T細胞） が病変部に集まって初めて抗炎症効果を発揮する点が独特。

薬物動態

ペプチド製剤のため経口投与 oral 経口投与（oral） oral（経口投与） では分解されてしまい、皮下注射で投与する。注射部位で速やかに加水分解されるため、全身の血中濃度を測ってモニタリングする対象にはならない。肝腎機能に応じた用量調整 dose adjustment 用量調整（dose adjustment） dose adjustment（用量調整） も規定されていない²。ただし「用量調整dose adjustment 用量調整（dose adjustment）dose adjustment（用量調整） が要らない」ことと「臓器を監視しなくてよい」ことは別で、肝機能検査と（腎機能障害renal impairment 腎機能障害（renal impairment）renal impairment（腎機能障害） がある場合の）腎機能監視は必要である（→「禁忌・注意」）。

適応

⚠️ 「再発寛解型relapsing-remitting 再発寛解型（relapsing-remitting）relapsing-remitting（再発寛解型） のみ」と覚えない。 英国・EUEU（European Union）のSmPCの適応は “relapsing forms of multiple sclerosis” で、再発を伴う病型を広く含む書き方になっている²。一方で英国・EUのSmPCも日本の電子添文も、一次性・二次性の進行型は対象としていない（日本の電子添文は「進行型多発性硬化症 multiple sclerosis 多発性硬化症（multiple sclerosis） multiple sclerosis（多発性硬化症） に対する本剤の有効性及び安全性は確立していない」と明記する）²¹。押さえるべき線引きは「再発寛解型relapsing-remitting 再発寛解型（relapsing-remitting）relapsing-remitting（再発寛解型） か否か」ではなく「再発があるか、純粋な進行型か」である。

用法・用量

皮下投与subcutaneous administration 皮下投与（subcutaneous administration）subcutaneous administration（皮下投与） のみ。静脈内intravenous静脈内（intravenous）intravenous（静脈内）・筋肉内intramuscular 筋肉内（intramuscular）intramuscular（筋肉内） に投与してはならない²。レジメンは国によって承認内容が違う。

💡 「週3回＝1日おき」ではない。 1日おきなら平均で週3.5回になってしまう。SmPCの規定は「週3回、少なくとも48時間の間隔をあける」である²。実際には月・水・金のように曜日を固定して運用する。

注射部位反応を減らすため、腹部・上腕部・大腿部・腰部lumbar (region) 腰部（lumbar (region)）lumbar (region)（腰部） の左右から部位を選んで毎回変え、日本の電子添文は同一部位への投与は原則として7日間あけるとしている¹。投与開始にあたっては医師 medical doctor 医師（medical doctor） medical doctor（医師） の管理指導の下で投与し、投与後少なくとも30分間は患者の状態を十分に観察する¹。

禁忌・注意

• 禁忌：本剤の成分（グラチラマーglatiramer グラチラマー（glatiramer）glatiramer（グラチラマー） 酢酸塩）または添加剤に対する過敏症の既往²¹
• ⚠️ アナフィラキシー。 投与直後に起こりうるだけでなく、投与開始から数か月〜数年経ってからも発現し、死亡例が報告されている²。下の注射直後反応 immediate post-injection reaction 注射直後反応（immediate post-injection reaction） immediate post-injection reaction（注射直後反応） と症状が重なるため鑑別を慎重に行い、アナフィラキシーが疑われれば投与を中止して直ちに救急対応する。患者・介護者caregiver 介護者（caregiver）caregiver（介護者） に症状と受診のしかたを説明しておく
• ⚠️ 重篤な肝障害。 黄疸を伴う肝炎・肝不全が報告され、孤発例では肝移植 liver transplantation 肝移植（liver transplantation） liver transplantation（肝移植） に至っている。発現時期は投与開始から数日後〜数年後まで幅がある。多くは中止により回復する²。日本の電子添文は投与開始前に肝機能検査を行い、投与中も定期的に肝機能検査を行うことを求めている¹
• ⚠️ 注射直後反応immediate post-injection reaction注射直後反応（immediate post-injection reaction）immediate post-injection reaction（注射直後反応）。 注射直後から数分以内に血管拡張（潮紅flushing潮紅（flushing）flushing（潮紅））・胸痛・呼吸困難・動悸palpitations動悸（palpitations）palpitations（動悸）・頻脈が出ることがあるが、多くは一過性で自然に軽快する²。胸部絞扼感chest tightness 胸部絞扼感（chest tightness）chest tightness（胸部絞扼感） や不安感として訴えられることもあり、パニック発作panic attack パニック発作（panic attack）panic attack（パニック発作） と誤認されやすい。心機能障害cardiac dysfunction 心機能障害（cardiac dysfunction）cardiac dysfunction（心機能障害） のある患者では十分に注意し、状態を定期的に観察する¹
• 腎機能障害renal impairment 腎機能障害（renal impairment）renal impairment（腎機能障害） のある患者では、投与中に腎機能をモニタリングする²
• 投与期間中に多発性硬化症 multiple sclerosis 多発性硬化症（multiple sclerosis） multiple sclerosis（多発性硬化症） の症状が増悪した場合は、リスクとベネフィット benefits ベネフィット（benefits） benefits（ベネフィット） を考慮して投与継続の必要性を慎重に判断する¹

💡 妊娠に関する記載は国で温度差がある。 英国・EUのSmPCは1000例を超える曝露アウトカム all-or-none outcomes アウトカム（all-or-none outcomes） all-or-none outcomes（アウトカム） のデータから催奇形性・胎児/新生児毒性を示さないとし、「臨床的に必要であれば妊娠中に使用できる」と書いている²。一方、日本の電子添文は「治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること」という有益性投与の書き方にとどまる¹。処方する国の文書に従う。

副作用

頻度は英国・EUのSmPCが40 mg週3回レジメンの臨床試験 clinical trial (clinical study) 臨床試験（clinical trial (clinical study)） clinical trial (clinical study)（臨床試験） について挙げている値²。

⚠️ 注射直後反応immediate post-injection reaction 注射直後反応（immediate post-injection reaction）immediate post-injection reaction（注射直後反応） の頻度は資料によって桁が違う。 上の8%は英国SmPCの40 mg週3回レジメンの臨床試験 clinical trial (clinical study) 臨床試験（clinical trial (clinical study)） clinical trial (clinical study)（臨床試験） の値である²。日本の電子添文は注射直後反応 immediate post-injection reaction 注射直後反応（immediate post-injection reaction） immediate post-injection reaction（注射直後反応） を重大な副作用として扱い、頻度を41.3%と記載している¹——日本で流通しているのは20 mg 1日1回の製剤だけなので、投与回数が多いぶん一度でも経験する患者の割合は上がる。「まれな反応」と覚えないこと。

まとめ

• ミエリン塩基性蛋白myelin basic protein (MBP) ミエリン塩基性蛋白（myelin basic protein (MBP)）myelin basic protein (MBP)（ミエリン塩基性蛋白） （MBP）に構造を似せた合成ランダムポリペプチド。抗原模倣によりT細胞をTh1優位からTh2/制御性優位へシフトさせる（傍観者抑制bystander suppression傍観者抑制（bystander suppression）bystander suppression（傍観者抑制））。
• フィンゴリモドfingolimod フィンゴリモド（fingolimod）fingolimod（フィンゴリモド） が「リンパ球を閉じ込める」のに対し、グラチラマーglatiramer グラチラマー（glatiramer）glatiramer（グラチラマー） は「免疫応答の質を変える」という発想の違い。
• ペプチドのため皮下投与subcutaneous administration 皮下投与（subcutaneous administration）subcutaneous administration（皮下投与） のみ（静注・筋注は不可）で、全身の血中濃度モニタリング therapeutic drug monitoring (TDM) 血中濃度モニタリング（therapeutic drug monitoring (TDM)） therapeutic drug monitoring (TDM)（血中濃度モニタリング） の対象にならない。用法は日本では20 mg 1日1回のみ、英国・EUでは20 mg 1日1回または40 mg週3回（48時間以上あける）。
• 長期使用の安全性データが豊富だが検査が不要な薬ではない——投与開始前と投与中に定期的な肝機能検査が求められる。
• 特徴的な副作用は注射部位反応と注射直後反応 immediate post-injection reaction 注射直後反応（immediate post-injection reaction） immediate post-injection reaction（注射直後反応） （潮紅flushing潮紅（flushing）flushing（潮紅）・胸痛・呼吸困難・動悸palpitations 動悸（palpitations）palpitations（動悸） など、多くは一過性）。
• ⚠️ 重篤な副作用はアナフィラキシー（死亡例あり）と重篤な肝障害（肝不全・肝移植liver transplantation 肝移植（liver transplantation）liver transplantation（肝移植） 例あり）で、いずれも開始から数年後にも起こりうる。
• 適応は再発型の多発性硬化症 multiple sclerosis 多発性硬化症（multiple sclerosis） multiple sclerosis（多発性硬化症） （日本では「多発性硬化症multiple sclerosis 多発性硬化症（multiple sclerosis）multiple sclerosis（多発性硬化症） の再発予防」）。英国・EUと日本の承認上、一次性・二次性の進行型は対象外。